Рецептор эпидермального фактора роста как мишень молекулярно-направленной терапии у непредлеченных пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Впервые кровоизлияние в опухоль гипофиза описал Baily в 1898 году [1].

По данным аутопсий, частота встречаемости микроаденом гипофиза у людей, не имевших характерного анамнеза,– 3–27%, по данным разных авторов. Макроаденомы встречаются у 0,3–0,5% «здоровых» людей [2–6].

Риск увеличения объема опухоли (не кровоизлияния) достигает 14% для микроаденом и 30% для макроаденом за 1,8–6,7 лет [7–9].

Размер половины макроаденом увеличивается в среднем на 10% за 32 месяца [10].

Риск кровоизлияния в опухоль гипофиза составляет от 0,4 до 7% за период от 2 до 6 лет [7, 11, 12] и может достигать 9,5% за 5 лет [10].

В 80% случаев кровоизлияние в аденому гипофиза – первое проявление заболевания [13, 14].

Риск кровоизлияния в опухоль гипофиза в 5,4 раза выше риска кровоизлияния в другую внутричерепную опухоль [15].

Существуют собственные «внутренние» опухолевые факторы, повышающие риск кровоизлияния. К ним относятся агрессивность роста опухоли и васкулопатия опухолевых сосудов [16–22]. Для опухолевых артерий характерно не- постоянство развития, неполноценность базальной мембраны, расширенные периваскулярные пространства, инфильтрированные плазматическими белками и эритроцитами [23].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для проведения данного исследования мы проанализировали 97 случаев кровоизлияний в опухоли гипофиза, произошедшие в различные сроки (от первых суток до более 12 мес) до поступления пациента в наш стационар или до его амбулаторной консультации. То есть нам представилась возможность наблюдать результаты перенесенных кровоизлияний в различные сроки, исходно не участвуя в лечении пациента и принятии решений о выборе лечебной тактики. Необходимо принимать во внимание допущение, что нам удалось наблюдать «полный» спектр «острых» ситуаций и что число случаев, когда пациенты не переживают кровоизлияние без оказания помощи и соответственно не попадают в наше поле зрения, незначительно. То есть «истинная» ситуация статистически не отличается от полученных нами результатов.

Пациенты были распределены на несколько групп:

• 1)    Пациенты, подвергшиеся только консервативному лечению (n=37)

  

  Рис. 1. Изменение зоны кровоизлияния в зависимости от его давности

  
  

• ♦    Хирурпезеское лечение бесструктурные ма<СЫ - бСССЗруКТурНЫВ массы

• ■    ХирурТИЧССКОС ЛСЧСННГ - ДИффуТНОС ПрОЛИЗЫ ЯЛ НЫР

• —    Хирургическое лечение - Лизированная Кровь

X Хирургичсоос лечение - прозрачная жидкое зь - прозрачная жидкость

— Логарифмическая (Хирургическое лечение • бесструктурные массы • 6rccipywiypwe массы)

• —    — Лагарифмичесиля (Хирурси^гскг* лечение ■ Диффузное пропип*ание)

• - —• Логарифмическая (Хирургическое лечение • Лизированная кровь)

— - Логарифмическая (Хирургическое лечение • прозрачная жидкость -прозрачная жидкость)

• 2)    Пациенты, подвергшиеся хирургическому лечению (n=45)

• 3)    Пациенты с крупными постгеморрагическими кистами (n=15) составили группу «эксклюзивных» наблюдений, не подпадающих под общую статистику, но интересных в плане демонстрации вариантов кровоизлияний и течения заболевания.

