Ретроспективный анализ эффективности неоадъювантного лучевого и химиолучевого лечения у больных раком грудного отдела пищевода

В последние годы в России отмечается неуклонный рост заболеваемости раком пищевода (РП). С 1996 по 2006 г. этот показатель увеличился с 6,9 до 7,3 на 100 тыс. населения. Оперативные вмешательства по-прежнему занимают одно из ведущих мест в лечении этого заболевания Однако выполнение радикальной операции не всегда бывает возможным из-за значительного распространения опухоли на соседние органы и ткани. Так, в 2006 г. они были выполнены у 41 % больных, получивших специальное лечение [1]. В двух крупных рандомизированных исследованиях US Intergroup и MRC [4, 6], где в одной из сравниваемых групп использовалось только хирургическое лечение, в итоге у 40 % и 47 % больных соответственно, радикальная операция не выполнена из-за обширной опухолевой инфильтрации смежных анатомических структур. Частота локальных рецидивов после радикальной резекции равнялась 18 %. Представленные данные свидетельствуют о том, что рассчитывать на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения РП можно лишь с применением комбинированного лечения с включением различных вариантов неоадъювантной либо адъювантной химиолучевой терапии [2]. К сожалению, в соответствии с данными статистических отчетов онкологических учреждений химиолучевое лечение в России используется только у 3,3 % больных [1].

В нашей работе мы попытались проанализировать собственный опыт лечения пациентов локализованной формой рака грудного отдела пищевода за период с 1997 по 2006 г.

Материал и методы

Всего комбинированное и комплексное лечение получили 78 пациентов, которые были разделены на три группы:

• -    группа А – 26 больных, которым в период с 1997 по 1998 г. проводилась предоперационная дистанционная лучевая терапия в разовой дозе 3,0 Гр, СОД 30–33 Гр, что эквивалентно 38– 42 Гр традиционного фракционирования;

• -    группа Б – 27 больных, которые получали неоадъювантную химиолучевую терапию с пролонгированным 10-дневным введением цитостатиков (2001–2004 гг.);

• -    группа В – 25 больных, получавших неоадъювантную химиолучевую терапию с пролонгированным 4-дневным введением цитостатиков (2005–2006 гг.).

В группах сравнения Б и В лучевая терапия проводилась по аналогичной методике. Основанием для выбора схемы химиотерапии в комбинации с лучевой терапией в группе Б послужили две работы японских авторов, в которых были приведены результаты получения 100 % общего ответа опухоли на лечение при невысокой токсичности за счёт пролонгированного введения цитостатиков [5, 7]. В нашем исследовании использовались несколько более высокие разовые дозы цитостатиков ввиду более короткого курса лучевой терапии: 5-фторурацил в дозе 300 мг/м2 в сут в виде непрерывной инфузии в течение 12 сут, цисплатин 6 мг/м2 и лейковорин 30 мг/м2 ежедневно, в виде болюсных инфузий на протяжении 12 сут. Для группы В был выбран следующий режим, показавший преимущество химиолучевого лечения по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте, опубликованный исследовательской группой RTOG 8501 [3]: цисплатин в дозе 75 мг/м2 1 раз в 28 дней, 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 в виде непрерывной инфузии в течение 4 сут.

Оценку непосредственной эффективности неоадъювантного лечения проводили через 22–25 сут от начала лечения при контрастной рентгенографии, опухоль измерялась в динамике по наибольшей длине поражения пищевода, выявленной при контрастном исследовании. В зависимости от полученного эффекта определялась дальнейшая тактика.

Среди пролеченных больных раком грудного отдела пищевода соотношение мужчин и женщин равнялось 6:1 и достоверно не отличалось между группами. Возраст пациентов колебался в пределах 37 – 79 лет, медиана – 57 лет (табл. 1).

Соотношение больных со IIа и III стадией было в среднем 2,5 : 1 и не имело достоверных различий по группам (табл. 2).

Таким образом, все сравниваемые группы лечения оказались равны по полу, возрасту, стадии заболевания. Помимо этих показателей, проводилось сравнение по локализации опухолевого поражения в грудном отделе пищевода, морфологической степени дифференцировки и протяжённости поражения. Достоверных различий также выявлено не было.

Результаты и обсуждение

Всего в процессе неоадъювантной терапии у 58 (74,3 %) больных были зарегистрированы побочные реакции и осложнения, тяжесть которых не превышала I–II ст. (табл. 3). Летальных ис-

РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛУЧЕВОГО ...

