Редкий случай эндокардита леффлера как проявление эозинофильного гранулематоза с полиангиитом

¹ Введение. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), или синдром Черджа — Стросса, — некротизирующий васкулит мелких и средних артерий, проявляющийся поражением различных органов в связи с развитием в них эозинофильных инфильтратов и часто сочетающийся с бронхиальной астмой (БА) и эозинофилией. Является редким системным васкулитом с распространенностью 7 случаев на 1 млн населения, однако в последнее время в мире отмечена тенденция к увеличению количества больных с данной патологией [1, 2]. Встречается в любом возрасте, но наиболее часто в возрасте от 35 до 45 лет [3–5].

В течении заболевания условно выделяют три основные фазы. В продромальный период, который длится до 30 лет, у больных имеются различные аллергические реакции, включающие ринит, полиноз и БА. Второй этап характеризуется эозинофилией крови и тканей. В этот период у больных нередко диагностируются синдром Леффлера, эозинофильная пневмония или эозинофильный гастрит. В третьей фазе в клинической картине болезни превалируют признаки системного васкулита [4, 5].

Эозинофильный васкулит с пристеночным эндокардитом впервые описан в 1936 г. W. Loeffler. В дальнейшем это заболевание встречалось в литературе под разными названиями: «фибропластический париетальный эндокардит с эозинофилией», «гиперэозинофильный синдром» и др. Оно характеризуется повреждающим действием эозинофилов на эндокард и сосуды. В результате инфильтрации эндокарда и миокарда [6] эозинофилами развивается фиброз эндокарда с рестриктивной кардиомиопатией. Поражение папиллярных мышц и хорд приводит к недостаточности митрального, а иногда и трехстворчатого клапана. Эндокардит осложняется образованием пристеночных тромбов с последующей тромбоэмболией. Исходом пристеночного эндокардита служит сердечная недостаточность, которая является наиболее частой причиной смерти [7].

Актуальность проблемы обусловлена высокой частотой поражения сердца (от 20 до 50%) [2, 8] и смертности (до 50%) [8] при ЭГПА, что делает необ-

ходимым поиск новых подходов к ранней диагностике данной патологии.

Цель: продемонстрировать тяжесть и неблагоприятный прогноз поражения сердца при ЭГПА, необходимость раннего полного применения визуализирующих методов обследования.

Клиническое наблюдение . Больная Ш. 43 лет с 2008 г. (37 лет) страдает БА, по поводу чего принимала сальбутамол периодически до 4–10 раз, преднизолон по 1–3 таблетки в сутки. С марта 2016 г. выявлены полипы носа, а также неоднократные обострения БА, которые купировались на фоне бронхолитической и противовоспалительной терапии (эуфилли-ном, преднизолоном; ингаляциями симбикорта, а впоследствии форадила комби и сальбутамола). Через месяц состояние ухудшилось, появились боли и припухание мелких суставов кистей и стоп, повышение температуры тела до 37,5°С без озноба.

К лету 2016 г. отмечено постепенное уменьшение явлений артрита кистей и стоп. В конце июля резко снизилось зрение обоих глаз, появились шаткость походки, посинение кончиков пальцев кистей и стоп, а также обострение БА. При КТ головного мозга обнаружены признаки дисциркуляторных изменений, данных за острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) не получено. На фоне терапии пирацетамом, амброксолом, фуросемидом, инфузий с преднизолоном и эуфиллином неврологический дефицит, посинение пальцев кистей и стоп, обострение астмы купировались.

