Репродуктивная функция у женщинпосле лучевого и химио-лучевого лечения лимфомы ходжкина, состояние здоровья родившихся детей

Применение в течение трех последних десятилетий программ лечения больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) ведет к существенному увеличению продолжительности жизни, в связи с чем возрастает актуальность качества жизни пациентов, связанного с отдаленными послед- ствиями лечения ЛХ, в частности, сохранения репродуктивной функции.

Фертильность после цитостатической терапии.

В обычной популяции преждевременная недостаточность яичников встречается в 1-2% случаев [14]. Химиотерапия способна суще- ственно повышать этот уровень. Наибольшее влияние на функцию яичников оказывают алкилирующие цитостатики. Риск развития недостаточности яичников у пациенток с ЛХ возрастает при проведении ХТ с включением какого-либо алкилирующего цитостатика. Это хорошо показано относительно цитостатиков, входящих в схемы ХТ МОРР, MVPP (Мustargen). По данным Whitehead E. et al. (1983), сохранность функции яичников после проведения этих режимов отмечена лишь у 17 из 44 женщин [50]. По данным Kreuser E. D. et al. (1992), применение у больных с распространенной ЛХ гибридной схемы ХТ СОРР/ABV (Сyclofosfamid) вызвало развитие недостаточности яичников у 17 из 22 женщин [40]. В другом исследовании установлено, что четыре цикла ХТ по схеме СОРР/ABV привели к прекращению менструации у 37,5% женщин [20]. Clark S. T. et al. (1995), констатировали развитие недостаточности яичников у 26 из 34 (76%) молодых женщин, получивших химиотерапию либо по схеме МVРР, либо по гибридной схеме ChlVPP/EVA (Chl-Chlorambucyl) [27].

Анализируя последствия лечения 84 женщин (медиана наблюдения — 100 мес.), получивших по поводу ЛХ и неходжкинских лимфом не менее 3 циклов ХТ с включением алкилирующих цитостатиков, Franchi-Rezgui Р. et al. (2003), установили развитие преждевременной недостаточности яичников, потребовавшей заместительной терапии эстрогенами, у 34 из 84 женщин (40,5%). Утраченная фертильность восстановилась впоследствии самостоятельно у 19 женщин. Беременность наступила у 31 из 69 женщин (45%) с сохранившейся и восстановившейся менструальной функцией [30].

В норвежском исследовании Haukvik U. K. et al. (2006), преждевременно наступившая недостаточность яичников была зарегистрирована у 37% женщин ЛХ, получивших режим ХТ ChlVPP [33]. По нашим данным, после проведения 6 циклов ХТ по схеме СОРР с суммарной дозой циклофосфана 11-12 Гр частота развития преждевременной аменорреи составила 8,2% [11]. В работе Пыловой И. В. (2007), показано, что при превышении суммарной дозы цикло-фосфана 8 гр. аменорея развилась у 25,6% женщин [10]. В ретроспективном исследовании Германской группы (GHSG) проанализирован менструальный статус у 405 женщин после лечения ЛХ. Продолжительная преждевременная аменорея развилась у 51,4% женщин, получивших 8 циклов ХТ по схеме эскалированного режима BEACOPP, а с использованием базовой схемы — у 22,6%. Медиана наблюдения в этом исследовании — 3,2 года [20]. По данным Horning S. J. et al. (2002), беременность оказалась возможной у половины женщин, получивших химиотерапию по схеме Stanford V [36].

Andre M. et al. (1997), установили, что после применения ХТ без алкилирующих цитостатиков (схема ABVD и др.), уровень цитостатической аблации яичников не превысил 10%, а восстановление их функции оказалось возможным у 75% пациенток [16].