Таблица 1

Демографическая характеристика пациентов

Поло-возрастные показатели	Группа А n=26	Группа Б n=27	Группа В n=25	Уровень значимости (р) ( А v Б v В )
Пол
Мужчины	21	24	22
Женщины	5	3	3	0,65
Муж./жен.	4,2	8	7,3
Возраст:
Медиана	61	53	57	0,059
Мин. – макс.	43–79	37–69	39–66

Таблица 2

Распределение больных в сравниваемых группах в зависимости от стадии рака грудного отдела пищевода

Распространенность опухолевого процесса	Группа А n=26	Группа Б n=27	Группа В n=25
IIa стадия	19	20	17
III стадия	7	7	8

Таблица 3

Непосредственная токсичность неоадъювантного лечения

Вид осложнений Группа А n=26 Группа Б n=27 Группа В n=25 Гранулоцитопения I–II ст. 7 (26,9 %) 26 (93 %) 22 (88 %) Гранулоцитопения III–IV ст. - - 2 (8 %) Тошнота 4 (15 %) 16 (59 %) 18 (72 %) Рвота - 2 (7 %) 5 (20 %) Мукозит 1 (4 %) 1 (4 %) 2 (8 %) Слабость 12 (46 %) 18 (67 %) 17 (68 %) ходов не было. В связи с тем, что лечение было непродолжительным, в большинстве случаев токсических реакций III–IV ст. не наблюдали. Наиболее часто регистрировалась грануло-цитопения – у 73 % пациентов, которая чаще встречалась при сочетанном химиолучевом лечении, в группах Б и В – у 93 % и 96 % больных соответственно, различия статистически значимы (р<0,0001). Тошнота и рвота, вследствие эметогенности цисплатина, достоверно чаще выявлялись в группах с неоадъювантной химиотерапией в сравнении с лучевым лечением – 65,4 % и 15 % соответственно (р=0,0001). Различий между группами по частоте возникновения других токсических реакций не выявлено.

Общие дозы химиопрепаратов и лучевой терапии были небольшими. Цитостатические препараты вводились в дозах, эквивалентных 1 циклу химиотерапии, а суммарная очаговая доза лучевой терапии составляла 30 Гр, в пересчёте на ВДФ – 62 ЕД. Тем не менее получены обнадёживающие результаты (табл. 3). Общая непосредственная эффективность неоадъювантного химиолучевого лечения составила 42,3 % (7,7 % ПО + 34,6 % ЧО), тогда как в группе больных, получавших предоперационную лучевую терапию, – 23 % (3,8 % ПО + 19,2 % ЧО) (р=0,1028). В нашем наблюдении случаев прогрессирования опухолевого процесса на фоне проводимого лечения не отмечено.

Из 78 больных, включенных в исследование, хирургическое лечение было выполнено 63 пациентам (80,7 %). Причиной отказа от операции послужило отсутствие положительного эффекта от неоадъювантной терапии лечения (стабилизация опухолевого процесса) при наличии следующих признаков нерезектабельности опухоли по данным компьютерной томографии:

Таблица 4

Непосредственная эффективность неоадъювантной терапии в зависимости от способа лечения

Полученный эффект	Группа А n=26	Группа Б n=27	Группа В n=25
Полный ответ (ПО)	1 (3,8 %)	2 (7,4 %)	2 (8 %)
Частичный ответ (ЧО)	5 (19,2 %)	7 (25,9 %)	11 (44 %)
Стабилизация	20 (76,9 %)	18 (66,7 %)	10 (40 %)
Общий эффект (ПО + ЧО)	6 (23 %)	9 (33,3 %)	13 (52 %)

Таблица 5

Объем выполненных хирургических вмешательств у больных сравниваемых групп

Вид операции Группа А n=26 Группа Б n=27 Группа В n=25 Эксплоративная операция 5 (19,2 %) 4 (14,8 %) 2 (8 %) Субтотальная резекция пищевода 9 (34,6 %) 21 (77,7 %) 22 (88 %) Всего операций 14 (53,8 %) 25 (92,3 %) 24 (96 %) прорастание бронхиального дерева, инвазия аорты. Общее количество выполненных хирургических вмешательств было больше в группах с неоадъювантным химиолучевым лечением (табл. 4). Кроме того, у больных, получивших сочетанную предоперационную терапию по обеим программам, достоверно чаще операции носили радикальный характер – 43 (82,7 %), по сравнению с группой А – 9 (34,6 %) (р=0,001).

Из проведенного анализа можно сделать вывод о существенном увеличении непосредственной эффективности различных вариантов неоадъювантной химиолучевой терапии, проведенных по поводу рака грудного отдела пищевода, по сравнении с предоперационным облучением.