Разработка радиационно-эпидемиологических критериев эффективности скрининговых программ рака лёгкого с применением компьютерной томографии для населения России

Настоящая научная работа продолжила начатые ранее коллективом учёных Национального радиационно-эпидемиологического регистра (НРЭР) исследования [1-5], направленные на решение фундаментально-прикладной проблемы современной радиационной эпидемиологии – разработку методов оценки возможного радиационного ущерба пациентов при прохождении медицинских диагностических процедур с применением компьютерной томографии (КТ).

На сегодняшний день рак лёгкого (трахеи, бронхи, лёгкое) занимает одно из лидирующих мест в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в России (на третьем месте в общей структуре онкологических заболеваний (10,2%) и на первом (17,8%) среди злокачественных опухолей у мужчин) [6]. Общеизвестно, одним из основных показателей, определяющих прогноз онкологического заболевания, является степень распространённости опухолевого процесса на момент диагностики. Для рака лёгкого доля больных с опухолевым процессом I-II стадии составляет всего 28,7% [7]. Одним из основных критериев оценки диагностического компонента помощи онкологическим больным является показатель запущенности. В 2016 г. в России у 40,9% больных заболевание раком лёгкого диагностировано с запущенным опухолевым процессом (IV стадия). Данный показатель имеет региональную зависимость и сильно варьируется с административно-территориальным делением РФ. В свою

Кащеев В.В.* – зав. лаб., к.б.н.; Меняйло А.Н. – ст. научн. сотр., к.б.н.; Пряхин Е.А. – научн. сотр.; Туманов К.А. – зав. лаб., к.б.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

очередь, эффективным средством ранней диагностики рака лёгкого может являться скрининг с применением компьютерной томографии.

Основные критерии, которые должны быть соблюдены перед проведением скрининга, чётко определены уже много лет назад. Они имеют фундаментальное значение для обеспечения целостности процесса скрининга в любой стране [8]. В настоящей работе для разработки радиационно-эпидемиологических критериев эффективности скрининговых программ рака лёгкого с применением компьютерной томографии рассматривались два основополагающих требования: скрининговый метод ранней диагностики должен приносить пользу (как правило, увеличивать продолжительность жизни) лицам, у которых диагностировано данное заболевание, и не представлять какой-либо опасности для обследуемого здорового населения.

Вопрос сопоставления пользы и вреда при применении современной КТ является наиболее актуальным и сложным, т.к. пациент может подвергаться достаточно высоким дозам облучения. С другой стороны, КТ является эффективным методом выявления рака лёгкого на начальных стадиях опухолевого процесса [9].

Модель оценки радиационного риска и потерянных лет жизни

На сегодняшний день вопросу разработки способов оценки и прогноза вреда здоровью человека в результате воздействия на его организм ионизирующего излучения уделяется всё больше внимания. Так, в последние годы математические представления для прогноза и оценки радиационных рисков были опубликованы следующими организациями: Международная комиссия по радиологической защите (МКРЗ), Национальный комитет ООН по действию атомной радиации (НКДАР ООН) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Основной количественной мерой вреда здоровью при прохождении скрининговых исследований с применением КТ могут являться оценка годового избыточного абсолютного риска (EAR) онкологической заболеваемости, вызванной облучением, и количество потерянных лет здоровой жизни в результате облучения (YLL). В настоящем исследовании были использованы модели радиационных рисков Публикации 103 МКРЗ и НКДАР ООН 2006.

Важно отметить, что при исследовании лёгких с применением КТ облучение тела пациента происходит неравномерно и облучению подвергаются прилегающие органы и ткани. Таким образом, модели оценки радиационных рисков при КТ должны учитывать дозы облучения всех органов и тканей, находящихся под риском.

Под избыточным абсолютным риском заболеваемости (EAR) раком или смертности от рака понимается приращение соответствующего фонового показателя λ 0 после воздействия радиации (1):

EAR = λ - λ . (1)

Кроме избыточного абсолютного риска в радиационной эпидемиологии применяется понятие избыточного относительного риска (ERR). Связь между этими двумя рисками представлена в (2).

