Репродуктивная функция пациенток со злокачественными герминогенными опухолями яичников

Злокачественные герминогенные опухоли яичников являются редкой патологией. По данным различных источников литературы, на их долю приходится до 2–3% всех злокачественных опухолей яичников. ЗГОЯ поражают преимущественно девочек подросткового возраста и молодых женщин, средний возраст заболевших составляет 19 лет [1].

Редкость ЗГОЯ не позволяет провести большие проспективные исследования, и вся доказательная база основывается, как правило, на ретроспективном анализе опыта отдельных клиник. Первоначально в лечении ЗГОЯ применялись те же агрессивные подходы, что и при эпителиальных опухолях, имеющих значительно худший прогноз. Однако высокая чувствительность ЗГОЯ к ХТ, позволяющая излечивать около 80% пациенток даже при наличии метастазов, привела к постепенному переходу от концепции излечения любой ценой к концепции излечения без ухудшения качества жизни. Так, на сегодняшний момент оптимальным объемом хирургического вмешательства является односторонняя сальпингоовариэктомия [2, 3]. При этом остается неопределенным необходимый объем стадирования: требуется ли удаление большого сальника и взятие смывов с брюшины, выполнение биопсии контралатерального яичника, что в ряде случаев может приводить к бесплодию. Поскольку данным заболеванием страдают преимущественно девочки-подростки и молодые женщины репродуктивного возраста, одним из важнейших приоритетов у данной категории пациенток является сохранение детородной функции [4].

Таким образом, акцент последующих исследований по изучению ЗГОЯ направлен на длительное наблюдение за девушками и молодыми женщинами, с пристальным вниманием за овариальной и репродуктивной функцией, в том числе и изучение тератогенного эффекта, особенно после проведения комбинированной ХТ.

Таблица 1. Характеристика пациенток, заполнивших опросник.

Признак

Число пациенток (n=62)

Средний возраст	22,4 (16–49 лет)
Образование
• высшее	44 (71,0%)
• средне-специальное	12 (19,3%)
• среднее	6 (9,7%)
Семейное положение
• замужем	38 (61,3%)
• не замужем	24 (38,7%)
Медиана возраста менархе	13
(мин.–макс.)	(10–16)
Число беременностей до ХТ	25 (у 13 женщин)
• роды	14
• аборты	8
• выкидыши	3
Стадия болезни
• I стадия	17 (27,4%)
• II стадия	14 (22,6%)
• III стадия	27 (43,6%)
• IV стадия	3 (4,8%)
• неизвестно	1 (1,6%)
Морфологические варианты первичной опухоли:
• дисгерминома	20 (32,3%)
• незрелая тератома	9 (14,5%)
• недисгерминома	33 (53,2%)
Метастазы
• по брюшине	18 (29,0%)
• забрюшинные л/у	13 (21,0%)
• большой сальник	6 (9,7%)
• контралат. яичник	5 (8,0%)
• печень	2 (3,2%)
• верифиц. плеврит	1 (1,6%)

Цель исследования

Целью настоящего исследования стало изучение овариальной и репродуктивной функции у больных ЗГОЯ после ранее проведенного комбинированного лечения, включавшего органосохранное лечение и ХТ.

Материалы и методы

Критериями включения в настоящее рестроспектив-ное исследование были: 1) морфологически верифицированная ЗГОЯ; 2) органосохраняющее хирургическое лечение (односторонняя аднексэктомия/тубоовариэкто-мия); 3) проведение ХТ первой линии на основе цисплатина; 4) возраст 16–49 лет на момент начала ХТ; 5) наличие менструаций до начала лечения; 6) срок не менее 12 месяцев после завершения ХТ; 7) согласие пациентки. Со всеми пациентками устанавливался телефонный контакт, и на почту высылалась анкета-опросник. Пациенткам было предложено прохождение контрольного обследования в РОНЦ, включавшего в себя УЗИ органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, а также определение уровня опухолевых маркеров. Те, кто не смог приехать на контроль- ный осмотр, прошли рекомендованное обследование по месту жительства.

Также для оценки репродуктивной функции всем нерожавшим пациенткам, у которых была выполнена органосохраняющая операция, рекомендовано определение уровня следующих гормонов: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулстимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол, анти-мюллеровский гормон (АМГ), ингибин Б.

Результаты

Из 163 пациенток ЗГОЯ, получивших комбинированное лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии «ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина» в период с 1987 по 2015 год, на момент изучения отдаленной токсичности ХТ и ее влияния на репродуктивную функцию 139 (85,3%) пациенток оставались живы. В анализ отдаленной токсичности и оценки репродуктивной функции вошли 62 пациентки.

