Расчёты доз внутреннего облучения нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением различной энергии при разработках и исследованиях новых РФП в ядерной медицине

Разработка, испытание и применение противоопухолевых радиофармпрепаратов (РФП), излучающих электроны, бета-частицы, кванты, протоны и альфа-частицы разных энергий, требует наличия простого в применении, в то же время достаточно универсального, т.е. применимого для различных радионуклидов и биологических структур, метода расчёта доз внутреннего облучения. Биоструктуры, представляющие интерес при таких расчётах, могут весьма различаться – опухоли и метастазы разных размеров, включая микрометастазы, нормальные органы и ткани организма лабораторных животных и человека, микроструктуры органов и тканей, клетки, а также субклеточные и внутриядерные наноструктуры. В связи с этим актуальным является разработка универсального подхода, основанного на использовании функций, описывающих распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг точечных источников ионизирующего излучения различного вида и энергии. Представление этих функций в едином аналитическом виде позволяет проводить расчёты поглощённых доз в биоструктурах – «источниках» и «мишенях» разных размеров и форм путём их аналитического или численного интегрирования по объёму структур. Такой универсальный подход к расчётам поглощённых доз внутреннего облучения особенно удобен на этапах разработки и испытаний новых радиофармпрепаратов и методов радиотерапии с применением излучателей каскадных электронов малых энергий, когда необходимо исследовать распределение доз не только между различными органами и тканями, но и для их структур, а также на микро- и наноуровнях.

Материалы и методы

Расчёт распределения поглощённой энергии в биологической ткани при внутреннем облучении источниками электронного и квантового излучения проведён методом Монте-Карло с использованием программы MCNP-4B [1]. Принятый состав биологической ткани: H (10,1%), C (11,1%), O (76,2%), N (2,6%) [2]. Статистическая погрешность при проведении расчётов методом Монте-Карло не превышала 3% (1σ). Численные характеристики распределения величин поглощённой энергии в объёме, окружающем точечные источники электронов и квантов различных энергий, аппроксимированы методом наименьших квадратов полиномиальными функциями с использованием программы Microcal (TM) Origin, Version 6,0. Microcal Software, Inc., NY, USA. Принята схема и формализм, предложенные Medical Internal Radiation Dose Committee (MIRD) [3].

Результаты

Метод расчёта доз внутреннего облучения нано-, микро- и макробиоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением различной энергии

Величина накопленной дозы в рассматриваемой биоструктуре («структура-мишень») при её облучении «структурами-источниками» определяется следующим соотношением:

Н т = k^N s lf i x E i xФ , (Т- S) x Q i / т т ,                                            (1)

где HT – накопленная поглощённая доза в структуре-мишени «T» (мГр); k – константа, которая приводит в соответствие все использованные в соотношении (1) единицы, 1,602х10-10 (мГрхкг)/(БкхсхМэВ); NS - число распадов, которые произошли за некоторый период времени в структуре-источнике ««S» (1 распад равен 1 Бкхс); fi - доля излучения определённого типа с энергией Ei, излучённая за один акт снятия энергетического возбуждения (или распада) нуклида; Ej - энергия излучения i (МэВ); Фi(T^S) - доля энергии, поглощённая в структуре-мишени «T» по отношению ко всей энергии, излучённой структурой-источником «S»; Qi - фактор качества для излучения i (мЗв/мГр), здесь следует отметить, что для электронного, бета- и квантового излучения фактор качества равен единице; mT - масса органа-мишени (кг).

Первая сумма в соотношении (1) суммирует вклады в дозу от всех органов-источников по индексу S , вторая сумма в соотношении (1) суммирует вклады в дозу от всех энергий излучения по индексу i .

Как следует из (1), для расчёта поглощённой дозы в структуре-мишени необходимо знать величину Ф_i(T^S) - долю энергии, поглощённой в структуре-мишени « T » по отношению к энергии, излучённой структурой-источником « S ».

При вычислениях величины Ф_i(T^S) для биологических структур с конечными размерами в каждом конкретном случае необходимо применение метода Монте-Карло. Однако задачу можно существенно упростить, если для расчётов применить подход, заключающийся в использовании распределений поглощённой энергии вокруг точечных источников электронного или квантового излучения. Расчёт этих распределений производится один раз с применением метода Монте-Карло, а затем они могут быть применены в качестве универсальных базовых элементов для вычислений величин Ф_i(T^S) .

В настоящей работе полученные методом Монте-Карло численные характеристики распределения величин поглощённой энергии в объёме, окружающем точечные источники электронов и квантов различной энергии [4], были аппроксимированы аналитической функцией, имеющей общий для электронов и квантов полиномиальный вид. Эта функция обозначена как F(X/X 99 ) - см. ниже соотношение (2). Наличие аналитической функции, имеющей полиномиальный вид, позволяет проводить расчёты величин Ф_i(T^S) для биоструктур - «источников» и «мишеней» разных размеров и форм путём аналитического или численного интегрирования этой функции по объёму структур (например, с использованием «воксельного» подхода), не прибегая при этом каждый раз к более сложному методу стохастического моделирования. Непосредственно величина Ф_i(T^S) является двойным интегралом от функции F(X/X 99 ) по объёмам структуры-источника « S » и структуры-мишени « T » соответственно.

Изоэнергетическая функция точечных изотропных источников имеет следующий универсальный вид, применимый как для электронного, так и для квантового излучений различной энергии:

n = 11

F ( X / X 99 ) = X P n х ( X / X 99 ) n " ¹ , (2) n =1

где F(X/X99) - доля от полной энергии, излучённой точечным источником электронного или квантового излучения, поглощённая в пределах тканеэквивалентной сферы с радиусом X, окружающий точечный источник, расположенный в центре этой сферы; X/X99 - отношение радиального расстояния (X) от точечного источника к радиусу тканеэквивалентной сферы (X99), где поглощается 99% излучённой точечным источником энергии; Pn - коэффициенты полиномиальной аппроксимации; n - показатель степени в полиноме.

Для получения аналитической функции вида (2) рассчитанные методом Монте-Карло распределения поглощённой энергии вокруг точечных источников электронного или квантового излучения [4] были аппроксимированы методом наименьших квадратов. Исходные для аппроксимации данные для электронного и квантового излучений и каждого значения начальной энергии этих излучений были представлены в виде массивов полученных методом Монте-Карло величин поглощённой энергии вокруг точечных источников соответствующего излучения на различных радиальных расстояниях от точечного источника (по 21 точке от нулевого расстояния до расстояния, где поглощается 99% излучённой точечным источником энергии - X 99 ) [4]. При проведении аппроксимации этих численных значений функцией вида (2) степени полиномов P_n , а также значащие цифры в величинах P_n подбирались таким образом, чтобы значения полиномиальных функций (их «изгибы») в промежутках между аппроксимируемыми точками отличались не более, чем на 1% от соответствующих (в этих же промежутках) кусочно-линейных аппроксимаций для каждого из 41 рассмотренных значений начальной энергии электронов и 20 рассмотренных значений начальной энергии квантового излучения. Величины P_n для 41 значения энергии электронов в диапазоне от 0,1 кэВ до 10 МэВ и 20 значений энергии квантового излучения в диапазоне от 10 кэВ до 4 МэВ приведены в табл. 1 и 2 соответственно (там же приведены и соответствующие значения X 99 ). Аппроксимация полиномиальными функциями рассчитанных методом Монте-Карло численных значений F(X/X 99 ) проведена в диапазоне изменения величин F(X/X 99 ) от 1 до 0,01 при соответствующем изменении значений X/X 99 от 0 до 1. Построенные на основе данных табл. 1 и 2 графические зависимости величин X 99 от энергии электронов и квантового излучения приведены на рис. 1 и 2 соответственно.