EAR = ERR ⋅ λ . (2)

Модель МКРЗ [10] избыточного абсолютного риска (аддитивная модель) заболеваемости солидным раком после однократного облучения представлена в формуле (3), а модель МКРЗ избыточного относительного риска после однократного облучения (мультипликативная модель) заболеваемости раком представлена в формуле (4).

,      x « EAR ( c )   ,                 / \x⁰.¹'⁽ g - ³⁰ )

— - — МКРЗ (                .X . _n (      X a a I           I ,     ^Y EAR ⁽ c ) 1

EAR однокр . ( ^{s -} c ^- g ^{- a -} d ) = d ' P ear ^{( s -} c ) ' ^ —J         '^ ¹ +   ₁₀₀---J           -     ⁽³⁾

,      x « ERR ( c )   ,                 / lx«.¹'⁽ g ^{- 30} )

МКРЗ                                                 \ a a I           I        ^{Y     (} c ) 1

^ERR однокр . ^{( S -} c ^- g ^{- a -} d ) = d • P eRR ^{( s -} c ⁾'!_7Q !        •[ ¹ +    ₁₀₀----J            .      ⁽⁴⁾

Здесь s – пол, c – локализация опухоли, g – возраст при облучении, a – возраст, на который рассчитывается риск (возраст дожития), d - доза облучения, p _EAR , « EAR , y _EAR - параметры аддитивной модели, p _ERR , « _ERR , y _ERR - параметры мультипликативной модели. Значения этих параметров представлены в табл. 1.

Латентный период для солидных раков в модели МКРЗ, как и в модели НКДАР ООН [11] T LS равен 10-ти годам. То есть, в течение 10 лет после облучения избыточные риски, как по мультипликативной, так и по аддитивной моделям, принимаются равными нулю. Другими сло-

МКРЗ МКРЗ вами: EAR и ERR равны 0, если a < g + T,_ . однокр . однокр . " , « LS

Таблица 1

Параметры моделей риска заболеваемости для различных локализаций солидных ЗНО, модели МКРЗ [10]

Локализация опухоли	Пол	P err , Гр 1	Y ERR	« ERR	P ear , 10 -4 хГр-1	Y EAR	« EAR
Пищевод	Муж	0,40	-17	-1,65	0,48	64	2,38
	Жен	0,65			0,66
Желудок	Муж	0,23	-17	-1,65	6,63	-24	2,38
	Жен	0,38			9,18
Толстая кишка	Муж	0,68	-17	-1,65	5,76	-24	2,38
	Жен	0,33			2,40
Печень	Муж	0,25	-17	-1,65	4,18	-24	2,38
	Жен	0,40			1,30
Лёгкое	Муж	0,29	+17	-1,65	6,47	1	4,25
	Жен	1,36			8,97
Молочная железа	Жен	0,87	0	-2,26	10,9	-39	3,5*
Яичник	Жен	0,32	-17	-1,65	1,47	-24	2,38
Мочевой пузырь	Муж	0,67	-17	-1,65	2,00	-11	6,39
	Жен	1,10			2,77
Щитовидная железа	Муж	0,53	-56	0,00	0,69	-24	0,01
	Жен	1,05			2,33
Остальные солидные	Муж	0,22	-34	-1,65	7,55	-24	2,38
	Жен	0,17			10,45

* Для рака молочной железы « ear =1 при возрасте дожития большем 50 лет.

В итоге для вычисления избыточного абсолютного риска заболеваемости солидными ЗНО после однократного облучения согласно модели МКРЗ нужно учесть взвешивание мультипликативной и аддитивной моделей и связь (2) между избыточным относительным и абсолютным риском (5).