Большинство авторов указывает, что вероятность развития недостаточности яичников вследствие ХТ повышается с возрастом: частота развития недостаточности яичников существенно ниже у женщин, получивших ХТ в возрасте до 25 лет [5,16, 24, 28, 30, 37, 50]. По нашим данным (С. В. Шахтарина, 1986), после проведения 6 циклов ХТ по схеме СОРР и облучения лимфатических коллекторов выше диафрагмы и селезенки в СОД 40 Гр аменорея у женщин в возрасте 15-19 лет не отмечалась; в возрасте 20-29 лет частота аменореи составила 1,85%, 30-39 лет — 8,6%, 40-49 лет — 58,3% [11]. В исследовании, проведенном GHSG, аменорея развилась после 8 циклов ХТ по эскалиро-ванной схеме BEACOPP у 40% женщин моложе 30 лет и у 70% тех, кто был старше этого возраста. В результате проведения ХТ по базовой схеме BEACOPP аменорея была констатирована у 12% и 42% женщин, находившихся в указанных возрастных периодах, соответственно [20]. В то же время в исследовании Haukvik U. K., et al. (2006), получен высокий кумулятивный риск развития цитостатической аменореи и в группе женщин в возрасте до 25 лет. По данным этих авторов обусловленная ХТ аменорея развивалась у молодых женщин в среднем через 15 лет после окончания ХТ, в то время как у женщин старше 30 лет — через 2 года [33].

Влияние на фертильность лучевой терапии.

Согласно математической модели Wallace W. H. et al. (2003), доза облучения, достаточная для уничтожения 50% ооцитов, составляет 2 Гр [49]. Стерилизующей дозой облучения для пациенток в возрасте 20 лет является 16,5 Гр [29]. Матка более радиоре-

Репродуктивная функция у женщин после лучевого и химио-лучевого лечения лимфомы Ходжкина, состояние здоровья родившихся детей.

зистентна, чем яичники. Тем не менее, частичное или полное облучение матки может привести к фиброзированию этого органа, повышая риск выкидышей. Лучевое воздействие на матку и яичники может быть уменьшено с помощью как экранирования, так и оофоро-пексии. Г. Д. Байсоголовым и др. (1985), показано, что облучение у больных ЛХ женщин лимфатических коллекторов выше диафрагмы (многопольный вариант терапии) не оказывает влияния на фертильность [2]. Madsen B. L. еt al. (1995), не обнаружили заметного влияния на фертильность женщин облучения лимфатических коллекторов выше диафрагмы и параа-ортальной зоны: при облучении этих областей в СОД 40 Гр у 36 женщин с ЛХ в возрасте от 10 до 40 лет преждевременная недостаточность яичников развивалась не чаще, чем в обычной популяции [45]. Еще в 1976 г. Le F. O. et al. было показано, что беременность с исходом в роды возможна даже после облучения области таза, если была проведена оофоропексия, или облучение подвздошной области было ограничено одной стороной [42]. В то же время в другом исследовании развитие аменореи при отсутствии этих условий констатировано у всех женщин, СОД облучения подвздошных областей у которых достигала 30 Гр [51].

Возможность уменьшения риска бесплодия.

Обещающим направлением защиты фертильности больных ЛХ женщин является подавление функции яичников в процессе ХТ с помощью гонадотропин-релизинг гормона или гормональных контрацептивов. Гонадотоксичная ХТ разрушает фолликулы яичников, в результате чего уменьшается продукция эстрогенов. Это приводит к возрастанию уровня фолликулостимулирующего гормона, который мобилизует развитие большего количества фолликулов, попадающих под воздействие цитостатиков. Фармакологические методы защиты фертильности основаны на подавлении секреции питуитарного гонадотропина и воздействии на овариальный цикл с помощью аналогов го-надотропин-релизинг гормона (золадекс и др.), а также гормональных контрацептивов [21].