Изоэнергетическая функция точечных изотропных источников F(X/X 99 ) (2), а также соответствующие значения P n и X 99 применены в разработанном нами программном обеспечении [5-8], используемом при расчётах величин Ф_i(T^S) для протяжённых биологических структур. Там же приведены и имеющие весьма сложный вид аналитические выражения для интегралов функции F(X/X 99 ) по объёмам сферических и структур в виде слоев конечной величины.

Поскольку функция F(X/X 99 ) (2) представлена в относительных величинах и в зависимости от аргумента X/X 99 , также выраженного в относительных величинах, то значения F(X/X 99 ) слабо варьируют с изменением энергии электронного и квантового излучений. Эта вариабельность не превышает 0,5% для двух любых соседних значений энергии из табл. 1 и 2. Поэтому значения функции F(X/X 99 ) для энергий ионизирующего излучения, не совпадающих с энергиями, представленными в табл. 1 и 2, с весьма удовлетворительной точностью (<1%) можно определять методом линейной интерполяции между двумя величинами, соответствующими двум соседним значениям энергий, приведённых в этих таблицах. Значения X 99 для энергий электронного и квантового излучений, не совпадающих с энергиями, представленными в табл. 1 и 2, также можно определять методом линейной интерполяции между двумя величинами, соответствующими двум соседним значениям энергий, приведённым в этих таблицах (см. также рис. 1 и 2, где приведены графические зависимости величин X 99 от энергии электронов и квантов).

Коэффициенты полиномов ( Pn ) и величины X₉₉ в функции F(X/X₉₉) для электронов различных энергий в биологической ткани

Таблица 1

Радиус сферы 99% поглощения энергии электронов ( X 99 ), см	Энергия электронов, МэВ	n=1	n=2	n=3	n=4	n=5	n=6	n=7	n=8	n=9	n=10	n=11
0,0000004000	0,00010	1,000115582	-0,602907591	-0,264298883	-3,132054574	11,498589890	-31,701997300	57,174716700	-60,176861700	34,907089400	-8,692438169	0
0,0000005000	0,00015	1,000115582	-0,602907591	-0,264298883	-3,132054574	11,498589890	-31,701997300	57,174716700	-60,176861700	34,907089400	-8,692438169	0
0,0000006200	0,00020	1,000115582	-0,602907591	-0,264298883	-3,132054574	11,498589890	-31,701997300	57,174716700	-60,176861700	34,907089400	-8,692438169	0
0,0000009500	0,00030	1,000115582	-0,602907591	-0,264298883	-3,132054574	11,498589890	-31,701997300	57,174716700	-60,176861700	34,907089400	-8,692438169	0
0,000001420	0,00040	1,000115582	-0,602907591	-0,264298883	-3,132054574	11,498589890	-31,701997300	57,174716700	-60,176861700	34,907089400	-8,692438169	0
0,000001835	0,00050	1,000115582	-0,602907591	-0,264298883	-3,132054574	11,498589890	-31,701997300	57,174716700	-60,176861700	34,907089400	-8,692438169	0
0,000002419	0,00060	1,000007312	-0,557162161	-0,964536748	1,755850176	-7,494070130	14,489366730	-15,970143260	13,287301060	-7,160649550	1,623948714	0
0,000003728	0,00080	1,000048421	-0,549009812	-0,808834852	0,271658732	-1,106401731	0,142326048	1,243287597	3,259779910	-5,579504400	2,136801763	0
0,000005300	0,0010	0,999985197	-0,521857374	-1,234274070	3,292773279	-11,309731050	16,203229180	-5,988873236	-7,231925351	8,509514323	-2,708743996	0
0,00001019	0,0015	1,000106111	-0,541913156	-0,868106184	0,889315475	-4,741804589	9,259307838	-9,478555760	6,984003769	-2,492298516	0	0
0,00001631	0,0020	1,000047820	-0,537863770	-0,790904538	-0,013359717	0,146929909	-3,805316810	8,160475040	-4,611878855	0,461803603	0	0
0,00003189	0,0030	1,000008676	-0,515244199	-1,008830702	1,473178070	-4,418476363	3,354098008	2,029368579	-1,856928839	-0,047284229	0	0
0,00005193	0,0040	1,000036597	-0,514390367	-0,963214339	1,347638528	-3,917720451	2,513017264	0,983958294	2,401926143	-4,162755620	1,321506683	0
0,00007558	0,0050	0,999965380	-0,521983712	-0,625635009	-1,683815700	9,212755273	-28,075179470	40,949751880	-26,447631260	6,201917164	0	0
0,0001028	0,0060	0,999930335	-0,494385364	-1,138716092	2,392247733	-6,518206430	5,529022526	0,398769751	-0,693601134	-0,465116739	0	0
0,0001679	0,0080	0,999864129	-0,480432563	-1,314971787	3,730477153	-10,883902260	13,678416100	-9,006475310	5,416396697	-2,129462156	0	0
0,0002471	0,010	0,999928670	-0,495076153	-0,998176254	1,502972794	-2,428986072	-3,307073719	8,272393247	-1,658726182	-2,895354040	1,018060474	0
0,0005026	0,015	0,999913403	-0,493371016	-0,986223353	1,745563422	-3,119509382	-2,633560232	8,415214341	-3,488675459	-0,429466329	0	0
0,000834	0,020	0,999941633	-0,497902425	-0,853832674	1,172023591	-1,815007427	-3,379190042	6,285121510	-0,083954070	-1,817387118	0	0
0,001703	0,030	0,999952837	-0,517309191	-0,573132087	0,202719556	-3,238370444	19,359038860	-64,780986010	100,839622900	-70,359170230	18,077651280	0
0,002818	0,040	0,999860469	-0,504836056	-0,780757520	1,001763813	0,472739472	-9,782582244	9,077704759	8,099068065	-11,835603950	3,262386668	0
0,004158	0,050	0,999985010	-0,533412334	-0,344446209	-1,363588694	5,784465648	-10,622878890	-4,353738290	20,389486450	0,083078681	-18,133704100	8,104727592
0,005703	0,060	1,000583899	-0,574098624	-0,492810371	1,743906086	1,554658594	-32,834933460	69,718262530	-61,107627300	25,482426070	-4,480338585	0
0,009324	0,080	0,999900827	-0,544341745	-0,274179182	-2,180090512	12,697202290	-34,783240530	35,626358900	-5,385267007	-9,787585975	3,640961588	0
0,01353	0,10	1,000166875	-0,635396176	1,517478420	-15,157131940	58,015591800	-115,436307500	102,657907300	-14,465853140	-30,744414020	13,258273970	0
0,02627	0,15	1,000050275	-0,589868719	0,168476162	-4,439156521	19,706562460	-48,432239670	56,801202200	-31,115242710	8,556132064	-1,646172889	0
0,04161	0,20	0,999897429	-0,573181871	-0,404686567	0,096393242	0,880303283	-1,752966621	-12,855130530	29,825714080	-20,278061680	4,071605264	0
0,07813	0,30	0,999771329	-0,588199060	-0,395584453	-0,447584811	3,786216069	-5,882419970	-14,502710950	39,463860000	-29,325908340	6,902496740	0
0,1191	0,40	0,999914713	-0,611552432	-0,380208535	-0,309150320	3,673391471	-9,116721475	-0,541589999	16,325329670	-12,172534650	2,143035678	0
0,1633	0,50	0,999880849	-0,615567603	-0,570754795	0,542612858	3,542665626	-17,389879610	25,177724460	-18,662198490	10,656146960	-3,670756047	0
0,2095	0,60	0,999897759	-0,641296973	-0,387917098	-0,335846267	4,582338988	-13,051839900	9,235380440	3,087649144	-3,382396296	-0,096051254	0
0,3054	0,80	0,999628146	-0,623606947	-1,030610657	2,689855061	1,782664314	-31,437749770	76,023105200	-92,062846700	60,348315070	-16,678983670	0
0,4046	1,0	0,999911697	-0,692396003	-0,298895025	-1,069360341	7,867972665	-19,994279010	18,467287010	-4,984450259	0,579328259	-0,865123090	0
0,6676	1,5	0,999932488	-0,728218313	-0,419668952	0,171140209	1,769135687	-4,038839910	-1,866445536	6,067981352	-0,151047181	-1,793994444	0
0,9260	2,0	0,999975667	-0,766332806	-0,296752524	-0,376377574	2,356676321	-2,804285760	-2,882682630	2,220042870	5,456785148	-3,897087310	0
1,430	3,0	0,999994962	-0,805024773	-0,291385347	-0,113749876	0,042875461	5,522644650	-16,143837920	12,412805610	1,813439990	-3,427933995	0
1,959	4,0	0,999973108	-0,826943605	-0,253222215	-0,739965876	3,742936772	-5,438070442	2,893620861	-6,229248399	10,963637350	-5,102751910	0
2,452	5,0	1,000014247	-0,845928853	-0,289166185	-0,127698141	0,624227792	2,433422700	-7,321069140	0,718586737	8,534307073	-4,716642663	0
2,959	6,0	1,000134696	-0,876734709	0,030180952	-2,122259280	6,212741609	-4,006307610	-8,212268443	10,599599260	-0,783754126	-1,831174052	0
3,962	8,0	0,999924382	-0,850635359	-0,808164866	3,614433116	-11,045994860	16,096496440	0,896402707	-34,481322630	39,220954380	-13,632075590	0
4,962	10	1,000210174	-0,914969168	0,114617359	-2,615892125	8,465536001	-12,919063080	14,239716130	-18,644071160	17,410819650	-6,126582404	0

Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1                                                        Научные статьи

Таблица 2

Коэффициенты полиномов (Pn) и величины X99 в функции F(X/X99) для квантового излучения различной энергии в биологической ткани

Радиус сферы 99% поглощения энергии квантов ( X 99 ), см	Энергия квантов, МэВ	n=1	n=2	n=3	n=4	n=5	n=6	n=7	n=8	n=9	n=10	n=11
1,25	0,010	1,000084654	-0,8636909114	0,3099433084	-0,03508963502	-0,01321196434	0,005860318795	-0,0009012752313	0,00005109686977	0	0	0
3,281	0,015	1,000084654	-0,8636909114	0,3099433084	-0,03508963502	-0,01321196434	0,005860318795	-0,0009012752313	0,00005109686977	0	0	0
7,212	0,02	1,000521734	-0,7372875146	0,1771717248	0,01627798188	-0,01446199764	0,000224272278	0,001026523988	-0,0002156920572	0,00001377714178	0	0
17,49	0,03	1,000723313	-0,4587926020	-0,0740496510	0,12410090570	-0,04691938167	0,008959150761	-0,000883710753	0,0000356981193	0	0	0
26,75	0,04	1,000497579	-0,2816028069	-0,1535810468	0,11637030490	-0,0338032361	0,005311510288	-0,0004444009382	0,00001550215392	0	0	0
33,8	0,05	1,00013958	-0,1954701289	-0,1545396488	0,08241188680	-0,01604876231	0,000938461951	0,0001444517636	-0,00002592262947	0,000001179318699	0	0
38,88	0,06	0,999557297	-0,1551743954	-0,1462987343	0,06751106272	-0,012583461930	0,001162926281	-0,00004509757941	-0,0000001455053671	0,0000000362071538	0	0
45,51	0,08	0,999633742	-0,1396967565	-0,1115427741	0,03995390296	-0,003948667937	-0,000334159404	0,0001102347984	-0,000009401923771	0,0000002834056685	0	0
49,77	0,1	0,999214030	-0,1420520061	-0,1016704613	0,03866912571	-0,005927748000	0,000574590658	-0,00005550164331	0,000004732460461	-0,0000001826384001	0	0
56,38	0,15	0,999543984	-0,1794517640	-0,07348191931	0,02944392471	0,003892610480	0,0001765777712	0,000004793959301	-0,0000004872192628	0	0	0
60,55	0,2	0,999604778	-0,2118616448	-0,06168130992	0,03006674523	-0,005103385283	0,000492769510	-0,00003546248818	0,000002151903217	-0,00000007150570957	0	0
66,94	0,3	1,000208189	-0,2740862995	-0,02550593277	0,01568256982	-0,0003578150259	-0,000554412744	0,0000999571334	-0,000007105839364	0,000000186893789	0	0
71,11	0,4	0,999887816	-0,3083122205	-0,02150300396	0,02329909404	-0,004110220000	0,0002691345677	-0,00000005710120572	-0,0000005008900631	0	0	0
75,54	0,5	1,000034322	-0,3433791076	-0,00067058426	0,01513386262	-0,001612892604	-0,000204085478	0,00004638656697	-0,000002302586908	0	0	0
79,98	0,6	0,999874185	-0,3663308475	0,003583192655	0,01916487809	-0,003651085270	0,0001889727317	0,00001110749947	-0,000001080807901	0	0	0
87,52	0,8	0,999903925	-0,4079066012	0,02481335144	0,01294838174	-0,001811622129	-0,0002256331019	0,00006021913187	-0,000003322836986	0	0	0
94,55	1	0,999867796	-0,4379715951	0,03186452261	0,01860776949	-0,005152760230	0,0005021205378	-0,00001330124542	-0,0000004544946414	0	0	0
110,54	1,5	0,999922456	-0,4938169866	0,05769149262	0,0171762007	-0,006689869013	0,0009303624438	-0,0000588466691	0,000001323851516	0	0	0
124,76	2	1,000150584	-0,5364366891	0,0854853644	0,00899380961	-0,005229740782	0,0007538490449	-0,00004498501021	0,0000008014832493	0	0	0
178	4	1,000150584	-0,5364366891	0,0854853644	0,00899380961	-0,005229740782	0,0007538490449	-0,00004498501021	0,0000008014832493	0	0	0

Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1                                                        Научные статьи

Рис. 1. Зависимость величин X 99 (см. табл. 1) для электронов в биологической ткани от энергии электронного излучения ( E , МэВ).

Рис. 2. Зависимость величин X 99 (см. табл. 2) для квантового излучения в биологической ткани от энергии квантов ( E , МэВ).

При расчётах поглощённых доз в протяжённых биологических структурах различных размеров при внутреннем облучении электронами или квантовым излучением полиномиальную функцию (1) необходимо интегрировать по объёмам структуры-источника и структуры-мишени. Полиномиальный вид функции (1) позволяет проводить такое интегрирование аналитически для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами или же объёмами в виде плоскости конечной толщины [5-8]. Для структур произвольной формы применяется воксельная версия моделирования биологических объёмов трёхмерной пространственной матрицей, то есть, аппроксимация объёмов кубическими вокселами со сторонами размером 0,01 х X 99 и с центрами вокселов, находящихся в узлах трёхмерной пространственной матрицы. Каждый из этих центров представляет собой точечный источник электронного излучения, соответствующего спектру излучений рассматриваемого радионуклида. Расчёт суммарной поглощённой энергии осуществляется последовательным вычислением, суммированием и усреднением энергетических вкладов от каждого точечного источника, распределённого в объёме рассматриваемой биологической структуры.

