Регистр плутониевого пневмофиброза в когорте работников предприятия атомной промышленности ПО «Маяк»

Известно, что после локального облучения грудной клетки при радиотерапии рака лёгкого, молочной железы, пищевода и злокачественных новообразований (ЗНО) лимфоидной и кроветворной тканей развивается острый радиационный пневмонит (ОРП). Спустя 6-24 месяца ОРП трансформируется в поздний постлучевой фиброз альвеолярных стенок, периальвеолярной ткани и других соединительно-тканных структур лёгкого [1]. Установлено, что основными факторами, определяющими развитие ОРП и пневмофиброза, являются суммарная поглощённая в лёгких доза излучения, объём облучённой ткани и временной фактор, связанный с пролиферацией альвеоцитов 2 типа и репарацией повреждений [2].

Описано несколько случаев ОРП, зарегистрированных у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной станции, подвергшихся острому облучению в суммарной дозе от 5,6 до 13,4 Гр [3]. Кроме этого, случаи плутониевого пневмофиброза (ППФ) были зарегистрированы в когорте работников производственного объединения (ПО) «Маяк» – предприятия атомной промышленности на Южном Урале вблизи Озёрска [4-6]. ПО «Маяк» введён в эксплуатацию в июне 1948 г., и включал комплекс промышленных реакторов, радиохимический завод, завод по производству оружейного плутония, а также ряд вспомогательных производств (завод водоподготовки, ремонтно-механический завод и др.). Первый случай ППФ установлен у работника плутониевого завода ПО «Маяк» в 1956 г. во время медицинского обследования на основе выраженных клинико-функциональных и рентгенологических изменений лёгких [4]. Лишь спустя несколько лет после установления первых клинических диагнозов была представлена экспериментальная модель ППФ [7]. Позднее подробно описана клиническая картина ППФ с характеристикой

Азизова Т.В.* – зам. директора, зав. клин. отд., к.м.н.; Мосеева М.Б. – науч. сотр.; Григорьева Е.С. – науч. сотр.; Жунтова Г.В. – вед. науч. сотр., к.м.н.; Банникова М.В. – мл. науч. сотр. ФГУП ЮУрИБФ ФМБА России. Сычугов Г.В. – доцент, к.м.н.; Казачков Е.Л. – зав. кафедрой, д.м.н., проф. ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

рентгенологических и функциональных изменений в бронхолёгочной системе, критерии диагностики, клинические особенности, течение и исходы ППФ [8-10].

Регулярное медицинское наблюдение работников ПО «Маяк» (более 70 лет) с обязательными ежегодными комплексными обследованиями по стандартной программе позволило накопить первичные данные, которые были использованы при создании уникального регистра ППФ.

В настоящей статье представлена подробная характеристика регистра ППФ в когорте работников ПО «Маяк», подвергшихся внешнему гамма- и внутреннему альфа-излучению, и перспективы его использования.

Материал и методы

Как и в других исследованиях [11-13], когорта работников ПО «Маяк» включала 22377 человек (25,40% женщин), впервые нанятых на один из основных заводов (реакторы, радиохимический или плутониевый) в период 1948-1982 гг., независимо от пола, возраста, национальной принадлежности, профессии, продолжительности работы и других характеристик. В этой когорте уже на протяжении нескольких десятилетий изучаются неопухолевые [11-13] и опухолевые эффекты [14-16] и развивающиеся в разные сроки после профессионального облучения. Подробная характеристика изучаемой когорты работников ПО «Маяк» представлена в указанных и других многочисленных публикациях [11, 12, 17, 18].

Следует отметить, что период наблюдения за когортой начинался от даты найма на один из основных заводов и продолжался до первого из следующих событий: даты смерти; 31 декабря 2018 г. для живых работников, проживающих в Озёрске (резиденты); даты «последней медицинской информации» для работников-резидентов с неизвестным жизненным статусом и для работников, выехавших из Озёрска на другое постоянное место жительства (мигранты). Следует подчеркнуть, что медицинская и иная информация для работников регулярно обновлялась только за период проживания в Озёрске, т.к. доступ к медицинской информации после выезда работника из города был невозможен. В изучаемой когорте работников на конец периода наблюдения число мигрантов составило 9286 человек (41,50%), но преобладающее большинство из них выехали из Озёрска в период 1948-1968 гг. (91,10%).