С октября 2016 г. больная отметила нарастание одышки смешанного характера при умеренной физической нагрузке, наросла бронхиальная обструкция, в связи с чем доза форадила комби увеличена с 200 до 400 мкг/сутки. Постепенно появились посинения пальцев кистей и стоп с формированием язвочек в области дистальных фаланг, периодически колющие боли в сердце, слабость и головокружение. При МРТ: картина мультифокального очагового и диффузного поражения головного мозга, возможно соответствующая системному сосудистому поражению (васкулит?), данных за ОНМК нет. В конце октября госпитализирована в ЦРБ по поводу постепенного нарастания отеков голеней до верхней трети, обострения БА. При КТ: лимфаденопатия средостения, двусторонний гидроторакс, гидроперикард, интерстициальные изменения в легких, правосторонняя пневмония с локализацией в S4-5-7 сегментах. В анализе плевральной жидкости: эритроциты 50-60%, лейкоциты 8-10%, нейтрофилы 2-4%, лимфоциты 4-6%, клетки мезотелия единичные, атипичные клетки не обнаружены. На ЭКГ: низкий вольтаж зубцов, ЧСС 120 в минуту, СРБ резко положительный. На фоне ноотропной, мочегонной, глюкокортикоидной терапии в/в и внутрь (преднизилоном 15 мг, дексаметазоном 8 мг в сутки), антибактериальной терапии (цефтриаксон 4,0/сут в/в) состояние больной продолжало ухудшаться: постепенно нарастала одышка смешанного характера, возникающая уже при минимальной физической нагрузке.

В ноябре 2016 г. в связи с нарастающим ухудшением состояния больная госпитализирована в ревматологическое отделение ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов). У больной появились интенсивные боли преимущественно по передней поверхности левой голени, сопровождавшиеся выраженной гиперемией с синеватым оттенком и формированием нескольких булл различного размера с прозрачным содержимым желтоватого цвета. Наиболее крупная, содержащая до 200 мл жидкости, впоследствии вскрылась с образованием язвенного дефекта размерами 10х7 см. В легких на фоне жесткого дыхания определялись единичные рассеянные хрипы на выдохе, ЧДД 18–20 в 1 минуту. ЧСС 115 в 1 минуту, АД 120 и 80 мм рт.ст. Со стороны пищеварительной, мочевыводящей системы патологии не выявлено. Отмечено снижение мышечной силы в правых конечностях. При лабораторном исследовании: СРБ 10 мг/л (N<7 мг/л), лейкоцитоз 13,3х109/л (N 4,0–10,0х109/л) с палочкоядерным сдвигом и эозинофилией до 17% (N до 5%). В биохимическом анализе крови: мочевина 9,3 ммоль/л (N 2,5–8,3 ммоль/л), креатинин 103 мкмоль/л (N 44–124 мкмоль/л), глюкоза 7,1 ммоль/л (N 3,9–6,1 ммоль/л), общий билирубин 42,8 мкмоль/л (N 5–21,0 мкмоль/л) за счет обеих фракций, АСТ 16,6 Е/л (N до 40 Е/л), АЛТ 44,7 Е/л (N до 40 Е/л), ГГТП 87 Е/л (N 7,0–50,0 Е/л), КФК 63 Е/л (N 26–174 Е/л), КФК-МВ 10 Е/л (N до 24 Е/л), HbAlc 6,4 мг/л (N 4,0–6,0 мг/л). АТ к ВИЧ, АТ к ДНК, РФ, ВАКГ, АСЛ (О), АНЦА, АТ к фосфатидилсерину, кардиолипину, β2-гликопротеину I отсутствуют. Выявлено повышение уровня прокальцитонина: 8,8 нг/мл (N менее 0,1 нг/мл), при бактериологическом исследовании раневого отделяемого обнаружена Psedomonas aeruginosa. В ОАМ патологии не выявлено. Исследование ФВД: резкая рестрикция и тяжелая обструкция. ЭКГ: вольтаж зубцов снижен, синусовый ритм, неопределенное положение ЭОС, ЧСС 109 в минуту. Нарушена внутрижелудочковая проводимость. Гипертрофия миокарда левого желудочка. При ЭХОКГ: небольшое расширение полости правого предсердия (ПП), в верхушечной области левого желудочка (ЛЖ) визуализируется тромб диаметром 2,2х2,3 см, легочная гипертензия второй степени (СДЛА 55 мм рт.ст.), небольшое количество жидкости в полости перикарда. При УЗИ брюшной полости, почек патологии не выявлено. При КТ: участок пневмофиброза в средней доле правого легкого, лимфоаденопатия средостения, двусторонний гидроторакс (справа жидкость в большем количестве), жидкость в полости перикарда, признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. При МРТ: признаки множественных инфарктов мозга в бассейнах корковых ветвей левой и правой среднемозговых артерий (ЛСМА, ПСМА), хронической ишемии головного мозга (ХИГМ). Осмотры сосудистого и гнойного хирургов, невролога, окулиста, эндокринолога не выявили причин указанных симптомов.