Такого рода аналитическое интегрирование для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами, показало, что в случае самооблучения, т.е. когда структура-источник и струк- тура-мишень совпадают, величины Фi в (1) могут быть представлены в универсальном виде, если их значения выразить в зависимости от R/X99, где R - радиус сферической биоструктуры, а Х99 - радиус тканеэквивалентной сферы, где поглощается 99% излучённой точечным источником энергии – см. выше соотношение (2).

На рис. 3 приведена зависимость величины Ф (т.е. аналитического интеграла от функции точечного источника (2) по всему объёму окружающей её сферической структуры) от значений R/X 99 для нано-, микро- и макро-биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон величин R от 10^-7 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники электронного излучения с энергией от 0,1 кэВ до 10 МэВ. Соответствующее аналитическое выражение Ф(R/Х₉₉) имеет следующий вид:

Ф^ 99 )=(А_ГА 2 )/[ 1+((R/X 99 )/X o ) p ] +A 2 ,                                         (3)

где A i =0,0280 ± 0,0099; А 2 =0,9878 ± 0,0016; p =1,3905 ± 0,020; Х о =0,7199 ± 0,013.

При этом R² =0,9977 ( n =133).

Рис. 3. Универсальная функция, описывающая зависимость величин Ф от R/X 99 для нано-, микро- и макро-биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон величин R от 10^-7 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники электронного излучения с энергией от 0,1 кэВ до 10 МэВ.

На рис. 4 приведена зависимость величин Ф (т.е. аналитического интеграла от функции точечного источника (2) по всему объёму окружающей её сферической структуры) от значений R/X 99 для биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон величин R от 0,1 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники квантового излучения с энергией от 10 кэВ до 4 МэВ. Соответствующее аналитическое выражение для Ф(R/Х₉₉) имеет следующий вид:

Ф^ 99Н АгА 2 )/[ 1+((R/X 99 )/X o ) p ] +A 2 ,                                       (4)

где A i =0,0132 ± 0,0046; А 2 =1,0220 ± 0,030; Х о =0,3706 ± 0,019; p =1,3514 ± 0,051.

При этом R² =0,98246 ( n =211).

Рис. 4. Универсальная функция, описывающая зависимость величин Ф от R/Х 99 для биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон величин R от 0,1 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники квантового излучения с энергией от 10 кэВ до 4 МэВ.

Универсальные соотношения (3) и (4) могут быть использованы для расчётов поглощённых доз при внутреннем облучении биологических структур электронами, бета-частицами и гамма-квантами в широком диапазоне их энергий и при различных размерах биоструктур, моделируемых сферическими объёмами.

Применение разработанного метода расчёта доз внутреннего облучения для оценки неравномерности распределения поглощённой дозы в объёме опухоли при экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата на основе микросфер альбумина, содержащих 153Sm

В экспериментальных исследованиях РФП на основе микросфер альбумина (МСА), меченых различными радионуклидами, препарат вводился в виде инъекции в опухоль (перевиваемая карцинома Эрлиха) [9, 10]. Радионуклид 153Sm обладает сложным спектром корпускулярного и квантового излучения, состоящим из бета-частиц и квантов различной энергии и интенсивности (табл. 3-7, рис. 5), обладающих разной проникающей способностью – в соответствии с данными табл. 1 и 2, рис. 1 и 2, величины X99 находятся в пределах от 0,075 мкм до десятых долей миллиметра для бета-частиц и электронов и от 1 см до десятков сантиметров для квантового излучения. Поэтому степень неравномерности поглощённой дозы в опухоли может быть весьма значимой, если учесть высокую степень удержания меченых микросфер альбумина в месте инъекции [9, 10]. Именно поэтому в данном разделе предметом рассмотрения является оценка степени неравномерности распределения поглощённой дозы внутреннего облучения опухоли после однократной внутриопухолевой инъекции препарата. Препарат в виде взвеси меченых альбуминовых микросфер диаметром 30±6 мкм (±SD) в физиологическом растворе вводился внутрь солидной опухоли, привитой в бедро задней конечности мыши. Вводилось 0,1 мл взвеси МСА. Расчёт распределения дозы вокруг места введения препарата в опухоль проведён при следующих условиях [11]: после введения физраствор, в котором взвешены МСА, выводится из опухолевой ткани в течение нескольких минут, при этом микросферы весьма прочно удерживаются в месте введения, так как их диаметр достаточно велик (30±6 мкм); радиус глобулы, в которой содержатся МСА, принят равным 0,9 мм. Опухоль была представлена в виде шарового объёма со средним радиусом 0,8±0,1 см (±SD) [9]. Использован метод расчёта доз внутреннего облучения электронным и квантовым излучением, изложенный в данной работе выше. Непрерывный энергетический спектр бета-частиц 153Sm был оцифрован в виде 20 мо-ноэнергетических линий различной интенсивности (см. рис. 5 и табл. 5). При расчётах использовали адаптируемый математический фантом лабораторного животного (в данном случае – мышь с массой тела 30 г), представленный в работе [12]. Расчёты величин Фi(T←S) для биоструктур, органов и тканей разных размеров и форм проведены путём численного интегрирования функции (2) (с параметрами, представленными в табл. 1 и 2) по объёму этих структур с использованием воксельного подхода, т.е. при аппроксимации объёмов биоструктур кубическими вокселами, как это указано в статье выше. В центре каждого воксела расположены точечные изотропные источники электронов и гамма-квантов соответствующей энергии (см. соотношение (2) и параметры в табл. 1, 2).

Таблица 3 Общие характеристики излучения ¹⁵³Sm [13]

T 1/2 , ч	Тип излучения	Интенсивность излучения, частиц или квант/распад	Средняя энергия, МэВ
46,5	Корпускулярное излучение: бета-частицы	1,00	0,228
	электроны	1,38	0,0319
	бета-частицы и электроны суммарно	2,38	0,114
	Квантовое излучение	1,09	0,0577

По данным табл. 3 при каждом распаде ¹⁵³Sm в окружающий этот радионуклид объём излучаются бета-частицы и электроны с суммарной энергией E tot корп =0,271 МэВ и кванты с суммарной энергией E tot квант =0,0629 МэВ.

Сумма энергий корпускулярного и квантового излучения равна:

E tot = E tot корп + E tot квант =0,334 МэВ.                                  (5)

Таблица 4

Средняя энергия и интенсивность различных бета-частиц, излучаемых 153Sm

Средняя энергия, E, МэВ	Интенсивность, частиц/распад
0,0253	1,54х10-4
0,027	2,56х10-4
0,0304	2,5x10 —4
0,0339	1,09х10-4
0,0468	7,00х10-4
0,0473	6,50х10-4
0,2003	3,22х10-1
0,2218	3,60х10-4
0,2261	4,96х10-1
0,2282	4,10х10-3
0,2652	1,75х10-1

Е,МэВ

Рис. 5. Непрерывный спектр суммарного бета-излучения ¹⁵³Sm.