Медиана времени с момента окончания ХТ до даты заполнения анкеты составила 90 мес. (12–228 мес.). Их характеристика представлена в табл. 1. Медиана возраста менархе составила 13 лет (10–16 лет). У 3 пациенток в результате дисгенезии гонад менархе не наступило (вследствие чего в последующем они были исключены из анализа), 2 пациентки не ответили на этот вопрос. У 13 (21%) женщин до развития болезни наступило 25 беременностей, 14 (56%) из которых завершились рождением ребенка.

58 (93,5%) из 62 включенных в данный анализ пациенткам проведена современная схема ХТ (ВЕР/ЕР), 4 (6,5%) получили другие режимы. Медиана числа курсов ХТ составила 4 (2–14 курсов), включая пациенток, получивших несколько линий ХТ (n=7). Все анализируемые пациентки были на момент настоящего анализа без признаков прогрессирования заболевания.

Оценка менструальной функции и фертильности

Во время проведения лекарственного лечения у 42 (71,2%) больных развилась аменорея вследствие токсического эффекта ХТ. У 1 (1,7%) пациентки аменорея вызвана применением гонадотропин-рилизинг гормона. Он назначался пациентке за 14 дней до начала ХТ с целью защиты овариальной функции. У 38 (90,4%) из 42 женщин менструальная функция восстановилась в течение 6 месяцев после окончания ХТ, у 4 (9,6%) – в течение 7–12 месяцев. Впоследствии только у 1 пациентки наступила ранняя менопауза. Среди 47 женщин с регулярной менструацией после окончания ХТ 23 (49,0%) пытались забеременеть, беременность наступила у 18 женщин (78,3%). На этих 18 пациенток приходится 32 беременности, 20 (62,5%)

Таблица 2. Менструальная функция и фертильность у пациенток после проведения химиотерапии.

Признак	Число пациенток
Аменорея во время ХТ:
• вследствие воздействия ХТ	42 (71,2%)
• вследствие применения гозерелина	1 (1,7%)
• не было аменореи	4 (6,8%)
Срок восстановления менструальной функции:
• 1–3 мес.	19 (45,2%)
• 4–6 мес.	19 (45,2%)
• 7–12 мес.	4 (9,6%)
Менструальная функция на момент заполнения анкеты:
• регулярная	32 (68,0%)
• нерегулярная	6 (12,8%)
• отсутствует вследствие беременности или	8 (17,0%)
кормления грудью	1 (2,2%)
• преждевременная менопауза
Попытки зачатия после ХТ:
• да	23 (49,0%)
• нет	24 (51,0%)
Бесплодие после ХТ	7 (30,4%)
Число беременностей после ХТ	32 (у 18 женщин)
Срок от окончания ХТ до наступления первой беременности:
• 1–3 года	6 (33,3%)
• 4–6 лет	7 (38,9%)
• 7–10 лет	4 (22,2%)
• более 10 лет	1 (5,6%)
Исход беременностей:
• роды	20 (62,5%)
• аборты	(у 16 женщин) 6 (18,7%)
• выкидыши	(у 4 женщин) 2 (6,3%)
• беременны в наст. вр.	(у 2 женщин) 4 (12,5%)

Таблица 3. Уровень опухолевых маркеров и гормональный статус овариальной функции

Признак Значение медиана (мин.-макс.) Норма Число пациенток с ненормальными значениями АФП (МЕ/мл) n=48 1,85 (1-90) до 5 n=3 ХГЧ (мМЕ/мл) n=48 16 (0–5000) до 5 n=2 ЛДГ (Ед/л) n=41 275 (101–406) до 450 n=0 СА 125 (МЕ/мл) n=22 15 (3–124) до 35 n=2 Эстрадиол (пмоль/л) n=21 125,5 (30–407) 68–1269 n=1 (ниже НГН) ЛГ (мЕд/мл) n=22 5,23 (2–14) 1,68–15,00 n=0 ФСГ (мЕд/мл) n=23 7,55 (4–34) 1,37–9,90 n=5 (выше ВГН) Ингибин Б (пг/мл) n=15 74,4 (10–120) 23,0–257,0 n=2 (ниже НГН) АМГ(нг/мл) n=19 0,97 (0,8–6) до 12,60 n=9 (менее 1 нг/мл) из которых завершились срочными родами. Все рожденные дети здоровы и не имеют отклонений в развитии. Четыре (12,5%) женщины на момент заполнения анкеты были беременны. В 8 (25%) случаях беременность была прервана, в 6 из них – по желанию женщины. Подробная характеристика фертильной функции всех пациенток представлена в табл. 2.

Уровни ЛГ и ФСГ были нормальными у всех сдавших анализы пациенток. Медиана уровня ингибина Б составила 74,4 пг/мл (10–120) (табл. 3).

