Рецепторы ангиотензина-II в механизмах реализации алкогольной зависимости

Известно [3, 4], что длительное потребление алкоголя вызывает активацию ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Ранее, нами была предложена гипотеза, что аутоиммунные процессы (специфичные по отношению к компонентам РАС) являются одним из механизмов развития алкогольной зависимости [1, 2]. При активации РАС в крови и тканях увеличивается содержание её основного эффекторного пептида - ангиотензина II (A-II). Физиологические эффекты A-II (жажда, регуляция водно-солевого баланса, гипертензия, модуляция активности симпатоадреналовой системы и др.) осуществляются за счет его взаимодействия с АТ1-рецепторами. АТ2-рецептор A-II проявляет свойства антагониста АТ1-рецептора (антипролиферативное, проапоптотическое действие), участвует в процессах развития, дифференцировки и восстановления тканей [5].

В экспериментах на животных со сформированной алкогольной зависимостью изучена динамика иммунологических и биохимических показателей при длительной активации или блокаде специфических рецепторов A-II за счет пролонгированного введения A-II или антагонистов его рецепторов. Были использованы осмотические мининасосы («Alzet», США), обеспечивающие непрерывное (со скоростью 1 мкл/час) поступление вещества в организм в течение 7 суток. Эксперименты проведены на 75 крысах-самцах популяции «Wistar» (по 13 опытных и 12 контрольных животных в каждой серии). После принудительной хронической алкоголизации путем замены воды на 15% раствор этилового спирта в течение 3 месяцев и 68 недель содержания в условиях свободного выбора между водой и 15% раствором этанола всем животным подкожно вживляли осмотические мининасосы. У опытных крыс мининасосы содержали: A-II [American Peptides, США] (суммарная доза 300 мкг), непептидный антагонист АТ1-рецепторов - лозартан [Sigma, США] (суммарная доза 1 мг), непептидный антагонист АТ2-рецепторов - PD 123, 319 [Sigma, США] (суммарная доза 700 мкг). У контрольных животных осмотические мининасосы заполняли физиологическим раствором. Через 1 и 3 месяца после начала алкоголизации, а также на 10-12 день после вживления мининасосов отбирали пробы крови для определения титров антител к A-II, иммуноклеточного статуса и биохимических показателей крови.

Обнаружено, что у крыс со сформированной алкогольной зависимостью длительное введение A-II достоверно увеличивается потребление этанола, и уменьшается потребление воды. Блокада АТ1 и АТ2-рецепторов приводит к разнонаправленным изменениям в потреблении воды и этанола. Пролонгированное введение антагониста АТ1-рецепторов – лозартана снижает суммарный объем потребляемой жидкости как после вживления осмотического мининасоса, так и в течение в течение последующих 7 дней после прекращения его действия, уменьшение потребления воды после окончания выхода лозартана из мининасоса сочетается с достоверным увеличением приема алкоголя. При длительном введении антагониста АТ2-рецепторов PD 123,319 регистрируется последовательное снижение количества потребляемого этанола и в ходе выхода вещества из осмотического мининасоса, и после прекращения его действия.

Ранее описано [1], что хроническая алкоголизация животных изменяет иммуноклеточный статус, приводя к дефициту ключевых клеток адаптивного иммунитета при сохранности или увеличении числа клеток врожденного иммунитета. Показано также развитие дисбаланса между высокой активностью NO-синтазы во всех клетках крови и неизменном или даже сниженном уровне продукции оксида азота в плазме крови, что рассматривается как следствие переключения активности NO-синтазы с синтеза оксида азота на продукцию супероксида в ходе окислительного стресса. В условиях свободного выбора между раствором этанола и водой и при длительном введении антагониста АТ1-рецепторов лозартана показана тенденция к нормализации иммуноклеточного статуса и дисбаланса актив- ности NO-синтазы в клетках крови. После пролонгированного введения A-II и блокатора АТ2-рецепторов PD 123,319 эти сдвиги, напротив, усиливаются, становясь более выраженными, чем при принудительной алкоголизации. Обнаружено, что при длительной алкоголизации выявляется достоверная положительная корреляция между показателями окислительного стресса - содержанием продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида, отражающим интенсивность прооксидантных процессов, и активностью каталазы (антиоксидантным ферментом) в сыворотке крови крыс, которая исчезает в условиях свободного выбора между водой и этанолом. После длительного введения A-II и PD 123,319 у опытных крыс, в отличие от контроля и введения лозартана, данная корреляция вновь обнаруживалась.

Полученные в данные свидетельствуют о том, что перестройка регуляции водно-солевого баланса в организме, нарушения иммунного статуса и изменения в системе оксида азота, индуцируемые хронической алкоголизацией, а также их стабилизация на фоне сформировавшейся алкогольной зависимости, связаны, по-видимому, преимущественно с активацией АТ1-рецепторов. АТ2-рецепторы, вероятно, препятствуют этим процессам, а снижение их активности способствует усилению токсического действия алкоголя на органы и ткани, что ведет к прогрессированию соматических осложнений хронического алкоголизма.