Таблица 5

Оцифрованный спектр суммарного бета-излучения 153Sm (20 энергетических линий – см. рис. 5)

Энергия, Е (МэВ)	Интенсивность, N, частиц/распад
0,0204	1,03х10-1
0,0613	1,03х10-1
0,1021	1,01х10-1
0,1430	9,76x10 —2
0,1838	9,32x10 —2
0,2247	8,74х10-2
0,2655	8,04х10-2
0,3064	7,24x10 —2
0,3472	6,35х10-2
0,3881	5,41х10-2
0,4289	4,44х10-2
0,4698	3,49х10-2
0,5107	2,58х10-2
0,5515	1,77х10-2
0,5923	1,09х10-2
0,6332	6,02х10-3
0,6741	2,92х10-3
0,7149	1,27х10-3
0,7557	4,86х10-4
0,7966	7,24х10-5

Таблица 6

Спектр электронного излучения 153Sm

Вид излучения	Энергия, E, МэВ	Интенсивность, частиц/распад
L e-	0,0047	0,5400
ce-K e-	0,0057	0,0002
ce-K e-	0,0212	0,2170
ce-K e-	0,0269	0,0022
K e-	0,0337	0,0452
ce-K e-	0,0349	0,0044
ce-K e-	0,0410	0,0036
ce-L e-	0,0461	0,0001
ce-K e-	0,0484	0,0001
ce-K e-	0,0489	0,0022

Вид излучения	Энергия, E, МэВ	Интенсивность, частиц/распад
ce-K e-	0,0547	0,4320
ce-L e-	0,0616	0,0354
ce-L e-	0,0674	0,0004
ce-M e-	0,0679	0,0077
ce-N+ e-	0,0693	0,0022
ce-L e-	0,0753	0,0021
ce-L e-	0,0814	0,0007
ce-M e-	0,0816	0,0005
ce-N+ e-	0,0830	0,0001
ce-M e-	0,0877	0,0001
ce-L e-	0,0894	0,0003
ce-L e-	0,0951	0,0644
ce-M e-	0,1014	0,0139
ce-N+ e-	0,1028	0,0040
ce-K e-	0,1243	0,0002

Спектр квантового излучения 153Sm

Вид излучения	Энергия, E, МэВ	Интенсивность, квант/распад
L X	0,00585	0,1180
Kα2 X	0,0409	0,1740
K α2 X	0,04154	0,3140
Kβ X	0,047	0,1230
γ	0,06967	0,0485
γ	0,07542	0,0035
γ	0,08337	0,0019
γ	0,08949	0,0017
γ	0,09743	0,0085
γ	0,10318	0,2980
γ	0,15162	0,0001
γ	0,17285	0,0008
γ	0,4636	0,0001
γ	0,5314	0,0006
γ	0,5332	0,0003
γ	0,5391	0,0002
γ	0,5967	0,0001

Таблица 7

Расчёты с использованием функции (3) для энергий и спектров корпускулярного излучения ¹⁵³Sm (табл. 5, 6) показывают, что суммарная энергия всех бета-частиц и электронов ¹⁵³Sm, поглощаемая в месте инъекции препарата (в пределах глобулы с радиусом 0,9 мм), составляет 96,6% от полной энергии корпускулярного и квантового излучения, излучаемой точечным источником ¹⁵³Sm ( E tot – см. (5)).

E_0,9ммкорп = E_tot × 0,966=0,334 × 0,966 МэВ=0,323 МэВ, (6) где E tot =0,334 МэВ – см. (5).

Следовательно, опухоль в месте инъекции облучается, в основном, бета-частицами и электронами. Расчёт с использованием функции (4) для квантового излучения ¹⁵³Sm показывает, что суммарная энергия всех квантов ¹⁵³Sm, поглощаемая в месте инъекции препарата (в пределах глобулы с радиусом 0,9 мм), равна всего лишь 3,34% от полной энергии корпускулярного и квантового излучения, излучаемой точечным источником ¹⁵³Sm ( E tot – см (5)):

Е о,9мм Квант = E tot х 0,034=0,334 х 0,034 МэВ=0,011 МэВ, (7) где E tot =0,334 МэВ – см. (5).

Отсюда следует, что в месте инъекции вклад в поглощённую дозу за счёт квантового излучения очень мал (3,4%) и, соответственно, что весь объём опухоли вне места инъекции облучается, в основном, более проникающим квантовым излучением 153Sm. Следовательно, исследование распределения поглощённой дозы в объёме опухоли от квантового излучения 153Sm представляет непосредственный интерес для оценки оптимальных активностей РФП, вводимого с терапевтическими целями. С этой целью рассмотрены два гипотетических сценария нахождения РФП в опухоли: источник в центре опухоли и источник распределён в тонком слое на периферии объёма опухоли.

На рис. 6 приведены результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы квантового излучения ¹⁵³Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см. Предполагалось, что источник облучения радиусом 0,9 мм находится в центре опухоли. Расчёты проведены с использованием описанного выше метода. Мощность поглощённой дозы квантового излучения выражена в относительных единицах (D отн ) – долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в месте инъекции, расположенном в центре опухоли, и обусловленной суммарным корпускулярным и квантовым излучением ¹⁵³Sm.

Рис. 6. Результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы от квантового излучения ¹⁵³Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см.

Источник облучения с радиусом 0,9 мм находится в центре опухоли. Ось абсцисс – расстояние от центра опухоли в см, Х. По оси ординат обозначена мощность поглощённой дозы квантового излучения, которая выражена в относительных единицах (D отн ) – долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в центре опухоли (т.е. в месте инъекции), обусловленной как корпускулярным, так и квантовым излучением ¹⁵³Sm. Для сравнения пунктиром обозначена величина мощности поглощённой дозы, усреднённая по объёму опухоли вне места инъекции (т.е. вне глобулы радиусом 0,9 мм). Усреднённая мощность дозы также выражена в единицах D отн .

Рисунок 6 демонстрирует очень большую неравномерность распределения дозы по объёму опухоли при расположении источника в её центре. Так, отношение максимальной мощности дозы к усреднённой по объёму опухоли мощности дозе равно 51,6. Отсюда следует, что при создании в центре опухоли терапевтической дозы периферия опухоли получает в десятки раз меньшую дозу.

На рис. 7 приведены результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы квантового излучения ¹⁵³Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см в предположении, что источник облучения распределён в тонком слое (0,2 мм) на периферии объёма опухоли (снаружи опухоли). Расчёты выполнены с помощью описанного выше метода. Мощность поглощённой дозы квантового излучения выражена в относительных единицах (D отн ) – долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в области нахождения источника и обусловленной суммарным корпускулярным и квантовым излучением ¹⁵³Sm.

Рис. 7. Результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы от квантового излучения ¹⁵³Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см в предположении, что источник облучения распределён в тонком слое (0,2 мм) на периферии объёма опухоли (снаружи опухоли). Ось абсцисс – расстояние от центра опухоли в см, Х. По оси ординат обозначена мощность поглощённой дозы квантового излучения, которая выражена в относительных единицах (D отн ) – долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в области нахождения источника и обусловленной суммарным корпускулярным и квантовым излучением ¹⁵³Sm. Для сравнения пунктиром обозначена величина мощности поглощённой дозы от квантового излучения источника, усреднённая по объёму опухоли вне места нахождения источника. Усреднённая мощность дозы также выражена в единицах D отн .

Из рис. 7 следует, что если объём опухоли облучается со всех сторон, в данном случае – от распределённого по периферии опухоли источника, то распределение мощности дозы по её объёму оказывается более равномерным. Так, на рис. 7 отношение максимальной мощности дозы к усреднённой по объёму опухоли мощности дозе равно 1,5.

Таким образом, продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы при введении радиофармпрепарата в центр опухоли и оценена возможность снижения этой неравномерности.

Полученные данные показывают, на примере 153Sm, что выбор места локализации препарата в объёме опухоли имеет важное значение для достижения максимального радиационного воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае 153Sm продемонстрировано, что распределение источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см позволяет заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем расположения источника в центральной части опухоли.

Применение разработанного метода расчёта доз внутреннего облучения для исследования дозиметрических факторов внутреннего облучения субклеточных нано- и микроструктур каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига

Для дозиметрических расчётов при внутреннем облучении каскадными излучателями электронов субклеточных нано- и микроструктур был использован подход и методы, изложенные выше в данной работе. В качестве модели опухолевой клетки была выбрана сфера с диаметром 10 мкм и расположенным по центру сферическим ядром диаметром 8 мкм. Для расчётов были выбраны различные радионуклиды, в спектрах излучения которых присутствуют интенсивные линии (каскады) Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига с малыми энергиями и нано-, микрометрическими длинами пробега, что может привести к высокой плотности ионизации в месте нахождения радионуклида. Если эти радионуклиды находятся вблизи молекулы ДНК, то весьма вероятны биологические эффекты, сравнимые с таковыми, вызываемыми плот-ноионизирующим альфа-излучением. Спектры Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига для этих радионуклидов, приведены в табл. 8 [14-16].

