Рецепторы ростовых факторов и адипокинов в патогенезе и прогнозе рака эндометрия на фоне метаболического синдрома

Метаболический синдром (МС) широко распространен среди населения развитых стран. Больные с МС в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований [1, 4]. В литературе в этом аспекте наиболее часто упоминаются рак эндометрия (РЭ), рак молочной железы (РМЖ) в постменопаузе, рак ободочной кишки как для мужчин, так и для женщин. Кроме того, данные эпидемиологических, экспериментальных, трансляционных и клиниче- ских исследований поддерживают гипотезу о том, что метаболический синдром является не только важным фактором риска развития некоторых типов рака, но и вовлечен в процессы прогрессирования опухолей [10, 22, 30]. Большинство трансляционных и экспериментальных исследований о связи МС с молекулярными механизмами развития рака выполнены на клеточных линиях или на клиническом материале РМЖ, однако другие типы рака, ассоциированного с метаболическим синдромом, СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2014. № 1 (61)

в частности РЭ, изучены слабо. Рак эндометрия занимает 3-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения Российской Федерации и характеризуется высокими темпами прироста за последние 10 лет – 34,2 %. Это обусловливает актуальность проведения более детального изучения молекулярных механизмов вовлеченности метаболического синдрома в процессы опухолевого роста, которые исследованы недостаточно.

Рецепторы ростовых факторов и адипокинов в патогенезе злокачественных новообразований

Имеющиеся литературные данные позволяют полагать, что влияние МС на опухолевые клетки опосредуется через стимуляцию экспрессии ростовых и транскрипционных факторов, что в комплексе обусловливает активацию множества сигнальных путей, ответственных за процессы пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, клеточную подвижность и адгезию, формирование инвазивного потенциала и химиорезистентности [3]. Одним из путей влияния метаболического синдрома на опухолевые клетки может являться система инсулиноподобных факторов роста (ИФР-система), включающая инсулиноподобные факторы роста (IGF-I, IGF-II), шесть связывающих инсулиноподобные факторы роста белков (IGFBPs), тирозинкиназный рецептор IGF-IR, а также протеазу, расщепляющую IGFBP-4 и IGFBP-5 – PAPP-A, которая находится в тесной связи со всеми этими процессами [11, 20].

Для прогресирования рака эндометрия важен также уровень экспрессии рецепторов трансформирующего фактора роста бета – TGFβ-1R, TGFβ-2R. Данные рецепторы активируются соответствующими лигандами – TGF-beta 3 типов. Тем или иным образом активированные TGF-beta димеризуются и в такой форме связываются с рецептором второго типа, который присоединяет и фосфорилирует рецептор первого типа. Рецептор первого типа впоследствии присоединяет и фосфорилирует R-SMAD рецептор. Один из R-SMAD, SMAD3, вовлекается в индуцирование апоптоза. R-SMAD далее связывается с SMAD4 и формирует гетеродимерный комплекс. Этот комплекс входит в клеточные ядра, где действует как транскрипционный фактор для разных генов, включая те гены, которые активируют митоген-активируемый протеинкиназный путь, который является пусковым механизмом апоптоза. В нор- мальных клетках TGF-beta, действуя через свой рецептор, блокирует клеточный цикл на G1 стадии, останавливая пролиферацию, индуцирует апоптоз или дифференцировку. Однако в злокачественных клетках TGF-beta сигнальный путь существенно изменен [5]. В новообразованиях эпителиального происхождения как сами опухолевые клетки, так и опухолевое микроокружение секретируют значительные количества TGF-beta, которые через свои рецепторы инбируют апоптоз, индуцируют ангиогенез, существенно модифицируют местный иммунный ответ на растущую опухоль. Для ряда новообразований показано, что TGF-beta индуцируют эпителиально-мезенхимальный переход с формированием химио-радиорезистентных клеточных клонов мезенхимальноподобного и похожего на стволовые клетки фенотипа [8]. Таким образом, в опухолях TGF-beta действует преимущественно как опухолевый промотор.

