Рецидивы глиом: повторное облучение методом протонной терапии

Всем пациентам для верификации рецидива, а в последующем для контуринга и планирования протонной терапии, была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионное исследование с 18F-тирозином или 11C-метионином. Средний уровень накопления аминокислот (SUV) составил 4,05 [1,7–6,1]. У семи пациентов (15,9%) первично были диагностированы глиомы низкой степени злокачественности (G I-II, LGG), у 9 пациентов (20,4%) — анапластическая астроцитома (GIII, AA) и у 28 пациентов (63,7%) выявлена глиобластома (GIV, GBM). Медиана интервала времени с момента предшествующего облучения составила 28,0 месяцев [10–173].

Протонная терапия проводилась на комплексе «Прометеус» активным сканирующим пучком, в режимах по 2,0 и 3,0 Гр-экв за фракцию, со средней EQD2 протонов (a/b = 10) 55,0 Гр-экв [46–61,75]. Медиана возраста пациентов составила 43 года, медиана общего соматического состояния по шкале Карнов-ского — 70 баллов. Медиана объема облучения составила 62,7 см3, с медианой покрытия D95–96,7%. Медиана суммарной биологической эквивалентной дозы (BED, a/b=3) за все курсы облучения составила 190 Гр-экв [170–214]. Острые и поздние лучевые реакции были зарегистрированы и оценены в соответствии с критериями шкалы RTOG/EORTC. Системная противоопухолевая терапия была проведена в 86,9% случаев, в соответствии с рекомендациями консилиума, после завершения протонной терапии.

Результаты: Медиана общей выживаемость (ОВ) составила 12 месяцев, при медиане наблюдения в 16 месяцев [2–39]. При этом 1-летняя и 2-летняя ОВ составили 49,6% и 35,1 % соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9 месяцев, 1 и 2-летняя — 30,5% и 10,2% соответственно. У 20 пациентов (74,0%) был диагностирован рецидив в области мишени, также у 5 пациентов (18,5%) имелось прогрессирование вне полей облучения, а у 2 пациентов (7,4%) наблюдались как местный рецидив, так и отдаленное прогрессирование. На момент проведения анализа 26 пациентов скончались, при этом 5 больных умерли от причин, не ассоциированных с опухолью (19,2%), также 4 (15,4%) — от токсичности, связанной с химиотерапией.

Переносимость протонного лечения была удовлетворительной, перерывов в лечении отмечено не было. Острые лучевые реакции была локальными, и представлены алопецией (n = 14) и радиоэпидермитом в области входных полей облучения, 1–2 степени (n = 29). Мы не наблюдали усиление выраженности неврологического дефицита, если таковой ранее был у пациента. Значимые пост-ра-диационные осложнения (некроз) были отмечены только в 3 случаях (6,8%). Нейрокогнитивные нарушения были зарегистрированы у 4 больных, которые не влияли на качество жизни по оценке самих пациентов. По результатам корреляционного анализа связи гистологии первичной опухоли, ее резектабельности, уровня SUV рецидивной глиомы, параметров облучения или возраста пациентов и результатов лечения был выявлен только 1 фактор (первичный морфологический диагноз, p = 0,005), который имел статистически значимое влияние на ОВ.

Заключение: Лечение рецидивов глиом мозга является сложной проблемой нейроонкологии, с крайне лимитированными лечебными опциями. Повторная операция возможна только у пациентов в удовлетворительном соматическом состоянии, а только также в тех случаях, когда рецидив расположен в функционально незначимых структурах головного мозга. Даже с учетом последних успехов в разработке противоопухолевых лекарственных средств, стоит отметить, что значимого прогресса в химиотерапии глиальных опухолей на текущий момент нет. Применение иммунной терапии также крайне ограничено в силу выраженного иммуносупрессивного характера глиом, а также частым использованием кортикостероидов. Также стоит отметить, что длительное применение химиотерапии у данной группы пациентов может приводить к тяжелой системной токсичности, в том числе и к летальным исходам. Повторное облучение опухолей головного мозга исторически проводится крайне редко в виду ожидаемых высоких рисков постлучевых осложнений. Установлено, через 1 год после предшествующего облучения восстанавливается только до 50% толерантности нервной ткани. В этой связи относительно безопасная суммарная доза за два курса при повторном облучении на стандартных фотонных ускорителях невелика, и составляла около 40 Гр. Современные технологии лучевой терапии и диагностики позволяют значительно расширить диапазон терапевтических возможностей, за счет точной визуализации, в том числе и биологического объема рецидивов глиом, и высокопрецизионного облучения. Несмотря на возрастающий интерес к повторному облучения, этот вид лечения на линейных ускорителях наряду с эффективностью, сопряжен с высоким уровнем локальной токсичности.

Особенности пучка протонов, а именно минимальное облучение окружающих мишень области за счет пика Брэгга, позволяют значительно улучшить результаты лечения. При использовании активного сканирующего пучка протонов удается существенно сократить лучевое воздействие на окружающие мишень нормальные ткани, и как следствие появляется возможность эскалации дозы с ожидаемым повышением терапевтической эффективности. Наше исследование также демонстрирует высокий профиль безопасности протонной терапии: частота радионекрозов составила 6,8%, при этом не отмечено иных негативных эффектов, за исключением локальной острой токсичности 1 степени. Медиана суммарной дозы при этом составила 55 Гр-экв, а кумулятивная доза — 190 Гр, что заметно превышает дозы, применяемые при аналогичном лечении на фотонных ускорителях.

Однолетняя общая выживаемость по данным представленного анализа составила практически 50%, а двухлетний рубеж наблюдения пережили более 1/3 больных. При этом стоит отметить, что ряд летальных случаев (9 из 26) был ассоциирован не с прогрессированием глиомы или же с осложнениями системной противоопухолевой терапии. По данным нашего исследования, использование современной протонной терапии сканирующим пучком позволяет минимизировать риски осложнений при облучении рецидивных глиом, при этом появляются возможности эскалации дозы повторного облучения, что отражается в повышении его эффективности. Молекулярные изображения (позитронно-эмиссионная томография с аминокислотами) дает возможность точнее, чем МРТ, определить биологический объем мишени облучения, тем самым снижая риски локального рецидива.

Дальнейшие проспективные исследования с набором большего количества пациентов, а также в комбинации с лекарственными противоопухолевыми агентами необходимы.