Таблица 8 Спектры Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига для различных радионуклидов – каскадных излучателей электронов малой энергии

(E – энергия, Y – интенсивность, частиц/распад)

Электроны

51Cr

67Ga

111In

123

125

77Br

E, эВ

Y, расп-1

E, эВ

Y, расп-1

E, эВ

Y, расп-1

E, эВ

Y, расп-1

E, эВ

Y, расп-1

E, эВ

Y, расп-1

KLL

4,75∙103

5,2∙10-1

8,00∙103

4,8∙10-1

1,93∙104

9,8∙10-2

2,36∙104

7,5∙10-2

2,36∙104

1,2∙10-1

1,02∙104

1,9∙10-1

KLX

5,29∙103

1,2∙10-1

9,05∙103

1,3∙10-1

2,25∙104

4,4∙10-2

2,76∙104

3,4∙10-2

2,76∙104

5,4∙10-2

1,16∙104

5,9∙10-2

KXY

5,84∙103

7,5∙10-3

1,3∙10-1

2,25∙104

2,57∙104

4,1∙10-3

3,16∙104

3,7∙10-3

3,16∙104

5,8∙10-3

1,31∙104

4,6∙10-3

LLX

6,14∙101

1,7∙10-1

9,50∙101

3,0∙10-1

2,47∙102

1,5∙10-2

3,10∙102

1,4∙10-1

3,15∙102

2,5∙10-1

8,97∙101

1,5∙10-1

LMM

5,04∙102

1,4∙100

1,01∙103

1,7∙100

2,60∙103

8,0∙10-1

3,21∙103

7,2∙10-1

3,22∙103

1,2∙100

1,32∙103

8,9∙10-1

LMX

3,60∙102

2,3∙10-2

1,05∙103

2,8∙10-2

3,06∙103

1,8∙10-1

3,84∙103

2,2∙10-1

3,85∙103

3,6∙10-1

1,41∙103

5,5∙10-2

LXY

-

-

1,16∙103

1,5∙10-4

3,54∙103

1,1∙10-2

4,50∙103

1,6∙10-2

4,51∙103

2,6∙10-2

1,55∙103

1,3∙10-3

MMX

3,60∙101

2,3∙100

5,48∙101

2,1∙100

1,03∙101

8,6∙10-1

1,20∙102

8,2∙10-1

1,20∙103

1,4∙100

6,00∙101

1,0∙100

MXY

-

-

1,15∙101

2,2∙100

3,28∙102

2,1∙100

4,84∙102

1,9∙100

4,84∙102

3,2∙100

4,53∙101

2,6∙100

NNX

-

-

-

-

2,68∙101

1,5∙100

2,62∙101

2,2∙100

2,63∙101

3,7∙100

-

-

NXY

-

-

-

-

5,18∙101

3,6∙10-1

2,93∙101

6,5∙100

2,94∙101

-

-

В табл. 9 приведены результаты расчётов поглощённых доз для различных радионуклидов, излучающих каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и для различных субклеточных структур. Расчёты доз проведены для микроструктур – «мишеней» в предположении равномерного распределения радионуклидов в микроструктурах – «источниках».

Таблица 9

Результаты расчётов поглощённой дозы для различных радионуклидов, излучающих Ожэ-электроны и электроны Костера-Кронига и для различных субклеточных структур*

Радионуклид	«Источник-мишень»: клетка-клетка, Гр/(Бк х с)	«Источник-мишень»: клетка-мембрана клетки, Гр/(Бк х с)	«Источник-мишень»: ядро-ядро, Гр/(Бк х с)	«Источник-мишень»: ядро-цитоплазма, Гр/(Бк х с)	«Источник-мишень»: ядро-мембрана клетки, Гр/(Бк х с)
51Cr	1,1∙10-3	5,4∙10-4	2,0∙10-3	1,4∙10-4	2,5∙10-8
67Ga	1,9∙10-3	9,9∙10-4	3,4∙10-3	6,3∙10-4	2,6∙10-4
111In	1,5∙10-3	8,0∙10-4	2,7∙10-3	3,0∙10-4	1,9∙10-4
123	1,6∙10-3	8,4∙10-4	2,9∙10-3	2,7∙10-4	1,4∙10-4
125	3,5∙10-3	1,9∙10-3	6,6∙10-3	5,9∙10-4	2,6∙10-4
77Br	1,9∙10-3	7,0∙10-4	3,7∙10-3	5,3∙10-4	2,0∙10-4

* Расчёты дозы проведены для микроструктур-«мишеней» в предположении равномерного распределения радионуклидов в микроструктурах-«источниках» и выражены в Гр/(Бк х с), то есть в Гр/распад.

Данные, представленные в табл. 9, в частности, величина поглощённой дозы при само-облучении ядра, в расчёте на единицу распада рассматриваемых радионуклидов, может быть весьма полезной для оценки пригодности тех или иных каскадных излучателей электронов как потенциальных терапевтических РФП [17].

Вместе с тем, необходимо понимать, что из-за малости пробега Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, основные события происходят на уровне ДНК (при условии, что радионуклид присоединён к молекуле ДНК). Поэтому представляет интерес оценка числа двойных разрывов ДНК при распаде рассматриваемых радионуклидов. Для такой оценки была использована модель ДНК, а вероятность образования двойных разрывов ДНК на единицу поглощённой в ней энергии ионизирующего излучения была обоснована в работах [18, 19].

В табл. 10 приведены рассчитанные с использованием данных работы [18, 19] количества двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к ДНК различных радионуклидов. Указаны только те радионуклиды, которые, по результатам расчёта, создают более 50 двойных разрывов ДНК на 100 распадов находящихся вблизи ДНК радиоактивных атомов – 123I, 111In, 77Br, 125I. Расчёт проведён для цилиндрического объёма диаметром 2 нм вокруг нити ДНК (в соответствии с моделью [19]).

Таблица 10

Рассчитанное число двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к ДНК атомов 123I, 111In, 77Br, 125I*

Число двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к молекуле ДНК излучателей Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига
123	111In	77Br	125
50-55	60-70	70-80	80-100

* Расчёт проведён для цилиндрического объёма диаметром 2 нм в биологической среде с единичной плотностью.

Как следует из табл. 10, при 100 распадах присоединенных к ДНК радионуклидов, излучающих каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, за счёт высокой локальной передачи энергии от испускаемых практически одновременно электронов малой энергии, происходит от 50 до 100 двойных разрывов ДНК, тогда как для достижения такого же эффекта требуется около одной тысячи или более β -частиц. При этом короткий пробег Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига обеспечивает низкую поглощённую дозу на окружающие биологические структуры.

Имеется большое количество радионуклидов, излучающих интенсивные каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, что может обусловить высокую локальную плотность ионизации на микро и нанометрическом уровне: ⁵¹Cr (Т 1/2 =27,73 сут), ⁵⁵Fe (Т 1/2 =2,7 года), ⁶⁷Ga (Т 1/2 =78,26 ч), ⁷⁵Se (Т 1/2 =118,45 сут), ⁷⁷Br (Т 1/2 =57,036 ч), ^99mTc (Т 1/2 =55,5 мин), ¹¹¹In (Т 1/2 =2,802 сут), ^113mIn (Т 1/2 =99,4 мин), ^115mIn (Т 1/2 =4,486 ч), ¹²³I (Т 1/2 =13,3 ч), ¹²⁵I (Т 1/2 =59,89 сут), ^193mPt (Т 1/2 =4,33 сут), ^195mPt (Т 1/2 =4,02 сут), ²⁰¹Tl (Т 1/2 =73,5 ч), ²⁰³Pb (Т 1/2 =52,1 ч)и др.

