Ретроспектива гипотез патогенеза посттравматического остеоартроза коленного сустава (обзор)

ОА определен как гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава. По современным патофизиологическим представлениям, первоначально нарушения происходят на молекулярном уровне с последующим формированием анатомических и функциональных изменений, включая деградацию хряща, костное ремоделирование, образование остеофитов, воспаление и гипертрофию синовиальной оболочки [2].

В отличие от системных заболеваний, ОА изначально считался не воспалительным заболеванием суставов, но со временем представления о данной патологии изменились. Было определено, что в основе патогенеза ОА лежит высвобождение цитокинов интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (ФНО/TNFa), которое стимулирует воспалительную реакцию синовиальной ткани, возникающую после травмы с кровоизлиянием в полость сустава [3, 4]. Имеющиеся данные о морфогистохимических особенностях посттравматического остеоартроза (ПТОА) позволяют характеризовать это заболевание как остро текущий процесс с быстрым развитием фиброза, ранней деградацией матрикса суставного хряща и клеточных мембран, продукты которых в больших количествах проникают в синовиальную жидкость и инициируют иммунный процесс, поражающей как хрящ, так и синовиальную оболочку. Острое повреждение суставов тесно связано с повышенным уровнем IL-6, γ-интерферона, белка-хемоаттрактанта моноцитов и других провоспалительных факторов [5, 6]. Считается, что вместе с накапливающимися активными формами кислорода цитокины (IL-1, -2, -6, -8, ФНОα, интерферон γ) запускают в хондроцитах такие механизмы, как апоптоз клеток и экспрессия катаболических ферментов, тем самым способствуя прогрессивной дегенерации внеклеточного матрикса, что приводит к нарушению гомеостаза хряща.

На ПТОА приходится около 10% общей заболеваемости ОА коленных суставов [7]. Травма колена может быть незначительной и затрагивать только небольшие участки хрящевой ткани или провоцировать микроперелом в субхондральной кости, особенно при выраженном остеопорозе [8]. Современное лечение в первую очередь направлено на купирование воспаления, а также восстановление функциональности сустава. Все хирургические манипуляции эффективно стабилизируют суставной аппарат, сводя, таким образом, к минимуму аномальные сдвиги в суставе как основного фактора риска возникновения ПТОА. Вместе с тем более поздние исследования показывают, что даже в случае оптимального восстановления биомеханики сустава риск развития ПTOA остается высоким [9, 10]. Эти наблюдения, вероятно, связаны с биологическими процессами в хрящевой и костной тканях, вызванными травмой, а также с ангиогенезом в этой области [11].

Гомеостаз хрящевой ткани при ПТОА. Хондроциты синовиальных суставов составляют до 5% от общего объема хрящевой ткани. Некоторое время узкоспециализированные хондроциты считались единственным типом клеток в хряще. В настоящее время исследователи уверены в том, что существует еще одна присущая хрящам популяция, так называемые хондрогенные стволовые клетки/клетки-пред-шественники (CSPC) [12]. Выявлено, что процентная доля CSPC увеличивается после повреждения хряща. В хрящевой ткани синовиальных суставов общая доля этих популяций составляет приблизительно 8-10% [13]. Помимо CSPC, были определены семь популяций хондроцитов при поздней стадии ОА: гомеостатические хондроциты, пролиферативные хондроциты, эффекторные хондроциты, регуляторные хондроциты, прегипертрофические хондроциты, гипертрофические хондроциты и хондроциты фи-брокартижа [14]. Тем не менее в физиологических условиях метаболически активные, но постмитотические хондроциты считаются исключительно от- ветственными за синтез компонентов внеклеточного матрикса, в частности коллагена II типа, который составляет 90-95% от общего содержания коллагена в суставном хряще. Здоровый хрящ характеризуется постепенным ремоделированием внеклеточных структур, которое в основном осуществляется также хондроцитами. Согласно исследованиям, предполагаемый период полураспада коллагена составляет до 400 лет, тогда как период полураспада протеогликанов — 25 лет в случае свободной области связывания и 3,4 года — для большого мономера [15]. Длительные периоды полураспада компонентов внеклеточных структур подразумевают медленную активность и низкий метаболизм хондроцитов. Слабая метаболическая активность может быть объяснена гипоксией, недостатком питательных веществ и гипотермией (32 C°) [16] в области сустава после травмы, однако повышенная метаболическая активность хондроцитов наблюдалась на ранних стадиях ОА в отношении биосинтеза компонентов внеклеточного матрикса и катаболических ферментов [17]. Это было подтверждено тем, что коллагеновые и неколлагеновые белки в хряще пациентов, страдающих ОА коленного сустава, были на 30 лет моложе в биологическом масштабе по сравнению с хрящом здоровых суставов [18].