С учетом наличия в анамнезе БА, эозинофилии, инфильтратов в легких высказано предположение о наличии ЭГПА. Однако отсутствие достаточного количества классификационных критериев позволило первоначально выставить диагноз: «Недифференцированный некротизирующий васкулит, подострое течение, высокая активность с поражением кожи, синдромом Рейно с критической ишемией (язвы кистей рук). Васкулит сосудов головного мозга. Последствия лакунарных инфарктов головного мозга в бассейнах ЛСМА, ПСМА неуточненного срока давности. Пирамидно-мозжечковый синдром. ХИГМ II ст. смешанного генеза. Тромб в полости левого желудочка. Относительная недостаточность митрального клапана II ст. Недостаточность трикуспидального клапана III ст. БА, среднетяжелое течение, обострение. Полисерозит (плеврит, перикардит). Легочная гипертензия II ст. Интерстициальное поражение легких, лимфоаде-нопатия средостения в анамнезе». Осложнения: «ДН II ст. Инфицированный дефект мягких тканей левой голени. Сахарный диабет, специфический тип (глюкокортикоидный), впервые выявленный».

В связи с наличием инфекции мягких тканей левой голени от проведения пульс-терапии (глюкокортикоидами и цитостатиками), от назначения цитостатиков внутрь решено было воздержаться. С учетом высокой активности васкулита, поражения сосудов головного мозга назначен преднизолон внутрь в дозе 40 мг/сутки на фоне терапии антибактериальными препаратами (в период госпитализации назначался цефтриаксон в/в; амбулаторно супракс внутрь). Применяли дезагреганты, антикоагулянты, диуретики, бронхолитические средства. Констатировано улучшение состояния: исчезновение кашля, значительное уменьшение одышки (проходит до 150 м) и отеков, уменьшение проявлений кожного васкулита.

В период после выписки приступов экспираторной одышки не возникало (ингаляционные препараты не принимала), исчезла синюшность и эпите-лизировались язвочки на кончиках пальцев кистей, уменьшились язвочки на стопах, раневой дефект кожи левой голени покрылся струпом, из-под которого отмечалось частое и обильное выделение жидкости сукровичного характера. С середины декабря 2016 г. появились дергающие боли в области данного дефекта, в связи с чем производилось введение обезболивающих препаратов, с этого же времени отметилась тенденция к нарастанию отеков, субфебрилитет (температура тела до 37,5°С с познабливанием).

В январе 2017 г. больная вновь госпитализирована в ревматологическое отделение ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов) с ухудшением состояния в виде нарастания одышки смешанного характера, прогрессирования отеков до верхней трети голени, пастозности бедер, жжения в области подошвенной поверхности стоп. В ходе лабораторного обследования выявлено повышение острофазовых показателей: СОЭ 33 мм/ч (N 10–15 мм/ч), СРБ 27 мг/л (N<7 мг/л), лейкоцитоз 15,6х109/л (N 4,0–10,0х109/л) с палочкоядерным сдвигом, анемией (гемоглобин 79 г/л при N 115–160 г/л, эритроциты 3х1012/л при N 3,5–5,7х1012/л). В биохимическом анализе крови: мочевина 11 ммоль/л (N 2,5–8,3 ммоль/л), креатинин 102 мкмоль/л (N 44–124 мкмоль/л), общий билирубин 30 мкмоль/л (N 5–21,0 мкмоль/л) за счет прямого и непрямого билирубина, АСТ 15 Е/л (N до 40 Е/л), АЛТ 27 Е/л (N до 40 Е/л), ГГТП 321 Е/л (N 7,0–50,0 Е/л), КФК 75 Е/л (N 26–174 Е/л), КФК-МВ 11 Е/л (N до 24 Е/л), HbAlc 6,4 мг/л (N 4,0–6,0 мг/л). Изменения в моче отсутствовали, маркеры вирусных гепатитов не выявлены. При ЭХОКГ: отсутствует динамика в сравнении с предыдущим исследованием.

