Разработка искусственной иммунной системы оптимального управления терапевтическими дозами сульфаниламидов на основе нечеткой логики

Введение. Разработки лекарственных препаратов на основе современных методов искусственного интеллекта и иммунных систем относятся к инновационным и эффективным технологиям создания лекарственных средств [1]. В настоящее время основные показатели работы искусственной иммунной системы используются для оценки и прогноза динамики популяций иммунокомпетентных клеток в виде управляемых математических моделей, позволяющих исследовать защитные механизмы организма на влияние патогенов [2]. Данные результаты также позволяют получить методики количественной оценки

Работа выполнена по гранту КН МОН РК № 0115РК00549 „Компьютерный молекулярный дизайн лекарственных препаратов на основе иммунносетевого моделирования“ (2015-2017 гг.)

терапевтической ценности лекарственных препаратов, синтезированных на основе сульфаниламидов. В частности, методологию для построения программ лечения заболеваний, улучшающих результаты лечения за счет использования математических технологий при одновременном снижении объема лекарственных препаратов, поиска оптимальной стратегии терапии.

В условиях сложной динамики реакции организма на терапию выработка процедур моделирования и, в дальнейшем, формирования оптимального ответа организма для достижения комплекса разнообразных целей, связанных с мерой эффективности защиты организма, критериев оценки которой множество, становится одной из важнейших задач медицины [3]. В связи с этим представляют интерес задачи построения оптимальной структуры иммунной системы влияния сульфаниламидов на организм человека, где управления отражают возможные воздействия на процесс лечения заболевания. При постановке задач построения оптимальной структуры иммунной системы влияния сульфаниламидов на организм человека в случае таких сложных явлений, как процессы организма, довольно непросто адекватно ввести управление и сконструировать удовлетворительную меру качества достижения комплекса разнообразных целей, улучшающих состояние организма, что является одной из проблем, для изучения которой актуальна разработка специализированных методов вместе с алгоритмическим и программным обеспечением.

Для разработки иммунной модели реакции организма на сульфаниламиды необходимо учитывать неопределенность в описании параметров, обусловленную характером протекающих в организме процессов. В настоящее время существуют различные методы представления неопределенности, в том числе на основе теории нечетких множеств. Это обусловливается выполненным аналитическим обзором существующих методов представления и исследования нечетких искусственных иммунных систем, на основе которого сделан вывод о перспективности данного направления [4-6].

Постановка задачи. С целью формирования нечетких множеств для процесса влия- ния сульфаниламидных препаратов на организх еобходимо провести структурный ана-

лиз данных препаратов и дать сценарии их влияния на организм человека, включая побочные эффекты.

Существующие сульфаниламидные средства различаются по фармакологическим параметрам [7]. В зависимости от таких свойств, как всасываемость из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и длительность выведения из организма, сульфаниламиды можно разделить на 4 группы, при этом показателем скорости выведения служит величина Т50 %, или Т1/2 — период полу выведения, то есть время снижения максимальной концентрации в крови в 2 раза [8]. На рис. 1 показано представление лингвистических переменных треугольными функциями, обозначенными термами:

• 1.    Сульфаниламиды с хорошей всасываемостью:

• 2.    Сульфаниламиды с плохой всасываемостью:

S — кратковременного действия;

М — средней длительности действия;

L — длительного действия;

XL — сверхдлительного действия;

XXL — сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и медленно выделяющиеся из организма.

Рис. 1. Функция принадлежности ДА1(х) длительности выведения из организма сульфаниламидов

Рис. 2. Функция принадлежности да₂(х) ацетилирования сульфаниламидов

В соответствии с данными термами было построено нечеткое множество A1 длительности выведения из организма сульфаниламидов (рис. 1) функцией принадлежности ц_А1(хУ

В организме человека сульфаниламидные соединения, как и другие лекарственные вещества, подвергаются расщеплению, окислению, ацетилированию. Особенно большое значение для клинической практики имеет процесс ацетилирования [9]. Активность ацетилирования сульфаниламидов зависит не только от свойств препарата, но и от генетических особенностей ферментных систем микроорганизма (,,быстрые“ и „медленные11 ацетиляторы).

К быстрым ацетиляторам относят лиц, у которых процент активности по ацетилированию сульфадимезина составляет более 50 % [10]. Введем в рассмотрение термы лингвистических переменных:

Б — быстрые ацетиляторы (ацетилирование сульфадимезина составляет более 50 %);

М — медленные ацетиляторы.

В соответствии с данными термами было построено нечеткое множество A2 ацетилирования сульфаниламидов (рис. 2).

За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике значительно снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают высокой токсичностью. Существенным является и то, что в связи с многолетним использованием сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность. Однако для лечения некоторых болезней антибиотики противопоказаны. В соответствии с этим, в данной статье рассматривается такое заболевание как хронический пиолонефрит, при котором используются сульфаниламидные препараты.