Особенности патогенеза ПТОА коленных суставов. Установлено, что травматические повреждения мягких тканей суставов, внутрисуставные переломы и прямое воздействие на хрящ являются основным звеном патогенеза ПTOA. Исследования показали, что пациенты, страдающие данной патологией, в основном занимаются спортом и значительно моложе большинства пациентов с ОА [19, 20]. При механическом воздействии внеклеточный матрикс и внедренные хондроциты испытывают су-прафизиологическую компрессию, вызывая альтерацию и гибель клеток [21]. Следовательно, происходит высвобождение во внеклеточный матрикс остатков, в частности фибронектина, а также внутриклеточных аларминов, т. е. нуклеиновых кислот. Связанные с повреждением молекулярные паттерны индуцируют внутриклеточные сигнальные пути через образ-распознающие рецепторы, в том числе toll-подобные рецепторы 2 и 4, и рецептор для конечных продуктов позднего гликирования, которые экспрессируются на клеточной поверхности хондроцитов [22]. Эта активация вызывает широкий спектр связанных с ОА патомеханизмов, включая экспрессию катаболических металлопротеиназ, воспалительный ответ синовиальных клеток и окислительный стресс [23]. В целом было обнаружено, что связанные с повреждением молекулярные паттерны и цитокины действуют взаимосвязано [24], усиливая травматический эффект и способствуя продолжающейся гибели клеток и разрушению хряща, образуя порочный круг.

Помимо немедленного связанного с травмой высвобождения молекулярных петтернов (DAMP), некоторые эндогенные активаторы воспаления (алармины) также активно секретируются или генерируются путем ферментативного превращения. В этом отношении было показано, что концентрации внутриклеточных аларминов достигают максимума через 24 часа после травмы хряща и затем быстро снижаются из-за замедленного распространения гибели клеток [25].

Имеются данные о травматической активации каскада комплемента — важной части врожденного иммунитета — который может участвовать в прогрес- сировании ОА [26]. Фактически исследования демонстрируют повышение концентрации определенных факторов комплемента, т. е. растворимой формы терминального комплемента (sTCC) анафилаток-синов (C3a, C5a) и C3 конвертазы, в синовиальных жидкостях пациентов после травматического повреждения сустава, что свидетельствует о повышенной активации комплемента [27]. Кроме того, было обнаружено, что факторы комплемента, и в частности терминальный комплекс комплемента (TCC), опосредуют различные патомеханизмы, включая регулируемую гибель хондроцитов, и могут приводить к вредным фенотипическим изменениям хондроцитов [28]. Тем не менее основные механизмы до сих пор не выяснены, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть общую важность системы комплемента во время патогенеза ПТOA.

Таким образом, основными патогенными процессами, вовлеченными в прогрессирование ОА, являются (регулируемая) гибель клеток, синовиальное воспаление и избыточная экспрессия катаболических ферментов. Связанное с этим высвобождение цитокинов представляет собой движущую силу для постоянного поддержания катаболических и воспалительных процессов, а также потери хондрогенного фенотипа.

