Ретроспективный анализ карт-извещений о нежелательных явлениях противотуберкулезных средств

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 615.065:616-002.5                             

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Кыргызстан входит в число 27 стран с самым высоким бременем мультилекарственного устойчивого туберкулеза (МЛУ-ТБ) в мире [1].

В то же время Кыргызстане активно вводятся многообещающие и новые схемы лечения туберкулеза (ТБ), однако, за применением новых ПТП необходим тщательный фармаконадзор для обеспечения безопасности пациентов. Основным компонентом лечения туберкулеза на данном этапе является полихимиотерапия — длительное одновременное назначение нескольких ПТП, большинство из которых является потенциально кардио- и гепатотоксичными. На сегодняшний день частота лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне противотуберкулезной полихимиотерапии варьирует в пределах 5,4%‒67,7%. При использовании режимов химиотерапии (ХТ), включающих в себя только препараты первого ряда, частота нежелательных явлений (НЯ) колеблется от 8% до 61%, при применении резервных препаратов эти показатели достигают до 92%. С каждым годом увеличивается число больных, у которых проведение химиотерапии затруднительно из-за НЯ, поэтому до сих пор заслуживают внимания сведения о частоте НЯ у больных ТБ разных категорий, выявление факторов, способствующих их развитию, а также определение влияния НЯ на эффективность лечения [2].

Целью исследования является ретроспективный анализ карт — извещений о нежелательных явлениях противотуберкулезных препаратов, поступивших в отдел фармаконадзора и рекламы ДЛС и МИ МЗ КР за 2023–2024 гг. Материалами исследования явились карты-извещения, поступившие за период с 2023 г. по 2024 г. в отдел фармаконадзора и рекламы ДЛС и МИ МЗ КР. Проведена валидация данных сообщений на наличие минимальной требуемой информации, выполнена последующая работа с неполными сообщениями для получения дополнительной подробной информации, являющейся важной для научной оценки случаев развития НЯ ПТП. В отдел фармаконадзора и рекламы ДЛС и МИ МЗКР в период с 2023 г. по 2024 г. всего поступило и нами было принято в обработку 1152 карт — извещений на ПТП. В 567 случаях (49%) у пациентов мужского пола зарегистрированы НЯ, а в 585 (51%) — у женщин. Средний возраст пациентов составил 37,6±18,5 лет.

По степени тяжести зарегистрированы следующие НЯ: легкие — 491 (42,6%) случай, умеренные — 530 случаев (46%), тяжелые — 115 случаев (10%), а угрожающие жизни — 16 случаев (1,4%). Полипрагмазия наблюдалась у 387 (34%) пациентов, одновременно принимавших от 5 и более ПТП, а 765 (66%) пациентов принимали от 2 до 4 ПТП, что повышало риск лекарственного взаимодействия. В Таблице показано, что ПТП влияет практически на функцию всех органов и систем.

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice Т. 11. №6 2025

Таблица

ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ НЯ ПТП

В 259 случаях (22,5%) зарегистрировано повышение уровня печеночных ферментов. Повышение концентрации аланинаминотрасферазы (АЛТ или СГОТ) наблюдалось в 135 случаях (52,2%), повышение концентрации аспартатаминотрасферазы (АСТ или СГОТ) — в 115 случаях 44,8%)), повышение концентрации билирубина — в 4 случаях (1,5%) и печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода — в 4 случаях (1,5%). Наиболее чаще нарушения со стороны печени вызывает комбинированный препарат протуб 4, в состав которого входят изониазид, пиразинамид, рифампицин и этамбутол. В инструкции по применению рифампицина указано, что при комбинировании рифампицина с изониазидом увеличивается риск развития гепатотоксичности, и пациентам, получающим данный режим химиотерапии, необходимо проводить тщательный мониторинг (тип С) [3].

Нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) зарегистрированы в 241 случаях (20,9%). Наиболее часто, в 148 случаях (61,4%), наблюдалась тошнота и 80 случаях (33,2%) — рвота. Сильные боли в эпигастральной области наблюдались в 10 случаях (4%), а диарея — в 3 случаях (1,2%). Аллергические реакции были отмечены в 134 случаях (11,6%), в основном наблюдались высыпания по всему телу — в 71 случаях (53%), а также зуд, сухость кожи в 63 случаях (47%). Миелосупрессия зарегистрирована в 141 случае (12,2%). Со стороны крови зарегистрированы следующие нежелательные явления: анемия — 133 случая (94,3%), лейкопения — 6 случаев (4,3%), тромбоцитопения — 1 случай (0,7%), кровотечение — 1 случай (0,7%).