Beck-Fruchter et al., 2008, представили ретроспективный анализ сведений, суммированных из 12 журнальных статей, в которых оценивались результаты применения параллельно с ХТ аналогов гонадотропин-релизинг гормона у женщин с различными опухолевыми заболеваниями. Аналоги гормона назначали 345 женщинам параллельно с ХТ, в то время как 234 женщины получали только сопоставимую ХТ. Сравнение этих групп показало, что преждевременная недостаточность яичников развилась у 9% и 59% женщин, соответственно [19]. Во втором аналогичном мета-анализе, включившем материалы 9 клинических исследований, уровень развития цитостатической аме-норреи в объединенной группе из 225 женщин, получавших золадекс, составил 11,1%, в группе 189 чел. с отсутствием золадекса — 55,5% [22]. Авторы этих двух мета-анализов считают содержащиеся в изученных ими работах выводы неубедительными вследствие малого количества больных. Кроме того, завершающей точкой наблюдения в этих работах является наличие менструальной функции, а не рождение ребенка.

В исследовании Huser M. et al, 2008, сообщено о результатах применения аналога гонадотропин-релизинг-гормона (золадекс) у 117 больных ЛХ женщин с целью сохранения фертильности. Не получив какого-либо эффекта от применения золадекса после проведения 8 циклов ХТ по эскалированной схеме BEACOPP, авторы сделали вывод, что использование золадекса может быть эффективным лишь при ХТ менее агрессивных схемах [38].

Для анализа протективной способности аналога гонадотропин-релизинг гормона группой GHSG в период с 2004 по 2007 годы было проведено проспективное рандомизированное исследование. В рандомизации участвовали женщины в возрасте от 18 до 40 лет с распространенной ЛХ, программа терапии которых состояла из 8 циклов ХТ по эскалированной схеме BEACOPP. Ветви рандомизации включали группу больных, получавших ежедневно параллельно с ХТ гормональный контрацептив, и группу с применением аналога гонадотро-пин-релизинг гормона «гозерелин», вводившегося 1 раз в 28 дней. После того, как лечение получили 23 пациентки, был проведен промежуточный анализ результатов лечения. Двенадцать больных получили контрацептив, 11 — го-зерелин. Уровень антимюллерова гормона был снижен через 12 месяцев после начала терапии у всех женщин. Уровень сохранности фолликулов в обеих группах больных оказался равен 0.

Исследование закрыто досрочно в связи с убедительными предварительными данными о неспособности как гозерелина, так и орального контрацептива предотвращать развитие недостаточности яичников при указанной схеме лечения [28].

Какие-либо сообщения о проведении больших рандомизированных исследований относительно эффективности гормональной протекции фертильности все еще отсутствуют.

Вторым направлением является восстановление утраченной вследствие ХТ способности к деторождению с помощью применение репродуктивных технологий. После установления диагноза «лимфома Ходжкина» всем женщинам, планирующим рождение детей, должна быть предоставлена возможность консультации в компетентном репродуктивном центре относительно выбора метода сохранения способности деторождения после лечения.

Технология криопресервации ооцитов или ткани яичника за последние годы существенно продвинулась вперед. Все еще остается неясным, какая из них предпочтительней. Целесообразность применения какой-либо из них зависит от программы предстоящего лечения ЛХ, возраста пациентки, наличия репродуктивного партнера.

Хорошо зарекомендовала себя криопресер-вация оплодотворенных ооцитов. При достаточном заборе для оплодотворения и переносе всех оплодотворенных ооцитов частота наступления беременности достигает 40%. Успешность же применения криоконсервированных неоплодотворенных ооцитов связана с техникой замораживания и существенно зависит от опыта персонала конкретного репродуктивного центра.

Техника криопресервации эмбриона разработана достаточно хорошо. Подобно двум предыдущим, этот метод также требует времени для стимуляции овоцитов. При идеальных обстоятельствах метод криопресервации эмбриона является предпочтительным.

Криопресервация тканей яичника является методом, альтернативным для не имеющих репродуктивного партнера женщин. Метод требует лишь времени, необходимого для проведения лапароскопии. Аутотрансплантат может быть подшит к яичнику или импланти- рован гетеротопически. Все еще остается ряд технических и этических вопросов, требующих решения [46, 47].

Состояние здоровья детей, родившихся у женщин без применения репродуктивных технологий после лечения ЛХ.