Гибель и образование кластеров хондроцитов при ПТОА. В обычных условиях апоптоз очень важен в терминальной дифференцировке гипертрофических хондроцитов. В этом контексте апоптоти-ческие тела могут также активировать особую форму вторичного некроза из-за отсутствия фагоцитозных клеток в хрящевой ткани — так называемый хондроптоз. Что касается патогенеза ОА, то обычно наблюдаются различные способы гибели хондроцитов, такие как аутофагическая гибель клеток, апоптоз и различные формы некроза [29–31].

Механическое воздействие приводит к немедленной гибели клеток, а именно к некрозу, который характеризуется высоким высвобождением DAMP из-за внезапного разрушения плазматической мембраны [25, 31]. Это вызывает воспалительный ответ и приводит к различным патогенетическим процессам, как описано выше. Взаимодействующая с рецептором серин треонин-протеинкиназа 1 представляет собой важнейший регулятор судьбы клетки, который способен индуцировать различные клеточные процессы, от воспаления и выживания клеток до гибели клеток (апоптоз и некроптоз) [32]. В отличие от некроптоза, который возникает как регулируемая форма некроза, апоптоз не приводит к высвобождению DAMP, и поэтому рассматривается как невоспалительный способ регулируемой гибели клеток [31]. Хотя механическое напряжение, как было показано, вызывает как первичный некроз, так и апоптоз, связанный с травмой некроптоз был обнаружен in vivo [33], но, по-видимому, в моделях травмы хряща ex vivo в бессывороточных условиях он играл незначительную роль [31]. Тем не менее можно предположить, что некроптоз возникает в сильно дегенерированном хряще человека, что предполагает потенциальную роль некроптоза при заболевании ОА [31]. В целом гибель хондроцитов приводит к гипоцеллюлярно-сти, которая способствует формированию кластера клеток, что обычно рассматривается как возможный компенсаторный клеточный ответ.

В нашем эксперименте при моделировании посттравматического ОА на анимальных моделях (крысах) in vivo выраженная гипоклеточность на- блюдалась через четыре недели после травматического повреждения передней крестообразной связки, хотя была обнаружена случайная пролиферация, о чем свидетельствует образование клеточного кластера [34]. Гипоклеточность и формирование клеточного кластера были в основном расположены в поверхностной зоне в непосредственной близости от механического воздействия. С одной стороны, кластеры клеток могут вносить незначительный вклад в реальную регенерацию хряща, поскольку клетки продуцируют поврежденную ткань, содержащую коллаген типа X [35], и экспрессируют довольно гипертрофические и остеогенные маркеры. С другой стороны, исследования продемонстрировали усиление экспрессии хондроанаболических и стволовых клеток, что, соответственно, подразумевает регенеративный потенциал пролиферирующих клеток [36]. Это вызывает вопрос о том, состоят ли клеточные кластеры из «недифференцированных» хондроцитов.

Особенности фенотипических изменений пораженных хондроцитов при ПТОА. Прогрессирование ОА тесно связано с фенотипической нестабильностью пораженных хондроцитов, которые, по-видимому, теряют хондрогенные характеристики. Старение и гипертрофию, следовательно, можно рассматривать как наиболее заметные формы фенотипических изменений в пожилом возрасте у пациентов.

Гипертрофия хондроцитов в первую очередь связана с терминальной дифференцировкой во время эндохондрального окостенения в гипертрофической зоне [37]. Эти гипертрофические хондроциты либо устраняются регулируемой гибелью клеток (апоптозом и аутофагией), либо подвергаются остеогенной трансдифференцировке [38]. Между тем гипертрофия хондроцитов также может наблюдаться в деге-нерированном хряще и рассматривается как решающий признак в развитии ОА [39]. В этом контексте гипертрофический фенотип интерпретировался как изменение соответствующих этапов развития — возможно, способность восстановить дефект ткани [37]. Во время этого процесса, который в основном регулируется с помощью фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-a) и RUNX2 [39, 40], хондроциты демонстрируют дисфункциональное поведение, характеризующееся чрезмерной экспрессией катаболических ферментов, в частности типа MMP-13, Х-коллагена и хемокинов (т. е. CXCL1 и IL-8) [41].

