Репродуктивные технологии и рак молочной железы

Истинные причины возникновения и развития рака молочной железы (РМЖ) остаются неясными, известные факторы риска могут в той или иной степени увеличивать их вероятность. Заболеваемость РМЖ, приобретающая характер неинфекционной эпидемии, давно стала не только медико-социальной, но и отдельной научной проблемой. Это обстоятельство не может не интересовать исследователей в области экспериментальной и клинической онкологии. Нет никаких сомнений в том, что наиболее доказанным фактором развития РМЖ является воздействие высоких уровней стероидных гормонов. Показано, что при изучении значения этого фактора в патогенезе заболевания большинство клинических онкологов наибольшее внимание с практической точки зрения уделяют рецепторам к эстрогенам и их чувствительности к фармакологическим агентам, в то время как интерес экспериментальной онкологии со- средоточен в основном на механизмах канцерогенного эффекта эстрогенов и их метаболитов. Общность молекулярно-генетических механизмов развития тканей и клеточной пролиферации для эмбриогенеза и канцерогенеза и защиты их от генотоксических эффектов эстрогенов, как показано в экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях, свидетельствует о наличии пренатального программирующего воздействия высоких концентраций эстрогенов и их метаболитов на частоту развития РМЖ в зрелом возрасте. Учитывая постоянный рост заболеваемости РМЖ в сочетании с растущим числом детей, родившихся после внутриутробного воздействия аномально высокого уровня эстрогенов, многие ученые на основе результатов последних исследований полагают причиной получившие широкое распространение репродуктивные технологии.

Большие надежды клиницистов и исследователей возлагаются на изыскание ранних предикторов РМЖ [16]. Гиперэстрогения или ее аналоги сопровождают современного человека на всем протяжении его жизни, начиная с периода внутриутробного развития. У человека, как у большинства млекопитающих, благополучие постнатального индивидуального развития и репродуктивная адаптивность во взрослой жизни непосредственно зависят от внутриутробных условий. Все факторы, в т.ч. уровень материнских, плацентарных и экзогенных гормонов в период становления жизненно важных органов, являются ключевыми регуляторами репродуктивного здоровья потомства [11]. Кроме этого, микроэлементы, нутриенты, кислород и ксенобиотики, поступающие от матери к плоду, определяют условия его жизни. Особенность пренатального развития плода человека такова, что воздействие перечисленных выше факторов и условий необратимо программирует метаболические и структурнофункциональные особенности будущего организма на генетическом уровне. Эти процессы воплощаются в жестко детерминируемых индивидуальных уровнях чувствительности рецепторов к гормонам в органах-мишенях [3, 12, 15].

Рецепторы к эстрогенам играют важную роль в регуляции клеточных и тканевых процессов в молочной железе, в т.ч. ее закладке, росте и морфогенезе после рождения [9, 13]. Согласно ряду исследований, в железистых структурах органа существует два вида рецепторов – ER-α и ER-β. Активность каждого вида рецептора дозозависима от уровня эстрогенов в организме женщины [2]. Развитие неопластических изменений в молочной железе провоцируется избыточной экспрессией рецепторов. Другие авторы утверждают, что, кроме самих эстрогенов, продукты их распада вызывают расплетение и увеличение числа разрывов цепочек нуклеиновых кислот [5]. В ходе биохимической трансформации эстрогенов образуются агрессивные свободные радикалы. Они способны оказывать повреждающее и мутагенное действие на ДНК. Все вышеперечисленное в конечном итоге приводит к новообразованиям [14]. Такие па- тологические изменения прослеживаются в разных структурах молочной железы [6, 10].

Формирующиеся в период внутриутробного развития органы плода являются уязвимыми из-за общих малых размеров и малого количества клеток, развивающихся в будущем в определенные ткани или органы. По этой причине воздействия различных негативных факторов накладывают свой необратимый отпечаток на небольшую группу клеток, приводят к развитию патологии впоследствии, т.е. во взрослой жизни. Воздействие таких потенциальных преканцерогенов, как высокий уровень материнских гормонов, синтетических гормонов, используемых для предотвращения невынашивания беременности, а также ксенобиотиков с эстрогеноподобным действием и тропностью к эстрогеновым рецепторам, оказывает существенное влияние на структуры и метаболизм фетальных клеток. Характерной чертой эмбрионального развития является исключительно высокая скорость митозов клеток с коротким митотическим циклом, а также повышенная скорость формирования структур и построения обменных процессов. В развитии эмбриона и плода периоды закладки жизненно важных структур и функций измеряются часами или сутками, в отличие от постнатального онтогенеза, продолжающегося десятки лет. Соответственно, эффективная длительность воздействия токсического агента для провоцирования патологии или изменения метаболизма в пренатальный период укорачивается до минимальной, не сравнимой по своим последствиям с аналогичными параметрами в постнатальном онтогенезе. Еще одной существенной особенностью развития эмбриональных тканей плода является наличие критического периода, «окна адаптивного ответа» на агрессивное воздействие различных агентов [8]. В этот период они могут не только спровоцировать видимые на макро-и микроскопическом уровне патологические изменения чувствительных органов-мишеней, но и непосредственно повлиять на метаболизм и вызвать нарушения и изменения в функционировании систем до и после рождения плода, оказать существенное влияние на здоровье и продолжительность жизни [15].