Из указанных выше радионуклидов наиболее подходящими по такому параметру как период физического полураспада (Т 1/2 ) следует признать те, которые обладают не очень большой, но и не очень малой величиной Т 1/2 и высоким выходом двойных разрывов ДНК на один распад (табл. 10): ¹²³I, ¹²⁵I, ⁷⁷Br, ¹¹¹In.

Высокая плотность ионизации в нанометрическом объёме может быть создана не только в результате излучения каскадов электронов малых энергий радиоактивными атомами, но и при снятии энергетического возбуждения стабильного атома в результате фотоэффекта при взаимодействии с этим атомом квантового излучения [20, 21]. Снятие энергии возбуждения стабильного атома также сопровождается излучением каскадов электронов малых энергий – Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига. Здесь представлены результаты расчётов величины энергии ионизирующего излучения, поглощённой в микрообъёмах нанометрических размеров в результате фотоэффекта на нативных атомах ДНК, а также на более тяжёлых атомах брома и йода, которые могут присоединяться к молекуле ДНК в составе галоидированных аналогов пиримидиновых оснований (бромдезоксиуридин и йоддезоксиуридин). Положение максимума сечения фотоэффекта на К-оболочках атомов брома и йода существенно отличается от такового для более лёгких нативных элементов ДНК. Это позволяет достичь избирательности фотоэффекта на атомах брома или йода путём соответствующего подбора энергии внешнего фотонного излучения. В качестве идеального источника рассмотрено низкоэнергетичное фотонное излучение с энергиями, соответствующими максимумам сечения фотоэффекта на К-оболочках брома и йода (13,474 и 33,17 кэВ соответственно). Полагали, что первичный фотоэффект происходит лишь на К- и L-оболочках атомов, так как для рассматриваемых энергий квантов вероятность фотоэффекта на более удалённых оболочках пренебрежимо мала. Абсолютные выходы Ожэ-электронов определяли по данным, представленным в работах [14-16]. Расчёты проводили для электронов Ожэ, возникающих в результате заполнения вакансий на К-, L- и М-оболочках. Энергии излучаемых электронов определяли по соотношениям, приведённым в этих же работах, при этом производили усреднение для групп электронов, образованных при переходах с различных подоболочек в одной и той же оболочке (т.е. для электронов Костера-Кронига). В табл. 11 приведены энергии и выходы электронов, излучаемых в результате фотоэффекта при взаимодействии квантов различных энергий с атомами брома, йода и нативными атомами ДНК.

Таблица 11 Энергии и выходы Ожэ-электронов, излучаемых в результате фотоэффекта на атомах брома, йода и нативных атомах ДНК

Элек-	Йод		Бром		Фосфор		Кислород		Азот		Углерод
троны	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2
KLL	0,12	24	0,40	10	0,96	1,8	0,99	0,50	0,99	0,38	0,99	0,27
KLX	0,054	28	0,13	12	0,19	2,00	–	–	–	–	–	–
KXY	0,0058	23	0,0156	13	–	–	–	–	–	–	–	–
LMM	1,2	3,2	1,94	1,3	2,2	0,123	2,0	0,01	2,0	0,01	2,0	0,01
MXY	6,9	0,6	4,0	0,25	4,5	0,01	–	–	–	–	–	–

Примечания: 1 – выходы электронов, частиц/акт фотоэффекта; 2 – их энергии, кэВ.

Выходы электронов Ожэ, рассчитанные на каждый акт фотоэффекта, слабо изменяются в зависимости от энергии первичных квантов и поэтому приведённые в табл. 11 значения применимы в пределах указанных значащих цифр для иных энергий квантового излучения. Из приведённых в табл. 11 данных следует, что наиболее интенсивно испускаются электроны с наименьшей энергией и соответственно с наименьшим пробегом. Вследствие этого поглощённая энергия вблизи места локализации атома должна превышать таковую на некотором расстоянии от него. Спектры электронов, излучаемых разными атомами, существенно отличны друг от друга. Аналогичным образом могут различаться и величины энергии, передаваемой электронами окружающим их нано- и микрообъёмам. В связи с этим представляет интерес оценка величины энергии, передаваемой каждым из рассматриваемых атомов локусам внутри ядра клетки. В качестве таких локусов можно рассматривать нано- и микрообъёмы в виде сферы с диаметром не более 100 нм, что существенно меньше диаметра микрофибриллы хромосомы. Соответствующие данные приведены в табл. 12. Расчёт энергии, поглощённой при внутреннем облучении тканеэквивалентной сферы с диаметром 100 нм электронами различных энергий (табл. 12), проведён с использованием подходов и методов, изложенных выше в данной статье.

Таблица 12

Величина энергии (E, кэВ/акт фотоэффекта), передаваемой Оже-электронами, излучаемыми в результате фотоэффекта на нативных атомах ДНК или же на присоединённых к молекуле ДНК атомах брома или йода, находящихся в центре сферического объёма с диаметром 100 нм

Атомы	Йод	Бром	Фосфор	Кислород	Азот	Углерод
E	0,3	0,8	0,35	0,14	0,14	0,17

Достаточны ли приведённые в табл. 12 величины энергии для существенного воздействия на молекулу ДНК? Анализ результатов экспериментов по облучению клеток млекопитающих альфа-частицами и по облучению электронами малых энергий ядер клеток китайского хомячка показывает, что если внутриядерному объёму с размерами около 100 нанометров одномоментно передается энергия ≈ 0,3 кэВ или более, то вероятность образования двунитиевого (плохо репарируемого) разрыва ДНК составляет от 0,8 до 1,0 в расчёте на один распад, а вероятность гибели клетки – около 0,17 на распад для клеток млекопитающих [18, 19]. Следовательно, если исходить из величин переданной энергии, приведённых в табл. 12, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома и йода, а также на нативных атомах фосфора должна быть сравнима с эффективностью распада радиоактивного 125I, присоединённого к ДНК.

Оценку ожидаемой биологической эффективности при актах фотоэффекта на присоединённых к ДНК опухолевых клеток атомах брома и йода проводили для культуры клеток меланомы В16, параметры кривых выживаемости которых взяты из работы [22]. Оценку относительной биологической эффективности (ОБЭ) проводили по величинам поглощённых доз, соответствующих 68% уровню выживаемости с учётом числа актов фотоэффекта на рассматриваемых атомах, приходящихся на единицу средней поглощённой энергии в сфере единичной плотности диаметром 10 мкм. Предполагали, что дополнительное действие фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома или йода проявляется в увеличении коэффициента при линейном члене в показателе экспоненциальной функции кривой выживаемости. Результаты расчётов оценок величин ОБЭ при фотоэффекте на атомах брома и йода, присоединённых к молекуле ДНК клеток меланомы В16, представлены в табл. 13.