Помимо гипертрофии, ОА, хондроциты также могут экспрессировать фенотип, подобный старению, хотя характеристики частично совпадают с гипертрофическим фенотипом. Например, стареющие клетки обладают ассоциированным со старением секреторным фенотипом (SASP), который демонстрирует большое сходство с гипертрофическими маркерами (т. е. IL-6, -8, MMP-13 и VEGF-a) [42]. В суставном хряще старение может происходить «естественно» в зависимости от возраста [42, 43] или может быть вызвано механическим повреждением и последующим окислительным стрессом [44]. На самом деле накопление стареющих хондроцитов часто определяется в контексте ПТОА [42]. Кроме того, повышенная активность IL-1β также сопровождается увеличением стареющих хондроцитов ( in vitro) [30, 45].

Таким образом, вне пластинки роста и консолидации ткани после перелома гипертрофированные и/или стареющие хондроциты могут рассматриваться как дисфункциональные клетки, влияющие на об- щую целостность хряща из-за чрезмерной экспрессии цитокинов и деградации внеклеточного матрикса. Фактически элиминация стареющих хондроцитов, как было показано, замедляет прогрессирование ОА [42]. Следовательно, нацеливание на гипертрофиро-ванные/стареющие клетки может быть важным новым подходом в терапии ОА и профилактике ПТОА, соответственно.

Особенности изменений субхондральной костной ткани при ПТОА. Костные изменения появляются на очень ранней стадии ОА, и в некоторых исследованиях было показано, что они опережают изменения в хряще. Было обнаружено, что повышение уровня как костного сиалопротеина, так и олигомерного матричного белка хряща происходило на ранних этапах развития остеоартрита коленного сустава, что позволяет предположить, что обновление костной ткани и обновление хряща являются параллельными процессами [46]. Рентгенографические исследования также подтвердили идею о том, что кость может быть вовлечена в раннюю патологию ПТОА. Например, выяснилось, что повышенный метаболизм субхондральной кости, обнаруженный с помощью радионуклидного сканирования костей, предшествует рентгенологическому проявлению ОА коленного сустава. Наиболее убедительные доказательства того, что кость вносит вклад в патогенез ОА, получены из исследований на животных. В экспериментальных моделях хирургическое повреждение субхондральной кости приводит к последующему разрушению вышележащего суставного хряща; возможно, при ПТОА костные изменения могут предшествовать хрящевым изменениям.

Существует две основные гипотезы о том, как костные изменения могут привести к разрушению хряща: 1 — изменения в кости могут поменять распределение биомеханических сил в суставном хряще, что, в свою очередь, приводит к дегенерации хряща [47], и 2 — при изменении кости, происходит высвобождение растворимых биомедиаторов, вызывающих разрушение вышележащего хряща. В поддержку первой гипотезы выступает тот факт, что на поздних стадиях ОА коленного сустава трабекулы подкорковой кости реконструируются из нормального заштрихованного рисунка в основном в параллельный рисунок, что ослабляет микроархитектуру кости [48]. Модели на животных также поддерживают эту идею. В подтверждение второй гипотезы известно, что существуют каналы, соединяющие субхондральную кость с вышележащим суставным хрящом в виде микротрещин [49], а исследования in vitro демонстрируют, что растворимый медиатор, продуцируемый остеобластами, может способствовать разрушению хряща за счет диффузии по этим каналам [50].

Вывод. В целом патогенез ОА и в частности ПТОА представляет собой многофакторный процесс, включающий различные механизмы, которые перекрестно взаимодействуют между собой. Несмотря на значительное количество работ как отечественных, так и зарубежных исследователей, в настоящее время остается открытым вопрос о взаимосвязи иммунологических параметров крови, синовиальной жидкости и костно-хрящевых изменениях у пациентов с ПТОА. Данный факт представляется весьма перспективным и позволит не только выявлять развитие ОА на ранних стадиях, но и проводить своевременные профилактические мероприятия, направленные на целевое лечение.