Постепенно состояние больной становится более тяжелым в связи с появлением вязкости речи, головной боли, резкой слабости (больная не может сидеть). При осмотре наблюдались дизартрия, ограничение объема движений в правых конечностях, отклонение языка в правую сторону, на вопросы отвечала не всегда адекватно. При МРТ: признаки повторного инфаркта головного мозга в бассейне ЛСМА, ПВМА, в остальном без динамики. Для уточнения характера поражения сердца как возможной причины повторных инфарктов головного мозга проведена чреспи- щеводная ЭХОКГ: выявлена облитерация верхушки сердца массивными неоднородными гипо- и гиперэхогенными образованиями, переходящими на среднюю часть полости ЛЖ до уровня сосочковых мышц. Хордальный аппарат и митральный клапан не изменены. От свободного края образований визуализировались множественные мелкие и крупные тромбы различных форм с высокоподвижными головками. Тромб максимального размера имел длину до 2,2 см (рис. 1, 2).

Проведенное обследование с выявлением необходимого количества классификационных критериев, а также других характерных для ЭГПА клинических признаков дали основание поставить диагноз:

Рис. 1. Тромб размерами 2,2 см с высокоподвижной головкой в полости ЛЖ.

Рис. 2. Массивные неоднородные гипо- и гиперэхогенные образования, облитерирующие верхушку сердца полости ЛЖ.

«Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, АНЦА-отрицательный, хроническое течение, А III ст. Пристеночный фибропластический эндокардит Леффлера с развитием рестриктивной кардиомиопатии и формированием множественных мелких и крупных тромбов в полости ЛЖ. Относительная недостаточность митрального клапана II ст. Недостаточность трикуспидального клапана III ст. Легочная гипертензия II ст. Тромбоэмболический синдром: повторные инфаркты мозга в бассейнах ЛСМА, ПВМА. Последствия лакунарных инфарктов головного мозга в бассейне ЛСМА, ПВМА неуточненного срока давности. Полинейропатия. Бронхиальная астма, тяжелое течение, вне обострения. Лимфоаденопатия средостения. Анемия средней степени тяжести. Интерстициальное поражение легких с эозинофильной инфильтрацией S4-5-9, полисерозит (плеврит, перикардит), синдром Рейно, сетчатое ливедо, некротизирующий васкулит (язвы на кончиках пальцев кистей, стоп) в анамнезе». Осложнения: « ДН II ст. Н II Б (ФК III). Трофическая язва левой голени (инфицированная). Сахарный диабет, специфический тип (глюкокортикоидный), впервые выявленный. Стероидный остеопороз в стадии переломов, перелом Th 10 позвонка в январе 2017 г.».

В связи с наличием инфицированной язвы левой голени больной назначен цефтриаксон, затем, в связи с отсутствием эффекта, меронем. Пациентка получала преднизолон 40 мг/сут., прадаксу 300 мг/сут., мексидол 600 мг/сут. в/в, глицин 6 таб/сут., торасе-мид 10 мг/сут., верошпирон 150 мг/сут., карведилол 12,5 мг/сут., гликлазид МВ 30 мг/сут., сальбутамол по требованию. Трижды консультирована различными кардиохирургами, однако в оперативном лечении ей было отказано в связи с прогрессирующим течением заболевания, в частности патологии сердца, и высоким риском повторного тромбообразования в полости ЛЖ. На фоне проводимого лечения состояние больной значительно улучшилось: пациентка стала более активной, нормализовалась температура тела, исчезли отеки на нижних конечностях, уменьшилась одышка, начала эпителизироваться трофическая язва на левой голени. Пациентка выписана для продолжения лечения в ЦРБ по месту жительства. В марте 2017 г. получено сообщение от родственников о смерти больной.

Обсуждение клинического случая. Редкость ЭГПА и тяжелый прогноз при вовлечении в процесс сердца делают значимым анализ каждого клинического случая для выработки наиболее рациональных методов диагностики и лечения.