Отдельно хотелось бы подчеркнуть, что медиана уровня АМГ равна 0,97 нг/мл (0–6). Снижение уровня АМГ < 1,00 нг/мл трактуется как снижение овариального резерва, а его уровень менее 0,8 нг/мл сопровождается низкой вероятностью наступления беременности в результате ЭКО. По нашим данным, среди 19 пациенток у 4 (21%) уровень АМГ превышал значение 3 нг/мл, в то время как в работе O. Solheim из 22 женщин, сдавших этот анализ, лишь у двух (9%) пациенток он был более 3 [5].

Уровни гормонов овариальной функции, количество беременностей и родов в обеих группах статистически не различались.

При сроке наблюдения за женщинами менее 5 лет выявлено достоверно меньшее число попыток зачатия: 20% против 50% при наблюдении более 5 лет (р=0,02) и, как следствие, меньшее количество родов, а именно 77,8% нерожавших женщин в группе наблюдающихся менее 5 лет против 26,3% наблюдающихся более 5 лет (р=0,01). Возможно, это связано с тем, что данная категория пациенток – более молодого возраста, не желающая заводить семью и, как правило, опасающаяся непосредственного тератогенного эффекта проведенного лечения.

Клинические случаи развития ЗГОЯ на фоне беременности

В нашей работе отдельно проведено наблюдение за пациентками, у которых опухоль обнаружена во время беременности (n=10).

Из 10 больных 4 имели I стадию болезни, у 5 пациенток была III стадия заболевания, у одной стадия неизвестна.

4 пациенткам беременность прервана (одна пациентка с III стадией болезни, две больные с I стадией, у одной стадия неизвестна). При этом 2 пациенткам с дисгермино-мой выполнена органосохраняющая операция, еще двум женщинам после получения заключения аденокарциномы по данным срочного гистологического исследования выполнена экстирпация матки с придатками.

Шести женщинам беременность была сохранена. Всем им на различных сроках выполнена операция в объеме аднексэктомии. В двух случаях опухоль имела строение чистой дисгерминомы, еще в одном случае – сочетание дисгерминомы и опухоли желточного мешка. У одной женщины опухоль была представлена только опухолью желточного мешка, еще у одной – комбинацией опухоли желточного мешка с опухолью эндодермального синуса.

Еще у одной пациентки удаленная опухоль была представлена только незрелой тератомой (данная пациентка в настоящее время находится в 3 триместре беременности).

Среди 10 женщин, у которых опухоль обнаружена во время беременности, 8 пациенткам проведена ХТ (из них 4 женщинам – после родоразрешения, еще 4 – после прерывания беременности и удаления первичной опухоли). Только одной пациентке с IА стадией дисгермино-мы ХТ не проводилась. Данная пациентка в течение одного года находится под наблюдением без признаков болезни. Из 8 пациенток, получивших лекарственное лечение, 7 больным проведена ХТ по схеме ВЕР в качестве первой линии с полным эффектом. Одной пациентке с неизвестной стадией болезни первая линия ХТ начата по месту жительства Винбластином. После обращения в РОНЦ ей было проведено 4 курса ВЕР, однако в дальнейшем у нее развилось прогрессирование болезни, и она погибла.

Таким образом, на основании наших наблюдений видно, что половина женщин имела III стадию болезни и большинству из них удалось сохранить беременность. Еще двум пациенткам с I стадией беременность также была сохранена.

Обсуждение

В настоящее время наиболее оптимальным объемом хирургического вмешательства при всех стадиях ЗГОЯ признана органосохраняющая операция в объеме односторонней тубовариоэктомии (аднексэктомии) [2, 3]. В ранее проведенной работе мы также получили аналогичные результаты, выявив схожие показатели выживаемости у пациенток II–IV стадии вне зависимости от объема вмешательства на матке с придатками [6]. Циторедуктивное вмешательство должно стремиться к оптимальному объему, но не ценой калечащих операций или роста послеоперационных осложнений, которые могут привести к отсрочке начала ХТ. Следует также учитывать, что двустороннее поражение яичников встречается достаточно редко, поэтому послеоперационное проведение ХТ позволяет элиминировать опухолевые клетки в вовлеченных соседних органах, в том числе и контралатеральном яичнике, сохраняя при этом шанс на дальнейшее планирование беременности. В случае рецидива болезни в оставшемся яичнике предпочтительным является выполнение цистэктомии или резекции яичника с опухолью с дальнейшим проведением ХТ [7, 8].

При распространенных стадиях болезни с вовлечением мочевыводящих путей и кишечника выполнение их резекции не рекомендуется, поскольку ЗГОЯ высокочувствительны к ХТ [7, 9].

