Редкие опухоли. Метастатический рак носоглотки

Рак носоглотки (РН) может быть отнесен к орфанным заболеваниям в силу крайней редкости данной патологии. В структуре онкологической заболеваемости в мире РН занимает 23 позицию с удельным весом 0,6%. В 2022 году в мире было зарегистрировано 120416 новых случаев РН и 73476 смертей (21 место, 0,8%). Для РН характерна специфическая эндемичность. Так, заболеваемость среди европейской популяции составляет лишь < 1 на 100000, тогда как в Китае, Азии и Африке возрастает до 2,4; 1,8 и 1,3 на 100000 соответственно (1). Соотношение мужчин и женщин составляет 4,5:1. По данным мировой статистики в 2018 году заболеваемость среди мужского населения Юго-Восточной Азии составляла 6,4 на 100000 населения (2). В РФ заболеваемость на протяжении многих десятилетий находится на устойчивых показателях 0,3%–0,4% в общей структуре ЗНО. Пик заболеваемости приходится на 30 лет, однако в эндемичных регионах наблюдаются 2 возрастных пика 10–25 лет (Азия) и 50 лет (Африка). На основании исследований при семейном РН и популяционных исследованиях геномных ассоциаций было показано, что возникновение РН ассоциировано с наличием специфических гаплотипов HLA и множественных герминальных вариантов в хромосоме, кодирующей молекулы основного комплекса гистосовместимости 1 класса, а также нарушениях в генах, вовлеченных в сигнальный путь NOTCH (4–7).

Морфологическая структура РН представлена тремя гистопатологическими подтипами: I подтип — ороговевающий, высоко дифференцированный рак, на который приходится менее 5% РН, наиболее часто встречается в западноевропейской популяции и часто ассоциирован с ВПЧ. Два других подтипа связаны с инфицированием вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ): II подтип представлен неороговевающим плоскоклеточным раком, а III подтип — неороговевающим недифференцированным (носоглоточным) раком (8–12). Было показано, что для ВЭБ-ассоции-рованных раков характерно возникновение отдаленных метастазов, тогда как при ВПЧ-ассоциированном РН чаще возникают локо-регионарные рецидивы, но при этом фиксируются худшие показатели общей выживаемости (ОВ) (12). Проведенный популяционный скрининг в эндемичном регионе (Гонконг, n = 20142, мужчины в возрасте от 40 до 62 лет) позволил установить высокую негативную предсказательную значимость выявления ВЭБ. Так, при отсутствии в плазме крови ДНК ВЭБ вероятность того, что у пациента не возникнет РН приближалась к 100%. При этом обнаружение ДНК ВЭБ ассоциировалось с развитием РН в 11 % (13). Следует отметить, что сегодня не определен единый порог позитивности ВЭБ, который характеризует ВЭБ-ассоциированный РН. В разных исследованиях он колеблется от 500 до 4000 копий/мл. Для европейской популяции общепринятым порогом считается 500 копий/мл, а для эндемичных регионов — от 2000 копий/мл. В отдельных исследованиях отмечена прогностическая роль в отношении безрецидивной выживаемости (БРВ) и ОВ объема первичной опухоли (> 30 см или > 50 см3) и регионарных лимфоузлов (4–6 см), а также уровня ЛДГ (14–18).

Важная роль проведенных экспериментальных исследований состоит в том, что авторам удалось обнаружить характерный для РН высокий уровень инфильтрации опухолевой ткани лимфоцитами. Это связывают с тем, что ВЭБ-ассоциированные опухолевые клетки при РН экспрессируют белки, выступающие в качестве мишеней для CD4 + и CD8 + T-лимфоцитов. Высокий уровень TILs оказался фактором благоприятного прогноза в отношении БРВ (HR 0,41, p < 0,001) и ОВ (HR 0,42, p < 0,01) Кроме того, экспрессия PD-L1 обнаруживается более чем на 90% опухолевых клеток (25–26). Экспрессия лиганда соотносится с неблагоприятным прогнозом. Так, в 2017 г. Li YF с соавторами был опубликован анализ исходов 120 пациентов РН, убедительно продемонстрировавший снижение показателей БРВ (р = 0,002) и ОВ (р = 0,023) при наличии экспрессии PD-L1.

Такие особенности РН явились основанием для изучения химио-иммунотерапевтических режимов в качестве 1 линии распространенного/метастатического процесса. К настоящему времени достаточно зрелые и убедительные данные РКИ 3 фазы доступны для 3 китайских анти-PD-1 агентов — тислелизумаба, торипалимаба и кам-релизумаба (регистрация которого по данному показанию в РФ запланирована на 2024 год). Во всех трех протоколах режим ХТ был представлен комбинацией гемцитабина и цисплатина (GemCis).

В исследовании RATIONALE-309 проводилось сравнение 4–6 курсов ХТ GemCis с комбинацией GemCis (4–6 курсов) + тислелизумаб, который после завершения ХТ продолжался в качестве поддерживающего лечения (28). Авторами продемонстрировано достоверное преимущество от применения ХИТ в отношении БРВ, медиана которой составила в экспериментальной и контрольной группе 9,6 мес. vs 7,4 мес., соответственно. (HR 0,50). Выигрыш от добавления тислелизумаба отмечался независимо от экспрессии PD-L1 и опухолевой нагрузки. Также было отмечено преимущество в отношении ВБП2 (не достигнута в экспериментальной группе vs 16,6 мес., HR 0,39) и тенденция к увеличению ОВ.