Сформируем нечеткие множества с функциями принадлежности p_B (x) — фазами во спал ительного процесса хронического пиелонефрита, характеризующиеся термами (табл.(Д)

А — фаза активного воспалительного процесса;

Л — фаза латентного воспалительного процесса;

Р — фаза ремиссии или клинического выздоровления.

Приведем определения основным симптомам пиелонефрита, для которых в дальнейшем формируются нечеткие множества ^B1-4(x):

• 1.    Лейкоцитурия, ц_В1(х) — выделение лейкоцитов в количестве, превышающем норму (нормой считают обнаружение единичных в поле зрения лейкоцитов: 0-2 у мужчин и до 5-6 у женщин при ориентировочном изучении мочевого осадка и не более 4-10 в 1 мл мочи при подсчете в камере). По количеству выделенных лейкоцитов можно разделить на микролейкоцитурию (менее 200 в поле зрения) и пиурию (более 200 в поле зрения). .Лейкоцитурия может служить критерием эффективности проводимого лечения. Эффективная антибактериальная терапия приводит к быстрой нормализации мочевого осадка. С этим приходится считаться при интерпретации анализов мочи у больных с неясным диагнозом, лечившихся незадолго до исследования антибактериальными средствами. Лейкоцитурия может быть единственным симптомом латентно текущего пиелонефрита. Диагностическая ценность такой лейкоцитурии возрастает, если в процессе получения мочи для исследования исключена возможность ее загрязнения лейкоцитами из других органов.

• 2.    Бактериурия, ц_В2(х) — присутствие микроорганизмов в свежевыпущенной моче (если число бактерий в 1 мл мочи превышает 100 тысяч, то необходимо определить их чувствительность к антибиотикам и химиопрепаратам). Флора при бактериурии различна — кишечная палочка, стафилококки, стрептококки, протей, синегнойная палочка и т. д. В большинстве случаев бактериурия — симптом воспалительного поражения почек. Она может обнаруживаться в различные фазы этого заболевания, но чаще и более значительна в период обострения.

• 3.    Лейкоцитоз, ц_вз(х) — изменение клеточного состава крови, характеризующееся повышением числа лейкоцитов со сдвигом влево. Норма лейкоцитов в крови — 5,5-8,8ЛОЭ/л, но этот показатель может отличаться в большую или меньшую сторону в зависимости от лаборатории и используемых методов.

• 4.    Увеличение СОЭ, ц_В4 (x) — скорость оседания эритроцитов. Главной причиной повышения скорости оседания эритроцитов называют наличие различных инфекций в организме человека, в том числе при заболевании пиелонефритом. Нормальные показатели СОЭ зависят от целого ряда показателей: возраста, пола и общего состояния здоровья. Известно, что для мужчин такой показатель составляет от 2 до 10 мм/ч, для женщин норма колеблется от 3 до 15 мм/ч. В этом случае нечеткие множества описываются функциями принадлежности ^_B1-4(x) (рис. 3-6).

Параметры/представленные в виде нечетких множеств [7], используются для построения иммунной нечеткой системы терапии пиелонефрита, где L — количественное представление ресурсов организма (связан с функциями принадлежности фаз хронического пиелонефрита в зависимости от количества лейкоцитов, ^B1(x), активных лейкойцитов, ^B3(x), СОЭ, ^B4(x)); P — изменение количества микроорганизмов при пиелонефрите в зависимости от времени; C — изменение количества обнаруженных микроорганизмов

Классификация хронического пиелонефрита

Таблица

Нечеткий терм и функции принадлежности I фаза активного воспалительного процесса II фаза латентного воспалительного процесса III фаза ремиссии или клинического выздоровления А л р Лейкоцитурия, цв1(х) 25 000 и более до 25 000 лейко- отсутствует лейкоцитов    в 1 мл цитов в 1 мл Бактериурия, Цв2(х) 100 000 и более в 1 мл бактериурия отсутствует либо не превышает 10 000 в 1 мл отсутствует Активные лейкоциты, Двз(х) 30 % и более 15-30 % отсутствуют СОЭ, ЦВ4(х) выше 12 мм/ч не выше 12 мм/ч менее 12 мм/ч и угнетение за счет сульфаниламидов у микробов фермента, синтезирующего фолиевую кислоту, которая является для микроорганизмов фактором роста и размножения;

Оптимальный иммунный ответ на основе нечеткой системы управления будет при минимальных площадях, ограниченных кривыми L(t), P(t), C(t), с учетом функций принадлежности Ца1-3(х), ЦВ1-4(х). В соответствии с разработанной схемой (рис. 7), нечеткое управляющее устройство вырабатывает четкое управление и с параметром управления R на основе нечеткого множества управляющих воздействий U с целью достижения желае- мых значений L

P * ,C* [9].

Вся исходная информация о стратегии управления хранится в базах функций принадлежности сульфаниламидов Ца_1-2(х), фаз протекания хронического пиелонефрита ц_В1-4(х) и базе правил условного логического вывода, „если.... то...“.