Важным для проблемы выявления предикторов РМЖ является то, что процессы, аналогичные перечисленным выше, имеют место в организме плода женского пола даже при физиологическом повышении уровня эстрогенов в крови матери. Внутриутробное развитие плода неразрывно связано с работой эндокринной системы матери и клетками плаценты. Длительная персистенция избыточного гормонального фона и экзогенных соединений стероидной природы, нефизиологический прессинг гормонов, вводимых для сохранения беременности, могут оказать неявный, отсроченный канцерогенный и тератогенный эффект на уязвимые ткани, находящиеся в состоянии активного роста и пролиферации, либо привести к модификации их развития [1, 2, 11, 17]. Доказано, что для канцерогенной индукции развития вполне достаточен уровень гормонов на верхней границе нормы или немного выше [2]. Данные последних лет по эпидемиологии РМЖ и экспериментальному исследованию постнатальных эффектов пренатального воздействия синтетических эстрогенов убедительно свидетельствуют, что предиктором высокого риска РМЖ является гиперэстрогения, представляющая неотъемлемую часть современных репродуктивных технологий. В цивилизованных странах около 1 % всех новорожденных рождается с помощью репродуктивных технологий. Результатом их 35-летнего усовершенствования стали 5 млн появившихся на свет детей. Половина их рождена с помощью репродуктивных технологий в последние шесть лет. Количество таких детей растет в геометрической прогрессии [10]. На ежегодном собрании ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) в 2013 г. были представлены данные ретроспективных исследований женщин, ставших матерями с помощью репродуктивных технологий с 1983 по 1995 г. Основные статистические данные, полученные в ходе опроса, указывали в 44 % случаях на высокий риск РМЖ. В ходе всего исследования прослеживалась взаимосвязь между высоким уровнем стероидных гормонов, используемых в репродуктивных технологиях, в первую очередь синтетических эстрогенов. Высказывается гипотеза о связи ме- жду высоким имплантационным потенциалом матери и ростом риска развития неопластических изменений молочной железы [10]. Данные зафиксированы у матерей без возможности прослеживания динамики и взаимосвязи здоровья и развития канцерогенных рисков, связанных с пренатальным гиперстероидным состоянием ребенка, рожденного с помощью репродуктивных технологий.

Мутагенные эффекты синтетических эстрогенов начинают проявляться при пороговых дозировках препаратов [4]. Их воздействие и воздействие продуктов метаболического распада из-за связывания с митохондриальной ДНК способствует нестабильности генома митохондрий. В естественных условиях образование комплексов «эстрогены – митохондриальная ДНК» приводит к аномальным девиациям процессов репликации и транскрипции генов. Таким образом объясняются генотоксические свойства синтетических эстрогенов и большая вероятность наследования генетической нестабильности по мужской линии при отсутствии отсроченного канцерогенного эффекта в последующих поколениях мальчиков [8]. Стремительное развитие технологии экстракорпорального оплодотворения привело к появлению новых ее разновидностей. Последней разработкой стала так называемая Three Parent In Vitro Fertilization (TPIVF), в которой для предотвращения передачи заболеваний, связанных с митохондриальной ДНК, используют цитоплазму с митохондриями третьего лица. Но при этом предотвращение риска митохондриальных болезней не означает предотвращение риска передачи с митохондриальным геномом преканцерогенных факторов РМЖ и других видов опухолей. Еще в 2001 г. было показано, что именно эта ДНК является наиболее чувствительной к мутагенному действию синтетических эстрогенов по сравнению с ядерной. Мужская митохондриальная ДНК демонстрирует к этому большую чувствительность [7]. Отсюда следует, что ряд генетических факторов риска РМЖ передается по мужской линии с митохондриальной ДНК. Таким образом, если в стандартной технологии TPIVF третьим компонентом технологии в цитоплазме оплодотворенного яйца станут явно мужские митохондрии, то в геном будущей девочки добавится дополнительный комплект митохондрий с мутагенной ДНК, а сумма потенциальных предикторов канцерогенеза удвоится. Следовательно, новые технологии еще более увеличивают риск РМЖ, суммируя генотоксические эффекты эстрогенов на ядерную и митохондриальную ДНК.

Таким образом, из ныне живущего поколения детей женского пола потенциально наиболее уязвимой группой по риску развития РМЖ являются девочки, рожденные с помощью репродуктивных технологий. При разработке и использовании новых технологий репродукции человека гормональное сопровождение каждого этапа должно быть тщательно обосновано на предмет доз и концентрации эстрогенов с учетом возможных преканцерогенных эффектов фактора пренатальной гиперэстрогении и риска развития РМЖ.

REPRODUCTIVE TECHNOLOGIES AND BREAST CANCER

R.M. Khayrullin1, R.T. Sulaimanova2, V.V. Kometova3, L.R. Usupova2

• ¹Ulyanovsk State University,

• ²Bashkirsky State Medical University, Ufa, ³Ulyanovsk Regional Clinical Oncological Hospital