Таблица 13

Величины ОБЭ при фотоэффекте для 68%-ного уровня выживаемости клеток меланомы В16 в зависимости от произведения концентрации присоединённых к ДНК атомов йода или брома (К, процент от массы ДНК) и вероятности летального исхода при одном акте фотоэффекта на броме или йоде (Р)

KxP	ОБЭ при квантовом облучении 33,17 кэВ (йод в составе ДНК)	ОБЭ при квантовом облучении 13,474 кэВ (бром в составе ДНК)
0,07	1,2	2,0
0,17	1,5	3,6
0,34	2,0	6,2

Важной проблемой является включение в молекулу ДНК максимально возможного числа атомов брома или йода. Если вероятность летального исхода при одном акте фотоэффекта принять равной 0,17 (то же, что и при распаде 125I), то из табл. 13 следует, что для достижения ОБЭ=1,5 молекула ДНК должна содержать брома около 0,4 весовых процента при облучении фотонами 13,474 кэВ, а йода – около одного весового процента при облучении фотонами с энергией 33,17 кэВ.

Выше показано, что при каждом акте фотоэффекта на атоме фосфора в составе ДНК в центре сферы с диаметром около 100 нанометров реализуется энергия 0,35 кэВ. Следовательно, каждый акт фотоэффекта на атоме фосфора должен вызывать, как минимум, один двуни-тиевый разрыв ДНК. Вероятность фотоэффекта на К-оболочке атома фосфора резко возрастает с уменьшением энергии внешнего фотонного излучения и достигает максимума при 2,144 кэВ. Следовательно, можно сделать вывод, что фотоэффект на фосфоре – одна из весьма существенных причин, приводящих к двунитиевым разрывам ДНК и, вероятно, к гибели клетки при малых энергиях внешнего фотонного излучения. Соответственно, в области малых энергий (вплоть до нижней границы 2,144 кэВ) уменьшение энергии фотонного излучения должно приводить к повышению его биологической эффективности. При энергии менее 2,144 кэВ величина ОБЭ должна резко уменьшаться.

Рассмотрим вопрос о точности проведённых выше расчётов спектров Ожэ-электронов при фотоэффекте. Число и энергии связи электронных уровней и подуровней атомов вещества в конденсированных средах несколько отличаются от таковых у свободных атомов, для которых были произведены расчёты. Вместе с тем эта неопределённость в значениях энергий не имеет существенного значения в пределах принятого приближения, заключающегося в том, что при расчётах энергий и выходов Ожэ-электронов проводилось усреднение для групп электронов, образованных при переходах с различных подоболочек одной и той же оболочки. Более подробный расчёт с учётом всех подоболочек существенно более сложен. На данном этапе исследований необходимость в таком расчёте отсутствует: принятое приближение вполне допустимо для оценки «по минимуму». Действительно, дополнительный учёт всех возможных электронных переходов для всех подоболочек приведёт лишь к тому, что в расчётном спектре электронов появятся линии электронов с меньшими энергиями и меньшими пробегами при неизменной суммарной энергии, излучённой атомом. Отсюда следует, что определённые на данном этапе исследования величины энергии, переданной объёму с диаметром около 100 нанометров при каждом акте фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах, являются несколько заниженны- ми. Это, однако, не уменьшает реальности сделанного вывода о том, что при каждом акте фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома, йода или на нативном атоме фосфора в составе ДНК, энергия, переданная объёму с диаметром около 100 нанометров, достаточна для производства одного двунитиевого разрыва ДНК.

Таким образом, на основании проведённых исследований получены данные об уровнях облучения субклеточных структур (ядро, цитоплазма и мембрана клетки) радионуклидами 51Cr, 67Ga, 111In, 123I, 125I, 77Br, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и создающими высокую локальную плотность ионизации на микро- и нанодо-зиметрическом уровнях. В результате дано обоснование для выделения следующих Ожэ-излучателей, перспективных для разработки РФП с целью избирательного воздействия на ДНК опухолевых клеток: 123I, 125I, 77Br, 111In.

При фотоэффекте на присоединённых к молекуле ДНК стабильных атомах брома и йода, а также нативном фосфоре в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ до 0,8 кэВ, что достаточно для производства одного двунитиевого разрыва ДНК. Если исходить из рассчитанной величины переданной в нанообъёме энергии, то фотоэффект на нативном фосфоре ДНК – одна из весьма существенных причин, приводящих к двунитиевым разрывам ДНК и, вероятно, к гибели клетки при малых энергиях внешнего фотонного излучения. Соответственно, в области малых энергий (вплоть до 2,144 кэВ, что является ниже границ быстрого спада сечения фотоэффекта на K-оболочке фосфора) уменьшение энергии фотонного излучения должно приводить к повышению его биологической эффективности. При энергии менее 2,144 кэВ величина ОБЭ должна резко уменьшаться. Если исходить из величин поглощённой в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров энергии, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединенных к ДНК атомах брома и йода (максимумы сечения фотоэффекта на К-оболочках – 13,474 кэВ и 33,17 кэВ для брома и йода соответственно), а также на нативных атомах фосфора (максимум сечения фотоэффекта на К-оболочке фосфора – 2,144 кэВ) должна быть не менее той, что выделяется при распаде радиоактивного 125I в составе ДНК.

Результаты оценок ожидаемых величин ОБЭ при фотоэффекте на присоединённых к ДНК клетках меланомы В16 атомах йода или брома обосновывают перспективность дальнейших исследований этого явления для разработки методов бинарной радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных атомах (например, таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.

Заключение

Разработан универсальный подход, позволяющий проводить расчёты поглощённых доз при внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением в широком диапазоне энергий, практически полностью охватывающем диапазон энергий излучений радионуклидов, применяемых в экспериментальной и клинической ядерной медицине. Получены аналитические функции, описывающие распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг источников электронного и квантового излучения в широком диапазоне энергии: от 0,1 кэВ до 10 МэВ для электронов и от 10 кэВ до 4 МэВ для квантового излучения. Интегрирование изоэнергетических функций точечных изотропных источников по объёмам биоструктур-«источников» и «мишеней» позволяет проводить расчёты распределения поглощённой энергии при внутреннем облучении нано-, микро- и макробиоструктур электронами, бета-частицами, характеристическими и гамма-квантами, излучаемыми различными радионуклидами, применяемыми в экспериментальной и клинической ядер-ной медицине.

Разработанный метод расчёта доз внутреннего облучения применён для изучения распределения поглощённой дозы в объёме опухоли (перевиваемая карцинома Эрлиха) при экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата на основе альбуминовых микросфер, содержащих 153Sm. Продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы при введении радиофармпрепарата в центр опухоли и оценена возможность снижения этой неравномерности. Полученные данные показывают, на примере 153Sm, что выбор места локализации препарата в объёме опухоли имеет важное значение для достижения максимального радиационного воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае 153Sm продемонстрировано, что распределение источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см позволяет заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем расположения источника в центральной части опухоли.

С применением разработанного метода получены данные об уровнях облучения субклеточных микроструктур (ядро, цитоплазма и мембрана клетки) радионуклидами 51Cr, 67Ga, 111In, 123I, 125I, 77Br, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и создающими высокую локальную плотность ионизации на микро- и нанодозиметриче-ском уровнях. В результате дано обоснование для выделения следующих Ожэ-излучателей, перспективных для разработки РФП с целью избирательного воздействия на ДНК опухолевых клеток: 123I, 125I, 77Br, 111In.

С применением этого же метода показано, что при фотоэффекте на присоединённых к молекуле ДНК стабильных атомах брома и йода, а также нативном фосфоре в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ до 0,8 кэВ, что достаточно для производства одного двунитиевого разрыва ДНК. Если исходить из величин поглощённой в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров энергии, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединенных к ДНК атомах брома и йода, а также на нативных атомах фосфора должна быть не меньше той, что выделяется при распаде радиоактивного 125I в составе ДНК. Результаты оценок ожидаемых величин ОБЭ при фотоэффекте на присоединённых к ДНК клеток меланомы В16 атомах йода или брома обосновывают перспективность дальнейших исследований этого явления для разработки методов бинарной радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных атомах (например, таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.