Выполнение аднексэктомии во время беременности не ухудшает ее течение, а высокая курабельность болезни позволяет сохранить плод и отказаться от проведения адьювантной ХТ до родоразрешения с последующим обсуждением вопроса уже после него. Тщательный мониторинг пациентки во время беременности с определением уровня опухолевых маркеров и проведение инструментальных методов исследования с целью визуализации опухоли позволяет контролировать проявления болезни. Имеются сообщения о том, что размеры опухоли более 6–8 см значительно повышают риск перекрута ножки опухоли и разрыва капсулы и, как следствие, выполнения экстренного оперативного вмешательства [10, 11].

Согласно рекомендациям мировой литературы лечебная тактика направлена на сохранение беременности путем выполнения оперативного вмешательства в середине гестационного срока с последующим динамическим наблюдением или проведением ХТ [12, 13]. Так, Yong-Soon Kwon с соавторами опубликовали данные 10-летнего ретроспективного анализа 27 беременных женщин с опухолями яичников. У 5 из них диагностирована ЗГОЯ, у 15 женщин выявлены пограничные опухоли, у 7 пациенток – эпителиальный рак яичников. Всем пациенткам с диагнозом ЗГОЯ выполнена органосохраняющая операция в объеме цистэктомии или односторонней тубо-вариоэктомии. У трех больных гистологически выявлена незрелая тератома, у одной – дисгерминома, еще у одной обнаружена опухоль эндодермального синуса. Всем пациенткам после хирургического вмешательства проведена ХТ, состоящая из 4-х курсов ВЕР. Причем троим из них ХТ проведена на 23–30 неделе гестационного срока, оставшимся двум – через 2 недели после родоразрешения. Во всех случаях беременность завершилась рождением здоровых детей [13].

В настоящее время обнаружение опухоли во время беременности не составляет сложности благодаря использованию в рутинной практике УЗИ. Неопределенным остается вопрос дальнейшей тактики, так как ведение таких пациенток базируется на рассмотрении конкретных клинических случаев и наблюдательных исследованиях. Так, большинство исследователей сходятся во мнении, что наиболее оптимальным для выполнения операции по удалению первичной опухоли является второй триместр беременности, поскольку основные органы плода уже сформированы, а риск развития преждевременных родов более низок, чем в третьем триместре. Проведение ХТ без вреда здоровью плода и матери также возможно уже со второго триметра беременности [14, 15].

Проводимая ХТ первой линии приводит к временной аменорее у 71,2% больных, которая в 100% случаев носит обратимый характер. Среди женщин, планировавших беременность, 78% удалось забеременеть и 89% из них – родить здоровых детей. Полученные результаты сопоставимы с имеющимися данными в мировой литературе [16, 17, 18].

Таким образом, выполнение органосохраняющей операции при различных стадиях болезни не ухудшает прогноз больных и позволяет сделать вывод о том, что оптимальным объемом первичного хирургического вмешательства вне зависимости от стадии заболевания является односторонняя тубовариоэктомия.

Сохранение беременности на фоне установленного диагноза ГО согласуется с концепцией излечения с сохранением качества жизни, поскольку женщины, которым в перспективе потребуется односторонняя аднексэкто-мия и ХТ, справедливо опасаются, что не смогут забеременеть в будущем. В данном анализе из 10 больных, опухоли которых были выявлены на фоне беременности, только в 4 случаях беременность была прервана. Во всех случаях болезнь завершилась благоприятно. Крайне малое число таких наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о безопасности тактики, направленной на сохранение беременности, особенно при выявлении опухоли в I триместре. Тем не менее индивидуальный подход с учетом мнения пациентки в отношении возможности сохранения беременности при ГО необходим, поскольку прогноз для большинства остается благоприятным и доказана безопасность применения ряда цитостатиков, в том числе цисплатина в поздние сроки беременности [19].

В 2003 году представлены результаты исследования, включавшего86пациентоксI–IVстадиейЗГОЯ.64изнихвы-полнена органосохраняющая операция с последующей ХТ.

При медиане наблюдения 122 месяца среди 38 пациенток, планировавших беременность, она наступила у 29 (76%) [16].

В 2007 году опубликованы данные еще одного наблюдения, проведенного исследовательской группой GOG. У 62 (87,3 %) из 71 пациентки после выполнения органосохраняющей операции и проведения ХТ с включением препаратов платины отмечено восстановление менструальной функции, а 24 (39 %) из них родили 37 детей. [17].

Заключение

Таким образом, на основании собственных данных, а также по результатам международных наблюдений можно сделать вывод о том, что органосохраняющие операции даже у пациенток с распространенной стадией ЗГОЯ являются эффективными для сохранения репродуктивной функции. После проведения ХТ менструальная функция в большинстве случаев восстанавливается, и можно ожидать наступления здоровой беременности. А количество выкидышей не превышает их частоту в общей популяции. Сохранение репродуктивной функции у пациенток со ЗГОЯ является важной и выполнимой задачей.