К концу периода наблюдения жизненный статус известен для 21344 членов (95,34%) изучаемой когорты; из них 14351 человек (67,27%) умерли, 6983 человек (32,73%) живы (среди резидентов жизненный статус известен для 13081 человека, из которых 9091 человек (69,5%) умерли и 3990 человек (30,50%) живы).

Дозиметрическая система для изучаемой когорты работников ПО «Маяк» претерпела несколько существенных изменений и в настоящей работе была использована последняя улучшенная версия «Дозиметрической системы работников ПО «Маяк» - 2013» (ДСРМ-2013) [19]. Необходимо отметить, что работники реакторов в ходе своей профессиональной деятельности подвергались только внешнему, преимущественно гамма-излучению, а работники радиохимического и плутониевого заводов подвергались как внешнему облучению, так и воздействию альфа-активных аэрозолей трансурановых элементов. Оценки доз внешнего гамма-излучения доступны для всех работников ПО «Маяк»; в то время как оценки доз внутреннего альфа-облучения имеются только у 44,81% работников (от всех, кто потенциально мог подвергнуться воздействию альфа-активных аэрозолей), у которых измерена альфа-активность в биосубстратах (в основном, в образцах суточной мочи). Следует отметить, что 41,00% работников изучаемой когорты наняты на ПО «Маяк» до 1955 г., то есть в период наиболее неблагоприятных производственных условий, поэтому средние суммарные дозы профессионального облучения работников при сравнении с другими когортами работников существенно выше. Средняя (здесь, и далее ± стандартное отклонение, СО) суммарная поглощённая в лёгких доза внешнего гамма-излучения в изучаемой когорте работников составила 0,48±0,68 Гр у мужчин и 0,39±0,58 Гр у женщин. Среди работников, контролировавшихся на внутреннее облучение, средняя суммарная поглощённая в лёгких доза внутреннего альфа-излучения на конец периода наблюдения составила 0,18±0,53 Гр у мужчин и 0,31±1,39 Гр у женщин.

Регистр ППФ является структурной частью медико-дозиметрической базы данных «Клиника» [20, 21]. В структуру регистра ППФ входят следующие основные блоки персонифицированной информации: «Идентификационные и паспортные данные», «Медицинская история и жизненный статус», «Факторы риска», «Заболеваемость», «Клинические данные», «Дозиметрические данные», «Профессиональный маршрут», «Предыдущая профессиональная деятельность». Подробное описание первичных данных, содержащихся в основных блоках, и источники этой информации представлены ранее [20]. Источниками медицинской информации являлись архивные и текущие медицинские карты, истории болезней, протоколы аутопсии, акты судебномедицинской экспертизы, журналы регистрации результатов обследований, журналы скорой медицинской помощи и др.

Статистическая обработка первичных данных проведена с использованием стандартного пакета STATISTICA 10.0. Различия считали статистически значимыми при уровне значимости (p) ниже 0,05 [22].

Результаты

В изучаемой когорте работников в течение всего периода наблюдения зарегистрировано 188 случаев ППФ: 117 (62,23%) у мужчин и 71 (37,77%) у женщин.

К концу периода наблюдения жизненный статус известен у 97,87% работников с ППФ; из них 181 (98,37%) работника умерли, 3 (1,63%) – живы. Большинство (64,80%) работников с ППФ умерли в возрасте старше 60 лет. Средний возраст на момент смерти у мужчин составил 66,54±11,80 лет (диапазон 35,0-93,0) и у женщин – 64,61±15,34 (диапазон 34,0-94,0); а средний возраст на конец периода наблюдения – 83,00 и 90,00±4,24 лет (диапазон 83,0-93,0) соответственно. Следует отметить, что аутопсия была проведена у 57,00% умерших работников, и во всех случаях диагноз пневмофиброза, установленный при жизни, был подтверждён.

Распределение работников с ППФ в зависимости от возраста и пола на момент установления диагноза представлено в табл. 1. Половина случаев (50,54%) ППФ зарегистрирована у работников в возрасте моложе 40 лет; средний возраст на момент установления диагноза у мужчин – 42,69±8,17 лет и у женщин – 39,97±6,79 лет (табл. 1).