Исследование JUPITER-02 посвящено изучению эффективности ХИТ, включающей торипалимаб. В этом протоколе пациенты также получали до 6 курсов GemCis +/- то-рипалимаб. Далее экспериментальная группа продолжала поддерживающую терапию торипалимабом (29). Первичной конечной целью являлась ВБП. Опухоли 75%–76% больных являлись PD-L1-позитивными (PD-L1 ≥ 1% на опухолевых или иммунных клетках). Исследование оказалось успешным — медианы ВБП в экспериментальной и контрольной группах составили 21,4 мес. vs 8,2 мес., HR 0,52, p < 0,0001. Абсолютная разница превысила 1 год. Подгрупповой анализ продемонстрировал, что все группы получали выигрыш от добавления торипалимаба, в т. ч. независимо от уровня PD-L1 на опухолевых или иммунных клетках. Медиана ОВ в исследовательской группе не достигнута vs 33,7 мес. в контрольной группе, HR 0,63, p = 0,0083, 2-летняя ОВ 78,0 % vs 65,1 %, а 3-летняя ОВ 64,5% vs 49,2%, соответственно. Частота нежелательных явлений (НЯ) ≥ 3 степени (89,7% против 90,2%) и НЯ с летальным исходом (3,4% против 2,8%) была одинаковой в двух группах.

Но более интересными для нас представляются результаты РКИ CAPTAIN-1st, в связи с ожидаемой доступностью камрелизумаба в РФ (30). В протокол разрешалось включать пациентов с прогрессированием через полгода камрелизумаб плюс GP

Плацебо плюс GP

— Камрелизумаб плюс GP

----Плацебо плюс GP

Количество пациентов в популяции

GP — gemcitabine plus cisplatin.

Рисунок 1. Общая выживаемость по результатам анализа с дополненными данными и более после ранее проведенного лечения или при исходно метастатическом процессе. С учетом эндемичности региона в Китае в исследование было набрано 263 человека, распределенных на 2 группы, одна из которых получала стандартную ХТ GemCis, а вторая комбинацию ХТ с камрелизумабом. После завершения ХТ (4–6 циклов) экспериментальная группа продолжала ИТ камрелизума-бом до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой, как и во всех предшествующих РКИ, являлась ВБП. Более 70% участников основной группы имели ВЭБ + процесс, носоглоточный (неороговевающий недифференцированный) тип был установлен у 82%. У 52% отмечалось метастатическое поражение печени. Исследование достигло поставленной цели — мВБП оказалась достоверно выше при добавлении к ХТ камрелизумаба (9,7 мес. vs 6,9 мес., HR 0,52, р = 0,002). ЧОО в группе камрелизумаба превзошла показатель группы сравнения (87,3% vs 80,6%) с ожидаемо большей длительностью сохранения достигнутого ответа (8,5 мес. vs 5,6 мес.). При увеличении сроков наблюдения было зафиксировано, что к 1,5 годам без признаков прогрессирования оставались 25,3% и 13,4% больных основной и контрольной групп. Несмотря на то, что медиана ОВ в экспериментальной группе пока не достигнута, данный показатель удалось оценить в группе ХТ — 22,6 мес., HR 0,67. Таким образом, можно отметить очевидную тенденцию к увеличению ОВ при использовании ХИТ, которая начинает реализовываться после 16 месяцев (рис. 1).

Несомненно, важным аспектом является информация о том, что добавление камрелизумаба не увеличивало частоту нежелательных реакций 3 или более высокой степени тяжести. Наиболее часто среди токсических проявлений отмечались лейкопения (66% vs 70%), нейтропения (64% vs 66%), анемия (40% vs 44%), тромбоцитопения

(40% vs 40%). Серьезные НЯ регистрировались в 44% и 37% соответственно. Следует отметить характерную для камрелизумаба ТР — реактивную пролиферацию эндотелия кожных капилляров (РПЭКК), которая наблюдалась у 60% пациентов и в основном была представлена проявлениями 1–2 ст. тяжести. Также нельзя не упомянуть о том, что возникновение РПЭКК обычно является предиктором более высоких показателей ОВ (продемонстрировано при других ЗНО, в частности плоскоклеточном раке пищевода (31).

ВЫВОДЫ

• 1.    РН является редкой патологией, имеющей четкую эндемичность, ассоциацию с ВЭБ, малое число активирующих мутаций, для которых разработаны таргет-ные препараты, что ограничивает число эффективных опций лекарственной терапии.

• 2.    Для РН характерна высокая частота экспрессии PD-L1, что определяет потенциальную эффективность иммунотерапии.

• 3.    Камрелизумаб, наряду с другими препаратами группы анти-PD-1 агентов, согласно данным РКИ, является важным компонентом лекарственной терапии 1 линии распространенного РН. Режим ХИТ увеличивает эффективность по сравнению с ХТ GP (ЧОО, ВБП).

• 4.    Добавление камрелизумаба не увеличивает частоту нежелательных реакций степени 3 или более высокой степени тяжести.

• 5.    С учетом планирующейся регистрации камрелизумаба в РФ схему GP + камрелизумаб следует рассматривать в качестве приоритетной лечебной опции 1 линии терапии (после регистрации камрелизумаба в РФ).