В соответствии со схемой (рис. 7):

• —    в блоке фазификации формируются значения функции принадлежности Ца_1-2(х) сульфаниламидов, описываемой двумя термами, и ц_В1-4(х) — фаз протекания хронического пиелонефрита, которая описывается четырьмя термами;

• —    в блоке инференц-процедур формируется нечеткое множество управляющих воздействий, которому соответствует функция принадлежности цс(и), которое формируется на основе ограничений и выбранного критерия качества:

C(t) > 0,   P (t) > 0,   L(t) > 0,   C (to) > 0,   C (t) + P (t) 6 L(t),   L(t) G G,

T

J (t) = m( / (L²(t) + P ² (t) + C ² (t) + R²u²(t)⁾ dt ^ min. t0

• —    в блоке дефазификации вычисляется фиксированное значение управляющего воздействия и.

  

  Рис. 3. Функция принадлежности фаз хронического пиелонефрита в зависимости от количества лейкоцитов, Q l

  
  
  

  Рис. 4. Функция принадлежности фаз хронического пиелонефрита в зависимости от количества микроорганизмов, Q m

  
  
  

  Рис. 5. Функция принадлежности фаз хронического пиелонефрита в зависимости от количества активных лейкойцитов, Qal (%)

  
  
  

  Рис. 6. Функция принадлежности фаз хронического пиелонефрита в зависимости от СОЭ. V(mm/4)

  
  

Рассмотрим процедуру формулирования логических правил „если... , то.. . “ в блоке инференц-процедуры с целью получения результирующей функции принадлежности для управляющего воздействия.

Запишем следующие правила оценки стратегии управления объектом — терапию, в том числе, таким сульфаниламидным препаратом, как сульфаметоксазол (A1 = M; A2 = Б):

„если Al = S 11 А 2 = М. то А_опт“;

„если Al = М И А 2 = М. то А_опт“:

„если Al = L 11 А2 = М . то Aonт“:

„если Al = XL И А2 = М. то А_Опт“:

„если Al = S 11 А2 = Б. то A_onт“;

„если Al = М И А2 = Б. то Aonт“:

„если Al = L 11 А2 = Б. то А_Опт“;

„если Al = XL И А2 = Б. то А_Опт“:

„если В1-,^ = Р. то В_Опт“:

„если В1-4 = Л. то Bonт“:

„если В1-4 — А. то Bonт“:

„если Al = М И А2 = Б И В1-4 = Р. то u(R) = P“;

„если Al = М И А2 = Б И В1-4 = Л. то u(R) = Л“:

„если Al = М И А2 = Б И В1Д = А. то u(R) = А“.

Дальнейший синтез нечеткой системы производим в следующей последовательности.

Запишем аналитические выражения для функций принадлежности длительности выведения из организма сульфаниламидов, ацетилирования сульфаниламидов, лабораторных показателей фаз пиелонефрита. При треугольном виде функций принадлежности цА1-2(х),

Рис. 7. Функциональная схема, нечеткой иммунной системы оптимального управления терапевтическими дозами сульфаниламидов при пиелонефрите

^_B1-4(x) выражения для них при A- 1 6 A* 6 Аопт, В- 1 6 В * 6 Вопт будут иметь вид |Ю]:

^(A*) = 1 - A* - A-1  ; ^с *) = A* - A-1 АОПТ - A-1 ’ АОПТ - A-1 ДВ’) = 1 - В* - В-1  ; д (В*) = В* - B-1 ВОПТ - В-1 ВОПТ - В-1 где A*, В * — измеренные значения параметров.

Фазификация произведена по методологии [10]. Используя выражение

Pi(A*; R*) = min {щ (A*); щ (В*); щ (R*)} , получим три функций принадлежности для различных оценок в соответствии с тремя фазами хронического пиелонефрита. Истинной оценкой считаем ту, которой соответствует максимальная функция принадлежности

^*(Y) = max {^ (A*; В*; R*)} .

Значение управляющего воздействия определим, воспользовавшись алгоритмом Суге-но нулевого порядка [10]. Предусмотрим три фиксированных варианта управления ARj".

• —    при латентной фазе уменьшить дозу сульфаниламидных препаратов на AR- (u* = -AR-1):

• —    при фазе ремиссии сульфаниламидную терапию не проводить (u* = 0);

• —    при активной фазе увеличить дозу сульфаниламидной терапии на ARi (u* = +AR1).

Конкретное значение управляющего воздействия определяется как средневзвешенная величина:

,   P3₌i ^ • Ш (A*,B * R )

u = —Д -------------.

P3 _{=1 M}j (A,B * ,R*)

Управляющий сигнал и* реализуется изменением терапевтических доз пиелонефрита.

Заключение. Результаты разработанного алгоритма позволяют получить оптимальный ответ нечеткой искусственной иммунной системы управления терапевтическими дозами сульфаниламидов. Задача оптимизации терапевтических доз сульфаниламидов сведена к задаче поиска параметров устройства управления с блоками нечеткой логики.