При МС формируется комплекс гормональнометаболических нарушений, включающий гипергликемию, гипертриглицеридемию, гипер-холистеринемию, гиперинсулинемию, гипер-лептинемию, снижение уровня сывороточного адипонектина и другие нарушения. Причем в отношении влияния на экспрессию ростовых факторов, по-видимому, наиболее значимы изменения сывороточного и тканевого уровней важнейших адипокинов лептина и адипонектина и их рецепторов у больных с метаболическим синдромом. Рецептор лептина (Ob-R) относится к первому классу цитокиновых рецепторов. В результате альтернативного сплайсинга гена экспрессируются 6 изоформ рецептора. Длинная, полностью активная изоформа рецептора (Ob-Rb) экспрессируется, главным образом, в гипоталамусе и, как предполагают, регулирует энергетический гомеостаз, аппетит и т.д. Короткая форма рецептора (Ob-Ra) экспрессируется в различных тканях [13]. Как полагают, протеолиз преимущественно Ob-Rb приводит к появлению растворимой формы рецептора лептина (sOb-R), не содержащей трансмембранной части и состоящей исключительно из внеклеточного лиганд-связывающего домена рецептора. Данный вид рецептора выявлен в ряде биологических жидкостей, в том числе и в сыворотке крови, его уровень обратно пропорционален степени ожирения и уровню лептина в сыворотке крови [23]. Только длинная изоформа рецептора лептина способна полностью трансдуцировать сигнал от лиганда (лептина) к клетке и включает активацию, главным образом, JAK/STAT сигнального пути. Показано, что эффекты лептина опосредуются через активацию 2 видов рецепторов с вовлечением множества сигнальных путей, ответственных в том числе за повышение экспрессии ряда ростовых факторов, а именно IGFs [12, 24, 27]. Данные литературы также свидетельствуют об активации, по крайней мере, 3 общих сигнальных путей (PI3K/ Akt/mTOR путь, а также пути с вовлечением малых ГТФ-аз, ассоциированных с клеточной подвижностью – Rac1- и Cdc42-опосредованный) как через рецепторы лептина, так и через IGF-IR во многих опухолевых клеточных линиях. Принимая во внимание, что экспрессия IGFs может быть как NF-kappaB, так и HIF-1-зависимой, связь между метаболическим синдромом и ИФР-системой может быть опосредована через активацию лептином транскрипционных факторов, в частности HIF-1-альфа [6, 16, 25].

Функциональным антагонистом лептина является адипонектин, эффекты которого опосредуются через активацию 2 видов соответствующих рецепторов – AdipoR1 и AdipoR2. Содержание этих рецепторов в опухолях достаточно вариабельно. В гормонозависимых опухолях, патогенез которых ассоциирован с МС, рецепторы лептина и адипонектина рассматриваются как мишени для таргетной терапии и в качестве особых прогностических факторов у больных с метаболическими нарушениями [19, 28, 29].

Циклооксигеназа-2 в патогенезе злокачественных опухолей, ассоциированных с метаболическим синдромом

Рассмотрение такого фермента, как циклооксигеназа, в контексте патогенеза рака эндометрия на фоне МС и связи с рецепторами ростовых факторов и адипокинов (лептина и адипонекти-на) обусловлено тем, что индуцибельная форма этого фермента – циклооксигеназа-2 – является нижележащим эффектором вследствие лептин-индуцированной активации этого фермента посредством трех сигнальных путей: JAK/STAT3, MAPK-ERK и PI3K/AKT [12]. PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь, а также сигнальный путь с вовлечением митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK/ERK) также классически активируются через IGF-IR [3]. Показано, что в опухолевых клет- ках TGF-beta-1R сигнальный путь значительно изменен, и, например, в клетках гепатоцеллюлярной карциномы гиперэкспрессия компонентов MAPK/ ERK сигнального пути приводит к резистентности данного типа клеток к TGF-beta-индуцированному апоптозу [9]. Таким образом, циклооксигеназа-2 является эффектором от множества сигнальных путей, активируемых как через рецепторы лептина и адипонектина, так и через некоторые рецепторы ростовых факторов.

Экспрессия рецепторов ростовых факторов и адипокинов при раке эндометрия

Преимущественно длинная форма рецептора лептина (Ob-Rb) экспрессируется во многих клеточных линиях эндометриальной карциномы человека, а экспрессия обоих видов рецепторов выявлена на клиническом материале эндометриоидных карцином и четко коррелировала с индексом массы тела [17]. На различных клеточных линиях рака эндометрия получены данные об ингибировании адипо-нектином лептин-индуцированной пролиферации, инвазии, избыточной клеточной подвижности и индукции апоптоза. Показано, что в нормальном и малигнизированном эндометрии присутствуют 2 типа рецепторов к адипонектину, экспрессия их снижена в малигнизированном эндометрии и коррелирует с уровнем экспрессии рецепторов прогестерона, а сниженная экспрессия AdipoR1 ассоциировалась с миометриальной инвазией и метастатическим поражением лимфатических узлов [19, 28].