сол •   /                        ^  \ О заб V         \  ^Г1Г1 МКРЗ /

^EAR однокр • ^{( S - с -} g ^{- a - d )=} Р ⁽ c ) • ^ 0    ^{( S - a -} c ) ' ^ERR однокр • ^{( S -} c ^- g ^{- a - d ) +}

.   (5)

^{+ ( 1} - р ⁽ с )) • ^EAR Мн³ • ^{( s} - c - g - ^a - ^d )

Здесь p равно 0,0 для молочной железы и костного мозга (лейкозы), 1 – для щитовидной железы и кожи, 0,3 – для лёгкого и 0,5 – для всех остальных локализаций.

Вычисление EAR заболеваемости лейкозами после однократного облучения производится по формуле (6).

EAR ОДНйокр . ( ^{s ,} g ^, a ^, d ) = в ^{( s ,} g ) • d - ( 1 + ^0,79 • d ) • exp [ « ( ^{s ,} g И a - g - 25 ^)] •   (6)

Здесь, так же как и в случае с риском для солидных типов рака, s – пол, g – возраст при облучении, a – возраст, на который рассчитывается риск, d – доза однократного облучения в Гр, в и a — параметры модели избыточного абсолютно риска заболеваемости лейкозами. Их значения, зависящие от возраста на момент облучения, приведены в табл. 2.

Латентный период для заболеваемости лейкозами T L L равен 2 годам и:

EAR олНОкр . ^{( s ,} g^, a^, d ) = 0 , если a <  g + T ll •

EAF^eHBKI,(s,c,g,a,d)=

облучения требуется провести суммирование EAR

заб .

однокр

по возрастам на момент облучения с

Таблица 2

Параметры модели для вычисления избыточного абсолютного риска заболеваемости лейкозами после однократного облучения

Возраст при облучении в a Мужчины Женщины Мужчины Женщины 0-19 лет 3,3 6,6 -0,17 -0,07 20-39 лет 4,8 9,7 -0,13 -0,03 > 40 лет 13,1 26,4 -0,07 0,03 соответствующей дозой облучения (8):

n

EAR ^заб ' ⁽ s , с , а , g 1 ,..., g n , d 1 ,..., d n ) = £ EAR _оа_о „ _p . ( s , c , g , ., a , d , ) ,                   (8)

i = 1

Здесь n – количество облучений, g ,..., g – возраста на момент облучения, d ,..., d – соответствующие дозы облучения, полученные органом или тканью c . В совокупности g ,..., g , d ,..., d определяют дозовую историю облучения для данного органа или ткани.

Итоговое значение избыточного абсолютного риска от заболеваемости всеми типами рака получается путём суммирования EAR ^{заб .} по всем локализациям из табл. 1 плюс лейкозы:

^{EAR           ( s} , ^a , ^g 1 ,..., ^g n , d 1 ,..., d n ) = £ ^{EAR      ( s} , c , ^a , ^g 1 ,..., ^g n , d 1 ,..., d n ) ,   ⁽⁹⁾

все раки c

Вычисление ожидаемого числа потерь лет здоровой жизни (YLL) основано на описании аналогичной величины потерь лет жизни, представленной в отчёте НКДАР ООН 2006.

Величина потерянных лет здоровой жизни в целом от всех онкологических заболеваний после многократного облучения вычисляется по формуле ниже:

a

YLL ( s , e , a , g ...... g_n , d ...... d n ) = £ [ S ( s , e , a ) - S_dose ( s , e , a , g ...... g n , d ...... d n )] ,   (10)

a = e

Здесь e – текущий возраст человека, в котором он жив.

S в (10) – это функция здорового дожития – величина, характеризующая вероятность для человека пола s и возраста e дожить до возраста a и не заболеть при этом раком. Она вычисляется по следующей формуле:

a — 1 Г

S ( s , e , a ) = exp

- i X бщ . смерт . ( s , k )        [ аб . ( s , k , c ) - ₂с мерт . ( s , k , c ) ] l

“ e L                 “                            J a > e

При этом в возрасте e и ранее, естественно, функция дожития по определению принимается равной единице, то есть S ( s , e , a ) = 1 , a <  e .