Случаи острых кровоизлияний, когда пациент был доставлен в ИНХ и оперирован по срочным показаниям, оказались единичными. Группа пациентов, получавших консервативное лечение, была составлена из пациентов, перенесших острое кровоизлияние вне ИНХ и не поступивших в ИНХ в течение первого месяца. Лечение почти всех пациентов этой группы согласовывалось с авторами исследования в максимально близкие к моменту кровоизлияния сроки. В процессе проведения лечения оценивалась динамика состояния пациентов, и принималось решение о необходимости проведения хирургического лечения. Фактически эта группа пациентов была сформирована из пациентов, у которых после проведенного курса терапии отпала необходимость в хирургическом лечении. В группе пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, собраны пациенты, оперированные в отделении транссфеноидальным доступом. Пациенты этой группы сопоставимы по основным показателям с пациентами группы «консервативного лечения».

За время сбора материала в отделении было выполнено всего несколько транскраниальных вмешательств по поводу опухолей, в строму которых произошло кровоизлияние. В основном это были гигантские опухоли. Они были включены в третью группу наблюдений.

Основные статистические закономерности кровоизлияний в опухоли гипофиза были установлены в ходе анализа первых двух групп пациентов. Данные о пациентах третьей группы были использованы для описания редко выявляющихся особенностей.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Морфологические особенности кровоизлияний

Тинкториальные свойства ткани аденомы гипофиза не зависят от ее гормональной активности. В нашей серии наблюдений 81% образцов опухоли имели эозинофильную окраску.

Макроскопически в первые дни очаг кровоизлияния представлен либо лизированной кровью, либо диффузным пропитыванием ткани опухоли. В дальнейшем содержимое очага кровоизлияния перерождается в бесструктурные массы или в кисту с прозрачной жидкостью. Некрозы в опухоли перестают выявляться после первого месяца от момента кровоизлияния в опухоль (рис. 1).

Микроскопическая картина трансформации очага кровоизлияния носит закономерный характер. К концу первого месяца после кровоизлияния некротическая ткань в очаге кровоизлияния начинает замещаться фиброзом, как результат развивающихся процессов регенерации и организации тканей в очаге. Также закономерным является отложение кристаллов холестерина и кальцинатов в очаге кровоизлияния, что является проявлением дегенерации тканей. Кристаллы холестерина были выявлены в одном наблюдении при давности кровоизлияния 1–2 мес, каль-цинаты – в двух наблюдениях при давности кровоизлияния более 12 мес.

Выявляющаяся лимфоидная инфильтрация и периваскулярные структуры, вероятно, носят случайный и вторичный характер, отражая непостоянно возникающую реакцию на кровоизлияние ткани, окружающей очаг. Лимфоидная инфильтрация в ткани опухоли была выявлена в одном наблюдении при давности кровоизлияния 4–5 мес, периваскулярные структуры – при давности кровоизлияния более 8 мес.

Ангиоматоз выявлялся в подавляющем числе наблюдений (73,33%). При этом не наблюдалось никакой разницы в его выявлении в зависимости от «свежести» кровоизлияния по данным морфологического исследования. Выявление признаков ангиоматоза в большинстве наблюдений позволяет предполагать, что его наличие является характерной особенностью (или предрасполагающим фактором) аденом, в строму которых происходят кровоизлияния. Не исключено, что в случаях, когда ангиоматоз не выявляется в ткани опухоли, это является проявлением трансформации сосудов после произошедшего в её строму кровоизлияния.

Малая частота выявления фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) очевидно является подтверждением того, что развитие ангиоматоза в этой группе опухолей не обусловлено экспрессией VEGF в строме опухоли. В большинстве наблюдений – 15 (65,2%) экспрессия VEGF оказалась отрицательной. В 4 случаях (17,4%) она оказалась положительной и в 4 (17,4%) – сомнительной.

Отдельного обсуждения и изучения требует феномен значительной экспрессии VEGF в ткани аденогипофиза, прилегающего к опухоли, в строму которой происходит кровоизлияние. Не исключено, что именно это и есть основной стимул неоангиогенеза в опухоли.

Проведенное иммуногистохимическое исследование позволяет предположить, что предрасполагающим фактором к кровоизлиянию в опухоль гипофиза является умеренная пролиферативная активность (высокий уровень циклина D1 – белка, участвующего в регуляции клеточного цикла, и умеренно выраженная экспрессия EGFR – эпидермального фактора роста) на фоне активного неоангиогенеза. Повышение уровня циклина D1 и умеренно выраженная экспрессия EGFR, уровень Ki-67 <5%, являются проявлением умеренной пролиферативной активности аденом гипофиза.