Возраст больной на момент постановки диагноза составил 43 года, что соответствует данным L. Qiao, D. Gao [9], выявивших заболевание у женщин в старшем возрасте (46, 67 лет) по сравнению с мужчинами (38, 10 лет). При первичном поступлении в стационар диагноз ЭГПА не был поставлен в связи с отсутствием необходимого количества классификационных критериев. К ним относятся: БА, эозинофилия >10%, нейропатия, рентгенологические признаки легочных инфильтратов, патология гайморовых пазух, экстра-васкулярная эозинофилия по данным биопсии [1]. У пациентки имелись только БА, эозинофилия (17%) и наличие легочного инфильтрата в анамнезе. При повторном поступлении присоединилась полинейропатия, что составило в сумме 4 критерия. Подтверждением диагноза служили дополнительно выявленные симптомы: синдром Рейно, сетчатое ливедо, некро- тизирующий васкулит, полисерозиты, полиартрит, эндокардит Леффлера.

В развитии заболевания выделяют три фазы, которые можно отметить и у нашей больной. Первая фаза, продолжительностью 6 лет, началась в 37-летнем возрасте с развития симптомов БА. Вторая фаза наступила в 43-летнем возрасте с появления инфильтратов в легких (октябрь 2016 г.) и характеризовалась быстрым переходом в третью фазу с присоединением признаков системного васкулита.

Особенностью заболевания у нашей больной явилось бессимптомное течение поражения сердца, что стало причиной поздней диагностики эндокардита Леффлера. Однако, как указывают некоторые авторы [2], даже при бессимптомном течении заболевания с подозрением на ЭГПА крайне важно выполнение полной визуализации сердца, которая может включать МРТ, КТ, чреспищеводную ЭХОКГ, коронарную ангиографию, цветную допплеровскую ультрасонографию, а в ряде случаев эндомиокардиальную биопсию. У нашей пациентки проведение трансторокальной ЭХОКГ оказалось недостаточно информативным, только выполнение чреспищеводной ЭХОКГ позволило выявить полную картину поражения ЛЖ.

Трудности диагностики на первоначальном этапе были обусловлены также АНЦА-негативным результатом анализа крови. Вместе с тем установлена определенная взаимосвязь между наличием АНЦА и особенностями патогенеза и клинической картины заболевания [5, 8, 9]. Для АНЦА-отрицательного варианта ЭГПА характерны полипоз слизистой оболочки носа, легочные инфильтраты, кардиомиопатия, полинейропатия. АНЦА-положительный вариант ЭГПА сопровождается, как правило, некротизирующим гломерулонефритом, пурпурой, легочным кровотечением, множественным мононевритом. У пациентки был симптомокомплекс, свойственный АНЦА-негативно-му варианту ЭГПА.

Как правило, ЭГПА быстро отвечает на иммуносупрессивную терапию, что обусловливает достаточно хороший прогноз. Глюкокортикоиды (ГК) являются первой линией терапии. В случае частых рецидивов или тяжелой формы некротизирующего васкулита в таких органах, как желудочно-кишечный тракт или сердце, рекомендуется применение циклофосфомида. У нашей больной течение заболевания осложнялось инфицированием крупной язвы (10х7 см) левой голени, что значительно ограничило возможности иммуносупрессивной терапии (ГК назначались в средних дозах, а от применения цитостатиков решено было воздержаться). Проведена массивная терапия антибактериальными препаратами, на фоне которой отмечалось улучшение состояния больной: стойкая нормализация температуры, появление начальных признаков эпителизации язвы.

Таким образом, основной причиной неблагоприятного исхода заболевания у нашей пациентки явилось поражение сердца; дополнительные факторы, отягчающие прогноз: присоединение инфекции и невозможность в связи с этим применения адекватной иммуносупрессивной терапии.

Заключение. Поражение сердца при ЭГПА является неблагоприятным прогностическим признаком. Применение полного объема визуализирующих методов обследования сердца позволяет обеспечить раннюю диагностику и адекватную терапию даже при бессимптомном течении ЭГПА. Важным фактором, отражающим участие сердца в патологическом процессе ЭГПА, является АНЦА-негативность.