Разработка стратегии оптимизации фармакотерапии на основании «ивабрадинового теста»

Разработка эффективных подходов к персонализации фармакотерапии является в настоящее время одним из приоритетных направлений клинико-фармакологических исследований [1, 2]. К числу таких подходов можно отнести фенотипирование ферментов метаболизма, которое заключается в оценке их активности in vivo с использованием различных маркёрных субстратов [3, 6].

В связи с этим было проведено пилотное исследование возможности использования ивабра-дина в качестве маркерного субстрата для оценки активности изофермента СYP3A4 у пациентов, принимающих в составе плановой терапии индукторы и ингибиторы данной изоформы, а также дальнейшей разработки неинвазивного скринингового теста как основы для новой стратегии оптимизации режима дозирования препаратов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Подтвердить информативность «ивабради-нового теста» в реальной клинической практике и возможность его использования в качестве основы для разработки алгоритма коррекции фармакотерапии у пациентов с измененной активностью изофермента CYP3A4 в условиях полипрагмазии.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании принимали участие две группы пациентов, находящиеся на лечении в НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Вол-гоград-1 ОАО ”РЖД“» и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты обеих групп принимали в составе плановой фармакотерапии препараты, влияющие на активность изофермента CYP3A4. Первую из них составили пациенты с обострением язвенной болезни, которым в составе плановой эрадикационной терапии был назначен кларитромицин – антибиотик из группы макролидов, в дозе 1 000 мг/сут. Вторая группа состояла из пациентов неврологического отделения, которым в связи с нейропатическими болями был назначен карбамазепин – индуктор CYP3A4, в дозе 400 мг/сут.

Данные препараты оказываются способными влиять на плазменные концентрации совместно с назначаемыми препаратами, что приводит к увеличению риска нежелательных лекарственных реакций либо снижению эффективности терапии [4, 8].

Фармакотерапия кларитромицином и карбамазепином назначалась пациентам лечащим врачом в плановом порядке.

Для оценки активности изофермента CYP3A4, включенным в исследование пациентам однократно назначался ивабрадин (Кораксан®, Servier, Франция) в дозе 10 мг в 2000. После этого в моче, собранной за 12 ч, определяли содержание ивабрадина и его N-деметилированного метаболита.

Количественный анализ концентраций искомых субстанций в моче пациентов был проведен с использованием валидированного метода ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией [3, 5].

Метаболическое отношение в моче, собранной за 12 ч после однократного приема ивабрадина, рассчитывалось по отношению кумулятивной экскреции (CE) N-десметил-ивабрадина к ивабрадину, равной произведению концентрации вещества (С) на объем мочи (V):

_ CE0-124N-IVB ^1ХМОча

^М)-12ч IVB

Cn-IVBXVo-124

CivbXVq-124

Пробы мочи анализировали в обеих группах исходно и через 7 суток в группе 1 или 14 суток в группе 2 (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн изучения активности изофермента CYP3A4 у пациентов на фоне приема индукторов либо ингибиторов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯИ ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты определения кумулятивной экскреции ивабрадина и его метаболита с мочой, собранной в течение 12 часов после однократного приема 10 мг препарата Кораксан® пациентами исходно и спустя 7 дней приема кларитромицина в дозе 1 000 мг/сут., представлены в табл. 1.

В результате было установлено, что кумулятивная экскреция ивабрадина в группе пациентов, получающих кларитромицин, повысилась на 8,5 %, в то время как экскреция N-десметиливабрадина снизилась на 38,2 %.

Для оценки активности CYP3A4 исходно и после курсового приема кларитромицина рассчитывалось метаболическое отношение кумулятивной экскреции N-десметиливабрадина и ивабрадина с мочой (табл. 2).

Достоверное уменьшение метаболического отношения в моче на 26,9 % подтвердило ожидаемое ингибирование CYP3A4 на фоне приема кларитромицина (рис. 2 а ).

В группе пациентов, получающих карбамазепин, были зафиксированы обратные изменения: 12-часовая экскреция с мочой ивабрадина увеличилась на 17 %, а метаболита – повысилась на 87,1 % (табл. 3).

Для оценки активности CYP3A4 исходно и после курсового приема карбамазепина также рассчитывалось метаболическое отношение кумулятивной экскреции N-десметиливабрадина и ивабрадина с мочой (табл. 4).

На фоне приема карбамазепина было зафиксировано достоверное увеличение на 54,2 % определяемого по моче метаболического отношения, что указывает на развитие индукции изофермента СYP3A4 (рис. 2 б ).

Таблица 1

Кумулятивная экскреция с мочой и метаболическое отношение ивабрадина и N-десметиливабрадина пациентов исходно и на фоне приема ингибитора CYP3A4 [Me (LQ; UQ)]

Кумулятивная экскреция	Визит 1	Визит 2 (ингибитор CYP3A4)
CE IVB , мкг	163,21 (116,53; 211,89)	177,19 (156,88; 222,47)
CE N-IVB , мкг	59,15 (39,66; 70,29)	36,52 (30,84; 53,51)

Таблица 2

Метаболические отношения, рассчитанные по моче пациентов исходно и на фоне приема ингибитора CYP3A4 [Me (LQ; UQ)]

Метаболическое отношение	Визит 1	Визит 2 (ингибитор CYP3A4)	р*
MR моча	0,3450 (0,32; 0,361)	0,2520 (0,1905; 0,2575)	0,008

Таблица 3

Кумулятивная экскреция с мочой и метаболическое отношение ивабрадина и N-десметиливабрадина у пациентов исходно и на фоне приема индуктора изофермента CYP3A4 [Me (LQ; UQ)]

Кумулятивная экскреция	Визит 1	Визит 2 (индуктор CYP3A4)
CE IVB , мкг	198,54 (131,77; 312,45)	232,41 (180,01; 274,15)
CE N-IVB , мкг	65,6 (48,61; 90,34)	122,75 (93,16; 136,83)

Таблица 4

Метаболические отношения, рассчитанные по моче пациентов исходно и на фоне приема индуктора CYP3A4 [Me (LQ; UQ)]

Метаболическое отношение	Визит 1	Визит 2 (индуктор CYP3A4)	р*
MR моча	0,3295 (0,2865; 0,3733)	0,5080 (0,4450; 0,5455)	0,005

Примечание: *р – критерий Вилкоксона.

ЗА4

ЗА4

б

Рис. 2. Метаболические отношения, определенные в моче пациентов исходно и после курсового приема ингибитора ( а ) и индуктора ( б ) CYP3A4 (*р < 0,05; критерий Вилкоксона)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, фенотипирование CYP3A4 с использованием «ивабрадинового теста» позволяет проводить мониторинг изменения активности данного изофермента у пациентов, получающих его индукторы, либо ингибиторы в составе плановой фармакотерапии.

Метаболическое отношение может служить достоверным показателем активности фермента CYP3A4 и использоваться для разработки протокола оптимизации фармакотерапии у пациентов на фоне полипрагмазии.