Здесь Л^о6щ . ^смерт . ( s , k ) - показатель общей фоновой смертности в год от всех причин для пола s в возрасте k .

S dose в (10) – функция здорового дожития, учитывающая также увеличение смертности за счёт радиационного облучения. Она вычисляется аналогично функции здорового дожития (11), но к показателю общей смертности добавляется избыточный абсолютный риск (EAR) заболеваемости в совокупности от всех онкологических заболеваний после многократных облучений:

Г

^S dose ( s ’ e ’ a ’ 9 ......

g n , d ...... d n ) = exp

a -1

-I k = e

"X 0 ^6щ'с^мерт ■ ( s , k )₊ ^ [ ^ 0 ^a6. ( s , k , c ) - Л 0 ^мерт

c

. ⁽ s , k , c ) ] + ¹

+ EAR за⁶.     ( s , a , g ,,.

все раки              ¹

,..., g _n , d ₁ ,...,

d n )

a >  e

Далее рассмотрим оценку потери лет здоровой жизни от рака лёгкого.

Функция здорового дожития для рака лёгкого вычисляется по формуле (13):

a - 1

s лёгкие ( s , e , a ) = exp - I U 0⁶ щ .“^{е р т.} ( s , k ) + x 0 ^{а6 .} ( s , k , c = лёгкие ) - Л 0 ^мерт . ( s , k , c = лёгкие ) !

L   “ e ^{L                                                                               J}J

a >  e

(13)

Среднее оставшееся время здоровой жизни (без рака) от заданного возраста e вычисляется по формуле (14):

a

L       ( s , e ) = У S .     ( s , e , a ) .                                                            (14)

лёгкие      ,                   лёгкие      ,   , a = e

Ожидаемая потеря лет жизни от заболевания раком лёгких без скрининга вычисляется по формуле (15):

без скрининга   ,      .     „ без скрининга      ™                       _    заб ,                 „          .              ,      ,

^YLL лёгкие        ⁽ s ’ e ) = P mrt            'Е ⁵ лёгкие ⁽ s ’ e ’ ³ ' ^Х 0    ⁽ s ’ ³ ’ c = лёгкие Г L лёгкие ⁽ s ’ ³ )

а = e

Здесь P ^{без скрининга} – спонтанная вероятность умереть от рака лёгкого на первом году жизни в случае отсутствия скрининга.

Ожидаемая потеря лет жизни от заболевания раком лёгких при скрининге без учёта облучения вычисляется по формуле (16):

max со скринингом   без облуч . ,      х       со скринингом    „_             ,          х     -ас ,                             х              /      \

YLL лёгкие                  ⁽ S ’ ³ ) = P mrt            £ ⁵ лёгкие ⁽ » ’ ³’³ ) * ^ ё^ » ’ ^ , С = лёгкие )■ L лёгкие ( S , 3 )

а = e

Здесь P ^{со скринингом} – спонтанная (не связанная с радиацией) вероятность умереть от рака лёгкого на первом году жизни в случае проведения скрининговых исследований.

Итоговое значение ожидаемого числа потерь лет здоровой жизни с учётом облучения при скрининге будет вычисляться по (17):

со скринингом              со скринингом без облуч .           /\

YLL                 = YLL                            + YLL (s, e, а, g,,..., g , d,,..., d ), лёгкие                          лёгкие                                         \   ’   ’   ’   1 ’  ’ n n ’   1’’ n / ,x / где YLL определяется облучением на компьютерном томографе, а дозовая история вычисляется согласно методике оценки органных доз на основе значений величины Dose Length Product (DLP) - мера поглощённой дозы за все КТ исследование [3], при условии, что DLP=200 (мГрхсм) два раза в год и DLP=1000 (мГрхсм) раз в три года.