Таблица 1

Распределение работников с ППФ в зависимости от возраста и пола на момент установления диагноза

Возраст, лет	Мужчины		Женщины		Оба пола
	число	%	число	%	число	%
≤ 40	52	44,44	43	60,56	95	50,54
41-45	22	18,80	15	21,13	37	19,68
46-50	22	18,80	6	8,45	28	14,89
≥ 50	21	17,95	7	9,86	28	14,89
Всего	117	100,00	71	100,00	188	100,00

Анализ структуры смертности (табл. 2) показал, что 56,91% работников с ППФ умерли от ЗНО, 25,97% – от болезней системы кровообращения. Следует отметить, что у 6 (3,31%) работников ППФ являлся основной причиной смерти. Среди умерших от ЗНО у 59 (57,28%) работников основной причиной смерти были ЗНО лёгкого, у 17 (16,50%) работников – ЗНО печени, и у 3 (2,91%) работников – ЗНО костей, т.е. 76,70% работников с ППФ, умерших от ЗНО, умерли от ЗНО органов основного депонирования плутония.

Таблица 2 Структура смертности в группе работников с ППФ

Класс МКБ-9	Название класса	Мужчины		Женщины		Оба пола
		число	%	число	%	число	%
I	Инфекционные и паразитарные	0	0,00	1	1,49	1	0,55
II	Новообразования, из них:	66	57,89	37	55,22	103	56,91
	ЗНО лёгкого	43	37,72	16	23,88	59	32,60
	ЗНО печени	5	4,39	12	17,91	17	9,39
	ЗНО костей	1	0,88	2	2,99	3	1,66
III	Эндокринные расстройства, нарушения обмена и иммунитета	1	0,88	0	0,00	1	0,55
IV	Болезни крови и кроветворных органов	0	0,00	0	0,00	0	0,00
V	Психические расстройства	2	1,75	0	0,00	2	1,10
VI	Болезни нервной системы и органов чувств	0	0,00	0	0,00	0	0,00
VII	Болезни системы кровообращения	29	25,44	18	26,87	47	25,97
VIII	Болезни органов дыхания	5	4,38	1	1,49	6	3,32
IX	Болезни органов пищеварения	1	0,88	3	4,48	4	2,21
X	Болезни мочеполовой системы	1	0,88	0	0,00	1	0,55
XVI	Симптомы, признаки и неточно обозначенные состояния	4	3,51	1	1,49	5	2,76
XVII	Травмы и отравления	5	4,39	6	8,96	11	6,08
	из них 990.33-990.36	2	1,75	4	5,97	6	3,31
Всего		114	100,00	67	100,00	181	100,00

Следует подчеркнуть, что преобладающее большинство (93,62%) работников с ППФ были наняты на ПО «Маяк» в 1948-1954 гг. Средний возраст начала работы в условиях контакта с альфа-активными аэрозолями у мужчин составил 28,38±7,17 лет (диапазон 18,0-50,0), у женщин – 26,79±5,09 лет (диапазон 20,0-46,0). У преобладающего большинства (81,70%) работников продолжительность работы в контакте с альфа-активными аэрозолями до момента установления диагноза ППФ составляла более 10 лет (в среднем 18,42±7,84 лет у работников радиохимического завода и 13,78±5,12 лет у работников плутониевого завода). В то время как средняя продолжительность работы до начальных клинических проявлений ППФ была в 3,5 раза меньше.

Распределение работников с ППФ в зависимости от суммарной поглощённой в лёгких дозы внешнего гамма- и внутреннего альфа-излучения на дату установления диагноза ППФ представлено в табл. 3 и 4.

Таблица 3

Распределение работников с ППФ в зависимости от суммарной поглощённой в лёгких дозы внешнего гамма-излучения на момент установления диагноза ППФ

Суммарная поглощённая в лёгких доза внешнего гамма-излучения, Гр	Мужчины		Женщины		Оба пола
	число	%	число	%	число	%
0,0-0,25	16	13,68	10	14,08	26	13,83
0,26-0,50	14	11,97	9	12,68	23	12,23
0,51-0,75	17	14,53	9	12,68	26	13,83
0,76-1,00	16	13,67	11	15,49	27	14,36
1,01-2,00	36	30,77	23	32,39	59	31,38
2,01-3,00	15	12,82	8	11,27	23	12,23
> 3,00	3	2,56	1	1,41	4	2,14
Всего	117	100,00	71	100,00	188	100,00

Таблица 4

Распределение работников с ППФ в зависимости от суммарной поглощённой в лёгких и альвеолярно-интерстициальном отделе дозы внутреннего альфа-излучения от инкорпорированного плутония на момент установления диагноза ППФ