НЯ со стороны опорно-двигательного аппарата зарегистрированы в 108 случаях (9,3%). Больные в основном жаловались на боли ноющего характера (артралгия) в суставах и костях, также зарегистрированы единичные случаи миалгии и тендинопатии. Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) зарегистрированы в 91 случае (7,8%). Со стороны ЦНС были следующие НЯ: головная боль — 36 случаев (39,5%), судороги — 14 случаев (15,4%), тревожность — 13 случаев (14,3%), депрессия — 13 случаев (14,3%), нарушение сна — 6 случаев (6,5%), психоз — 5 случаев (5,6%), суицидальное мышление — 4 случая (4,4%). Периферические нейропатии зарегистрированы в 66 случаях (5,7%). Были жалобы на потерю чувствительности (онемение), ощущение покалывания или жжения, как правило, в кистях или стопах (парестезия). Поражения зрительного нерва зарегистрированы в 32 случаях (2,7%). В 30 случаях (2,6%) зарегистрировано кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT), где использовались препараты бедаквилин в комбинации со фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин). В инструкциях по применению фторхинолонов отмечена возможность повышения риска удлинения интервала QT при сочетании бедаквилина и фторхинолонов (тип D). При такой комбинации необходим тщательный мониторинг за

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice Т. 11. №6 2025 удлинением интервала QT. А в 0,6% наблюдались различные НЯ по стороны сердечнососудистой системы (тахикардия, отеки), при комбинации бедаквилина со фторхинолонами, из них сердечная недостаточность с летальным исходом зарегистрирована в 4 случаях (0,5%), после приема протуб 4 и протуб 2 [4-7].

Гипокалиемия зарегистрирована в 18 случаях (1,6%) после приема бедаквилина в комбинации с 4-6 ПТП. Также бедаквилин в комбинации со фторхинолонами вызвали одышку в 12 случаях (1,5%). Категория другие НЯ составила 1%, наблюдались случаи повышение креатинина, признаки панкеатита, повышение уровня тимоловой пробы, а также резкое снижение массы тела [13].

Выводы. Гепатотоксичность — наиболее частое нежелательное явление (22,5%), особенно при применении комбинированного препарата протуб 4. Высокий риск гепатотоксичности отмечен при сочетании рифампицина и изониазида, что требует тщательного мониторинга функции печени. Нарушения со стороны ЖКТ зарегистрированы в 20,9% случаев, чаще всего проявлялись в виде тошноты (61,4%) и рвоты (33,2%). Аллергические реакции (11,6%) в основном проявлялись кожными высыпаниями (53%) и зудом (47%). Миелосупрессия отмечена в 12,2% случаев, наиболее частыми проявлениями были анемия (94,3%) и лейкопения (4,3%). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата зарегистрированы в 9,3% случаев, преимущественно в виде артралгии. Неврологические осложнения: нарушения со стороны ЦНС (7,8%) включали головную боль (39,5%), судороги (15,4%), тревожность и депрессию (по 14,3%). Периферическая нейропатия выявлена в 5,7% случаев, поражения зрительного нерва — в 2,7%. Кардиотоксичность (2,6%) чаще наблюдалась при комбинированном применении бедаквилина с фторхинолонами, сопровождаясь удлинением интервала QT. В 0,5% случаев зафиксирована сердечная недостаточность с летальным исходом. Гипокалиемия зарегистрирована в 1,6% случаев, а одышка — в 1,5% случаев, преимущественно при применении бедаквилина с фторхинолонами. Другие нежелательные явления (1%) включали повышение уровня креатинина, признаки панкреатита и резкое снижение массы тела. Данные результаты подчеркивают возможность предугадать развитие НЯ. Важным аспектом при лечении ТБ также является комбинирование ПТП с другими группами ЛС, которые могут усиливать НЯ в организме. Осведомленность врачей о НЯ ПТП заранее дает возможность избежать или свести к минимуму развитие НЯ, сопровождающихся недостаточностью одного органа или системы, либо, в тяжелых случаях — полиорганной недостаточностью.

Необходимость комплексного применения рекомендуемых режимов противотуберкулезной химиотерапии создает условия для возникновения НЯ. Наиболее значимым маркером прогноза НЯ противотуберкулезной терапии является сочетание препаратов с однонаправленным побочным действием. Полипрагмазия и использование одновременно нескольких препаратов, обладающих однонаправленными НПР, создает условия для возникновения побочных эффектов. Своевременное выявление НПР и адекватная коррекция режима фармакотерапии позволяет продолжить химиотерапию туберкулёза с учетом индивидуального подхода к лечению каждого пациента.