Радиационно-эпидемиологические критерии эффективности скрининговых программ рака лёгкого

В настоящем исследовании разработка радиационно-эпидемиологических критериев эффективности скрининговых программ рака лёгкого с применением компьютерной томографии базировалась на сравнении потерянных лет жизни в популяции. Ожидаемая потеря лет жизни в популяции от заболевания раком лёгких без проведения дополнительно КТ скрининга ( YLL ^{без скрининга} ) вычислялась по формуле (15). Полученная величина сравнивалась со значением ожидаемого числа потерь лет здоровой жизни с учётом облучения, при прохождении КТ скрининга, рассчитанным согласно (17).

По данным официальной статистики в России летальность от рака лёгкого на первом году с момента установки диагноза составляет 50% [7]. В то же время годичная выживаемость при выявлении рака лёгкого на I стадии достигает 80% [7]. Предположение, что двукратное ежегодное скрининговое обследование с применением низкодозной КТ (DLP<100 мГр х см) с последующим третьим углублённым (при необходимости) исследованием (DLP<1000 мГр х см) позволит выявлять все раки на первой стадии [9] и будет достаточным для снижения годовой смертности на 30% ( P surv – P mrt ). Данное предположение было взято за основу ограничения годового радиационного риска при многократной КТ в течение всей жизни.

Следовательно, для оценки потерянных лет жизни в выражениях (15) и (17) следует ис-без скрининга со скринингом пользовать значения P =0,5 и P =1–0,8=0,2 соответственно. mrt , mrt , ,

На рис. 1 и 2 (для мужчин и женщин соответственно) представлена зависимость прогноза числа потерянных лет здоровой жизни от достигнутого возраста в результате спонтанной заболеваемости раком лёгкого ( YLL без скрининга ) и связанная с прохождением скрининговых обсле дований YLL со скринингом , рассчитанная на основе величины пожизненного атрибутивного риска. Величина YLL со скринингом была рассчитана для 4 сценариев ежегодных скрининговых КТ обследований в зависимости от возраста начала их проведения – с 20, 30, 40 и 50 лет.

Рис. 1. Зависимость прогноза числа потерянных лет здоровой жизни мужчин от достигнутого возраста в результате спонтанной заболеваемости раком лёгкого и связанная с прохождением скрининговых обследований.

Рис. 2. Зависимость прогноза числа потерянных лет здоровой жизни женщин от достигнутого возраста в результате спонтанной заболеваемости раком лёгкого и связанная с прохождением скрининговых обследований.

Как видно из рисунков, для женщин, не имеющих дополнительных факторов риска заболеваемости раком лёгкого, проведение скрининговых обследований с применением низкодоз-ной КТ нецелесообразно, т.к. во всём диапазоне возрастов радиационный вред превышает со скринингом без скрининга пользу от ожидаемого эффекта, т.к. YLL > YLL для соответствующих достигнутых возрастов. Более сложная зависимость выявлена для мужчин. Радиационный вред меньше или сопоставим с пользой только для мужчин, включённых в скрининговое исследование после 50 лет. При начале скрининговых обследований в более раннем возрасте польза ощутима только до 70-75 лет, а при дожитии до более старших возрастов накопленный радиационный ущерб превышает ожидаемую пользу ранней диагностики.

Таким образом, в результате проведённого исследования предложены половозрастные критерии эффективности скрининговых программ рака лёгкого с применением компьютерной томографии для населения России.

В то же время, полученные результаты подтверждают необходимость проведения дополнительных исследований эффективности скрининговых программ рака лёгкого с применением низкодозной КТ для критических групп населения Российской Федерации:

• 1)    лица, подвергающиеся воздействию техногенных факторов риска (радиоактивное облучение, контакт с асбестом, радоном, мышьяком, никелем, кадмием, хромом, хлорметиловым эфиром и др., загрязнение атмосферы);

• 2)    курильщики;

• 3)    лица с хроническими заболеваниями лёгких;

• 4)    мужчины старше 50 лет;

• 5)    лица с генетической предрасположенностью (наследственность).