Освещение этого вопроса в литературе весьма ограничено в связи с наличием определенных методологических трудностей. Хотя иногда сообщалось о количестве рожденных детей [4, 6, 17, 18], сведения о выборке пациентов, за редким исключением [36, 40], отсутствовали. Лишь в немногочисленных работах оценивалось состояние здоровья небольшого количества родившихся детей. По данным И. А. Переслегина и Е. В. Фильковой (1980), из 17 женщин с ЛХ, получивших лучевую терапию, родили трое [8]. В исследовании Байсоголова Г. Д. и др. (1985), оценено состояние здоровья 36 детей непосредственно после родов у 33 женщин ЛХ, которым проведена лучевая терапия на лимфатические коллекторы выше диафрагмы и селезенку в СОД 40 Гр. Авторы отметили нормальное течение беременностей и родов, отсутствие патологии у родившихся детей [2]. Madsen B. L. еt al. (1995), оценили состояние здоровья 36 новорожденных, родившихся у 18 женщин, получивших облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы и парааортальной области в СОД 40 Гр, не обнаружили отклонений физического состояния от нормы [45]. Swerdlow A. J. et al. (1996), проанализировали сведения о здоровье 49 детей, родившихся от 11 мужчин и у 16 женщин, получивших лучевую и химио-лучевую терапию по поводу ЛХ в периоде с 1970 по 1991 гг. Частота отклонений от нормального уровня здоровья детей не превышала таковую в обычной популяции, однако из-за малого количества детей авторы воздержались от определенных выводов. Обращает на себя внимание несколько больший по сравнению с популяционным уровень рождения близнецов, объясняемый авторами повышением активности питуитарного гонадотропина [48]. В другой работе сообщалось, что беременности 58 пациенток после комбинированной терапии ЛХ завершились рождением 57 здоровых детей и одного — с анэнцефалией [10].

Репродуктивная функция у женщин после лучевого и химио-лучевого лечения лимфомы Ходжкина, состояние здоровья родившихся детей.

В данной работе представлены материалы, касающиеся течения беременности, родов у женщин после лучевого, химио-и химио-лучевого лечения ЛХ в МРНЦ (Обнинск) и состояния здоровья родившихся у них детей.

Материалы и методы

В исследование включены только женщины, забеременевшие после окончания лечения ЛХ (с целью исключения непосредственного влияния цитостатиков на развитие плода и течение беременности). Этому критерию соответствовало 340 женщин, получивших лечение ЛХ в МРНЦ в периоде с 1970 по 2011 гг., имевших впоследствии беременности, завершившиеся родами. Всем женщинам проведена первичная программа лечения ЛХ. Кроме этого, 12 из 340 женщин (3,5%) имели рецидив ЛХ и получили до беременности противорецидивное лечение. Возраст пациенток во время лечения ЛХ составил от 14 до 35 лет (медиана — 20 лет).

Распределение больных по стадиям дано в рисунке 1. У больных ЛХ IV стадии поражение было ограничено в подавляющем большинстве случаев наддиафрагмальной областью.

Лечение больных осуществлялось в соответствии с методами, применявшимися в определенные периоды (таблица 1).

Химиотерапия гормональной защитой яичников не сопровождалась.

В I группе больных (77 чел.) облучению в СОД 40 Гр подвергались лимфатические области выше диафрагмы и, при отсутствии спленэктомии, селезенка. Кроме этого, у некоторых больных облучены в СОД 20-40 Гр парааор-тальная область (9 чел.), пахово-подвздошные области с одной (3 чел.), двух (2 чел.) сторон, экстранодальные очаги (кости таза, 2 чел.). Лучевая терапия дополнена введением винбластина по 10 мг 1 раз в 10-14 дней в течение 6-24 мес. у 24 чел. (32,4%).

Во II группе (224 чел.) проводилось от 1 до 12 циклов ХТ по схеме СОРР (CVPP) (медиана — 4 цикла) и облучение лимфатических областей выше диафрагмы и селезенки (спленэктомия — 4 чел.) в СОД 40 Гр, дополненное облучением в СОД 20-40 Гр парааортальной области (12 чел.), пахово-подвздошной области с одной стороны (1 чел.), экстранодальных очагов (тотальное облучение одного легкого — 10 чел., кости — 1 чел.).