Mc Campbell et al. впервые была описана высокая экспрессия и активация IGF-1R, а также компонентов фосфатидилинозитол-3 фосфат киназного/Akt пути в образцах атипичного гиперплазированного эндометрия и аденокарциномах эндометрия [18]. Имеется лишь несколько публикаций, где компоненты TGFbeta сигнального пути исследовались в контексте клинических аспектов или прогноза при раке эндометрия. В исследовании D. Piestrzeniewicz-Ulanska et al. было показано, что в аденокарциномах со значительной миометриальной инвазией уровень TGF-beta-2R был значительно выше, а уровень SMAD2 и SMAD4 – значительно ниже по сравнению с неинфильтрирующими миометрий карциномами [21]. Однако до настоящего времени в литературе не обсуждалась прогностическая значимость IGF-IR, TGF-beta-1R и -2R при раке эндометрия, а также у больных с метаболическим синдромом.

Экспрессия циклоксигеназы-2 при предраковых заболеваниях и раке эндометрия: молекулярные маркеры прогрессирования эндометриальной гиперплазии и рака эндометрия

Имеется несколько работ, где экспрессия циклоксигеназы-2 (иммуногистохимические исследования) изучалась как при предраковых заболеваниях, так и при раке эндометрия. Показано, что у больных в постменопаузе как эпителиальная, так и стромальная экспрессия циклооксигеназы-2 была значительно выше в малигнизированных полипах по сравнению с доброкачественными [7]. В работе A. Steinbakk et al. было показано, что в комбинации с морфометрическими параметрами экспрессия циклооксигеназы-2 в гиперплазированном эндометрии обладает хорошей прогностической значимостью [26]. При исследовании экспрессии циклооксигеназы-2 в карциномах эндометрия получены достаточно разноречивые данные. Так, по данным V.H. Jongen et al., данный фермент экспрессировался в 34 % случаев [14], однако, по мнению других авторов, – значительно чаще – в 72–97 % [2, 15]. Причем в исследовании Н.А. Болдарян с соавт. выявлено более яркое мембранное окрашивание в инвазивных структурах опухоли [2]. В серозно-папиллярных, светлоклеточных карциномах отмечалось более интенсивное мембранное окрашивание, чем в эндометриоидных карциномах. При проведении анализа по Каплан – Майеру выявлена связь между экспрессией циклооксигеназы-2 в опухоли и выживаемостью больных: при отсутствии экспрессии общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость была значительно выше, по сравнению с больными с отчетливой экспрессией фермента (более 2 баллов по 5-балльной шкале) [2]. Однако в других исследованиях прогностической значимости фермента и связи его экспрессии с другими параметрами не выявлено [14, 15]. Кроме того, связь с метаболическим синдромом не была проанализирована ни в одном исследовании. Полученные данные, безусловно, свидетельствуют о необходимости продолжения исследований по выяснению роли циклооксигеназы-2 в патогенезе рака эндометрия с выявлением, возможно, новых прогностических факторов у больных раком эндометрия.

Проведенный анализ современного состояния проблемы показал, что вопросы патогенеза рака эндометрия обсуждаются во взаимосвязи с ме- таболическим синдромом, однако молекулярные механизмы развития этой патологии не изучены. Широко обсуждается также роль компонентов ИФР-системы, рецепторов TGF-beta в патогенезе и прогнозе данных новообразований. Литературные данные свидетельствуют об активации одних и тех же сигнальных молекул как через рецепторы ростовых факторов, так и через рецепторы лептина на клетках опухоли и микроокружения и об ингибировании этой активации полностью или частично через рецепторы адипонектина. Нижележащим эффектором активируемых ростовыми факторами и данными цитокинами сигнальных путей является циклооксигеназа-2. Таким образом, представляется весьма перспективным изучение более детальных механизмов вовлеченности этих протеинов в патогенез рака эндометрия на фоне метаболического синдрома с поиском новых биологических прогностических биомаркеров у этой категории больных.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 14–04–91150 ГФЕН_a).