Доза, Гр	Мужчины		Женщины		Оба пола
	число	%	число	%	число	%
Распределение работников с ППФ в зависимости от суммарной поглощённой
	в лёгких дозы альфа-излучения, Гр
Не измерена	31	26,50	9	12,66	40	21,29
0-0,25	1	0,85	1	1,41	2	1,06
0,26-0,50	7	5,98	6	8,45	13	6,91
0,51-1,00	23	19,66	8	11,27	31	16,49
1,01-3,00	46	39,32	16	22,54	62	32,98
3,01-6,00	9	7,69	16	22,54	25	13,30
6,01-12,00	0	0,00	13	18,31	13	6,91
> 12,01	0	0,00	2	2,82	2	1,06
Итого	117	100,00	71	100,00	188	100,00
Распределение работников с ППФ в зависимости от суммарной поглощённой
в альвеолярно-интерстициальном отделе дозы альфа-излучения, Гр
Не измерена	32	27,34	9	12,67	41	21,81
0-0,25	1	0,85	0	0,00	1	0,53
0,26-0,50	2	1,71	3	4,23	5	2,66
0,51-1,00	10	8,55	4	5,63	14	7,45
1,01-3,00	40	34,19	14	19,72	54	28,72
3,01-6,00	23	19,66	12	16,90	35	18,62
6,01-12,00	10	8,55	13	18,31	23	12,23
12,01-24,00	0	0,00	13	18,31	13	6,91
> 24,00	0	0,00	3	4,23	3	1,60
Итого	117	100,00	71	100,00	188	100,00

Средняя суммарная поглощённая в лёгких доза внешнего гамма-излучения у мужчин составила 0,84±1,15 Гр, у женщин – 2,79±3,83 Гр; средняя суммарная поглощённая в лёгких доза внутреннего альфа-излучения – 1,64±1,22 Гр и 3,99±3,59 Гр, а поглощённая в альвеолярно-интерстициальном (АИ) отделе лёгкого – 3,21±2,82 Гр и 8,24±8,40 Гр соответственно.

Как показал анализ, частота ППФ не зависела от суммарной поглощённой в лёгких дозы внешнего гамма-излучения на дату установления диагноза (рис. 1а). Напротив, частота ППФ зависела от суммарной поглощённой в лёгких дозы внутреннего альфа-излучения и статистически значимо возрастала с увеличением дозы альфа-облучения (рис. 1б и 1в).

а)     100

60 с с

40 го т

0       0-0,10   0,11-0,25 0,26-0,50 0,51-0,75 0,76-1,00  1,01-2,00  2,01-3,00   >3,00

Суммарная поглощённая в лёгких доза внешнего гамма-излучения на конец периода наблюдения, Гр

Рис. 1. Частота ППФ в изучаемой когорте работников в зависимости от суммарной поглощённой в лёгких дозы внешнего гамма-излучения (а) и суммарной поглощённой в лёгких (б) и АИ отделе (в) дозы внутреннего альфа-излучения от инкорпорированного плутония.

Суммарная поглощённая в лёгких доза внутреннего альфа-излучения от инкорпорированного плутония, Гр

в) 100

Суммарная поглощённая в АИ отделе лёгких доза внутреннего альфа-излучения от инкорпорированного плутония, Гр

Рис. 1 (продолжение). Частота ППФ в изучаемой когорте работников в зависимости от суммарной поглощённой в лёгких дозы внешнего гамма-излучения (а) и суммарной поглощённой в лёгких (б) и АИ отделе (в) дозы внутреннего альфа-излучения от инкорпорированного плутония.

Обсуждение

ПО «Маяк» – крупное предприятие атомной промышленности – включал в себя комплекс промышленных реакторов для наработки плутония, радиохимический завод для выделения плутония из облучённого в реакторе сырья, плутониевый завод для получения чистого металлического плутония для изготовления ядерных зарядов, а также вспомогательные производства [23, 24]. Несовершенство оборудования и технологического процесса, низкая степень механизации и автоматизации производства в первые годы эксплуатации приводили к высокому содержанию альфа-активных аэрозолей в воздухе рабочих помещений. В связи с тем, что до 1957 г. работники ПО «Маяк» не применяли индивидуальные средства защиты органов дыхания, альфа-активные аэрозоли преимущественно ингаляционным путём попадали в организм в больших количествах и накапливались в органах основного депонирования (лёгкие, печень, скелет). Внутреннее альфа-облучение в дозах, многократно превышавших допустимые дозы, приводило к развитию ППФ у работников радиохимического и плутониевого заводов ПО «Маяк» [6, 10, 25].