В нашей серии ИГХ-наблюдений из 23 случаев экспрессия циклина D1 была выявлена в 21 наблюдении (91,3%). При этом митозы в клетках опухолей выявлялись только в 11 (24,4%) из 45 случаев. Экспрессия EGFR выявлялась в 12 случаях (52,2%) и в 3 случаях (13,0%) она оказалась сомнительной. Ki-67 в большинстве случаев не превышал 5%. Только в одном наблюдении его уровень составил 10%. Еще одним подтверждением склонности исследованных опухолей к пролиферации является отсутствие экспрессии p53 – маркера апоптоза. Среди удалённых опухолей, в строму которых произошло кровоизлияние, экспрессия p53 была выявлена только в 1 случае из 23 (4,3%). Мы столкнулись либо с истинным отсутствием маркера, либо с экспрессией мутированной формы белка, неспособной регулировать апоптоз и не определяющейся нашей тест-системой (рис. 2).

Плотность ткани опухоли при ее диффузном пропитывании кровью после произошедшего в неё кровоизлияния часто повышается. В первые дни после кровоизлияния плотность ряда опухолей оказывалась настолько высокой, что полное их удаление без риска повреждения капсулы и медиальных стенок кавернозных синусов представлялось невозможным. Доля плотных опухолей прогрессивно уменьшается по мере увеличения сроков давности кровоизлияния. Этот факт может быть использован для обоснования проведения отсроченной операции в случаях, когда зрительные и глазодвигательные функции нарушены незначительно.

ВЫВОДЫ

Установлены морфологические особенности опухолей, в строму которых происходят кровоизлияния. Эти особенности подтверждают одну из гипотез апоплексии аденом гипофиза, а также выявляют феномен повышенной секреции факторов неоангиогенеза в ткани аденогипофиза, прилегающей к аденоме. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) не в строме опухоли, а в окружающей её ткани аденогипофиза, требует дополнительного изучения. Возможно это один из предрасполагающих к кровоизлиянию факторов.

Крайне высокая плотность ткани имбирированной опухоли в первые дни после кровоизлияния делает её радикальное удаление без риска повреждения капсулы и медиальных стенок кавернозных синусов рискованным или невозможным, что является обоснованием отсроченной операции.

А

БВ

Г

Д

Е

Ж

З

И

Рис. 2. Микроскопические особенности зоны кровоизлияния

А – Ангиоматоз в строме опухоли гипофиза. В строме опухоли наряду с множественными очагами кровоизлияния (красного цвета) стрелками указаны многочисленные разнокалиберные сосуды.

Б – Фиброз стромы опухоли.

В – Периваскулярные структуры в строме опухоли.

Г – Отсутствие экспрессии p53 в опухоли гипофиза. В микропрепарате не выявлено ни одной метки p53.

Д – Выраженная экспрессия циклина D1 в ткани опухоли. В строме опухоли (2) выявлено значительное накопление циклина D1, в отличие от ткани аденогипофиза (1), где выявлены единичные метки.

Е – Экспрессия EGFR в строме опухоли гипофиза. В строме опухоли (2) выявлена значительная экспрессия EGFR. В ткани аденогипофиза (1) экспрессия EGFR также выявлена, но менее выраженная. 3 – капсулы опухоли.

Ж, З – Экспрессия VEGF в аденогипофизе и строме опухоли гипофиза.

В ткани аденогипофиза (1) выявлена выраженная экспрессия VEGF. Его экспрессия выявлена в меньшем объеме в строме опухо ли (2), в основном в проекции вновь образованных сосудов (З). 3 – капсула опухоли.

И – Индекс пролиферативной активности Ki-67. Уровень Ki-67–5% – подтверждение невысокой пролиферативной активности опухоли.