Больным III группы (33 чел.) проведена химиотерапия по схемам ABVD (18 чел.),

Таблица 1. Основные этапы лечения в МРНЦ женщин, больных лимфомой Ходжкина, участвующих в исследовании

Годы действия программы лечения	Программа лечения	Количество больных женщин
1970-1977	Лучевая терапия — облучение лимфатических областей выше диафрагмы, селезенки (или спленэктомия) 1 в СОД240 Гр ± химиотерапия винбластином	77
1978-1997	Комбинированная химио-лучевая терапия: химиотерапия СОРР + облучение лимфатических областей выше диафрагмы, селезенки (или спленэктомия) в СОД 40 Гр	224
1998-2011	Комбинированная химио-лучевая терапия: химиотерапия СОРР/ABV, ABVD, BEACOPP-21 + облучение очагов поражения в СОД 20-30 Гр	33
1974-2011	Химиотерапия по схемам СОРР, BEACOPP-21	6

Примечание: 1 — помимо лимфатических областей выше диафрагмы, у 26 женщин облучена парааортальная область, у 4 — пахово-подвздошная область с одной стороны, у 2 — с 2-х сторон, у 16 женщин — экстранодальные очаги;

2 — суммарная очаговая доза.

BEACOPP-21 (7 чел.), COPP/ABV (3 чел.), другим схемам — СОРР, СНОР, СEP (5 чел), и лучевая терапию в СОД 20-30 Гр очагов поражения лимфатических областей, отдельных смежных лимфатических зон выше диафрагмы. У 5 чел. облучены парааортальная область, у 3 — экстранодальные очаги (одно легкое тотально — 1 чел, оба легких тотально — 2 чел.).

В IV группу (6 чел.) включены больные, получившие только химиотерапию по схемам СОРР (5 чел., от 6 до 12 циклов), BEACOPP-21 (1 чел., 6 циклов).

Женщины, родившие после рецидива ЛХ, отнесены к соответствующим их лечению группам. Распределение пациенток ЛХ по основным программам лечения и стадиям заболевания представлено в табл 2.

Результаты

Беременность

Беременность после лечения ЛХ наступила через 1-3 года по его окончании у 188 (55,4%), через 4-5 лет — у 73 (21,4%), через 6-17 лет — у 79 (23,2%) женщин. Нами проанализированы беременности, закончившиеся родами, либо прерванные в связи с патологией плода. У 340 женщин, включенных в исследование, было 408 беременностей. Родами завершена 406 беременность. Одна беременность прервана на 22 неделе в связи с наличием у плода синдрома Денди-Уокера, одна — на 14 неделе вследствие внутриутробной гибели плода, связанной с патологией мочевыводящей системы (мегацистикус). Выкидыши до беременности, закончившейся родами, были у 6 из 340 (1,8%)

Таблица 2. Распределение пациенток в зависимости от стадии лимфомы Ходжкина и лечения. Группа больных

	Программа лечения	Стадии лимфомы Ходжкина							Итого
		IA	IIA	IIB	IIIA	IIIB	IVA	IVB
I	ЛТ 140 Гр ± VB 2	4	36	20	5	9	3	-	77
II	ХТ 3 СОРР + ЛТ 40 Гр	19	106	39	10	12	21	17	224
	ХТ АВVD + ЛТ 20-30 Гр	-	10	2	5	-	-	1	18
III	ХТ ВЕАСОРР + ЛТ 20-30 Гр	-		-	1	-	2	4	7
	ХТ СОРР, СЕР, СОРР/ABV, СНОР + ЛТ (20-30 Гр)	-	3	2	2	-	1	-	8
IV	ХТ (СОРР, ВЕАСОРР)						2	4	6
Всего		23	155	63	23	21	29	26	340