Диагноз ППФ у работников ПО «Маяк» был установлен на основании клинической картины заболевания, физикального и рентгенологического обследования лёгких (обзорная рентгенография в двух проекциях с крупнофокусной рентгенографией верхушек и I-II межреберий), лабораторных исследований и исследования функции внешнего дыхания (жизненная ёмкость лёгких, мощность вдоха и выдоха, диффузионная способность лёгких, коэффициент сопротивления дыханию и др.). Следует напомнить, что, к сожалению, в период установления диагнозов ППФ у работников ПО «Маяк» (1956-1968 гг.) отсутствовала возможность использовать такие методы диагностики как компьютерная томография, ядерно-магниторезонансная томография, волоконно-оптическая бронхоскопия и др.

Анализ показал, что частота ППФ в когорте работников ПО «Маяк» значимо возрастала с увеличением суммарной поглощённой в лёгких (и в АИ отделе) дозы внутреннего альфа-излучения от инкорпорированного 239Pu, и не зависела от дозы внешнего гамма-излучения. Полученные результаты хорошо согласуются с результатами экспериментальных исследований на животных, свидетельствующих о том, что частота фиброза и степень его тяжести у крыс [10] и собак [26], подвергшихся воздействию альфа-активных аэрозолей, возрастала с увеличением суммарной поглощённой в лёгких дозы внутреннего альфа-излучения как при однократном, так и при хроническом ингаляционном поступлении. Ретроспективное исследование, проведённое среди работников завода по производству ядерного оружия «Рокки Флэтс» (США), выявило повышенный риск пневмофиброза при облучении лёгких в дозе более 10 Зв [27]. Исследуемая группа состояла из 326 работников, подвергшихся внутреннему альфа-излучению в суммарной поглощённой в лёгких дозе от 0 до 28 Зв, и 194 необлучённых работников. Сравнивая степень интерстициальных нарушений в лёгких на рентгенограммах грудной клетки, авторы пришли к выводу, что облучение лёгких в дозе 10 Зв и более приводило к 5,3-кратному увеличению риска (95% ДИ: 1,2-23,4) развития нарушений, характерных для лёгочного фиброза, при сравнении с необлучёнными работниками с учётом влияния мешающих факторов (возраст, курение и воздействие асбеста).

Как было показано ранее, ППФ является детерминированным эффектом (реакцией ткани лёгкого на альфа-излучение), характеризующимся дозовым порогом и увеличением частоты, распространённости и выраженности склеротических изменений, и как следствие, степени тяжести реакции с увеличением дозы облучения [10, 28, 29]. Однако, до сих пор не уточнены зависимости доза-эффект и дозовый порог для развития ППФ с учётом нерадиационных факторов, способствующих развитию пневмофиброза (статус и индекс курения, наличие сопутствующих заболеваний лёгких, и, в первую очередь, хронического бронхита, контакт с другими фиброгенными частицами и др.).

Созданный регистр ППФ в когорте работников ПО «Маяк» с полной и качественной демографической, медицинской и дозиметрической информацией позволит в будущем проанализировать и уточнить зависимости доза-эффект и мощность дозы-эффект с учётом нерадиационных факторов; определить латентный период, риск и дозовый порог для развития ППФ. Следует отметить, что одним из главных преимуществ изучаемой когорты является наличие биологических образцов для 30,00% её членов, в том числе для 72 (38,30%) работников с установленным диагнозом ППФ. Наличие биологических образцов ткани лёгкого позволит изучить морфологические и другие характеристики ППФ; определить маркеры ППФ, а также лучше понять механизмы развития ЗНО лёгкого у работников, подвергшихся внутреннему альфа-излучению, и разработать биологическую модель развития радиационно-индуцированного ЗНО лёгкого.

Заключение

Создан регистр плутониевого пневмофиброза в когорте работников первого российского ядерного предприятия ПО «Маяк». Регистр включает 188 случаев ППФ: 117 (62,23%) у мужчин и 71 (37,77%) у женщин. Полные и качественные первичные медицинские и дозиметрические данные на всех работников с ППФ, наличие биологических образцов ткани лёгкого для 38,30% случаев позволят в будущем уточнить латентный период, риск и дозовый порог развития ППФ, лучше понять механизмы развития ЗНО лёгкого у работников, подвергшихся внутреннему альфа-излучению.