Резистентная артериальная гипертония

Артериальная гипертония является одним из основных факторов риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Согласно исследованию ЭССЕ-РФ, проведенному в 2012-2013 гг. на территории Российской Федерации, распространённость АГ среди взрослого населения составила 43,5% [1], что свидетельствует о её высокой распространённости. Среди пациентов с артериальной гипертонией выделяют группу больных с резистентной к терапии АГ. Резистентная артериальная гипертония ассоциирована с 2-6 кратным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [2,3], в связи с чем проблема её диагностики и лечения представляется чрезвычайно актуальной.

Согласно Рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии 2013 г., резистентной к терапии считается АГ, при которой лечение, включающее изменение (оздоровление) образа жизни и рациональную ком- бинированную антигипертензивную терапию, состоящую из трех препаратов, включая диуретик, в максимально переносимых дозах не приводит к достижению целевого уровня АД [4]. Если целевой уровень АД достигается при использовании 4 и более антигипертензивных препаратов, то такую АГ называют контролируемой резистентной артериальной гипертонией. В России термины резистентная и рефрактерная артериальная гипертония эквивалентны, тогда как в Рекомендациях Американской Коллегии Кардиологов / Американской Ассоциации Сердца по артериальной гипертонии у взрослых в 2017 г. предложено разделение этих понятий. Под рефрактерной АГ понимается более тяжелый фенотип АГ, при котором целевой уровень АД остается недостигнутым при приеме как минимум 5 антигипертензивных препаратов различных классов, включающих в себя длительно действующий тиазидный диуретик и антагонист минералокортикоидных рецепторов.

Истинная распространённость резистентной АГ неизвестна. По данным различных исследований, доля пациентов с устойчивой к терапии артериальной гипертензией может достигать до 5-50% в различных когортах пациентов [5]. Согласно исследованию NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), проведённому в США в 2003-2008 гг. и включавшему более 15000 взрослых лиц с артериальной гипертонией, доля людей с резистентной АГ составила 8,9±0,6% [6]. В европейском исследовании de la Sierra et al., в котором изучалась база данных пациентов с гипертонией испанского Реестра амбулаторного мониторинга АД, из более чем 60000 пациентов – 14,8% имели резистентную артериальную гипертензию. При этом большая часть пациентов с резистентной АГ (12,2%) имели неконтролируемую резистентную гипертонию, и только 2,6% достигли целевого уровня АД при приеме 4 и более антигипертензивных препаратов [7].

В недавнем перекрестном исследовании CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), в которое было включено 3367 пациентов с хронической болезнью почек, 40,4% участников имели резистентную артериальную гипертонию [8].

С течением времени наблюдается тенденция к росту числа пациентов с резистентной АГ, что связано как с увеличением продолжительности жизни, так и с увеличением доли населения, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа [9].

Следует различать истинную резистентную АГ и псевдо-резистентную артериальную гипертонию. К ошибочной постановке диагноза резистентной АГ (псевдорезистентной АГ) приводят такие состояния как: гипертония «белого халата», приём экзогенных средств, способствующих повышению АД, плохая приверженность к лечению, неадекватно подобранная антигипертензивная терапия, а также неправильная техника измерения АД.

Согласно определению, гипертонией «белого халата» является форма АГ, при которой повышение АД отмечается только на приеме у врача, а при проведении суточного мониторирования АД (СМАД) и при измерении АД в домашних условиях методом самоконтроля АД (СКАД) уровень АД находится в пределах нормальных значений. Гипертония «белого халата» (ГБХ) является распространённым явлением среди пациентов с АГ и может составлять от 2 до 23% по данным разных авторов [10]. ГБХ чаще встречается среди лиц пожилого возраста при изолированной систолической АГ [11].

Неправильная техника измерения АД является распространённой причиной гипердиагностики АГ и неверного определения резистентной АГ. В недавно проведенном Bhatt et. al ретроспективном анализе 130 пациентов, наблюдающихся в специализированной клинике, было выявлено, что у 33% пациентов ошибочно поставлен диагноз неконтролируемой резистентной АГ из-за использования неправильной техники измерения АД [12]. К наиболее распространённым ошибкам при измерении АД относятся следующие: однократное измерение АД, использование манжеты меньшего размера, разговор во время измерения АД, измерения АД сразу после физической нагрузки или курения, употребление кофе и крепкого чая в течение 1 часа перед исследованием, положение руки ниже уровня сердца.

Еще одной причиной ошибочной постановки диагноза резистентной АГ является низкая приверженность лечению. Около 40% пациентов с недавно установленным диагнозом артериальной гипертонии прекращают приём антигипертензивной терапии в течение первого года лечения [13,14]. По данным Jung et al., из 76 пациентов с резистентной АГ, об- ратившихся в клинику для проведения радиочастотной денервации почечных артерий (РДН), 53% были не привержены лечению. Среди этой группы пациентов, 30% не принимали ни одного антигипертензивного препарата (АГП), 70% человек принимали лишь частично, из них 85% принимали менее половины назначенных препаратов. В исследовании определялись уровни антигипертензивных препаратов или их метаболитов в моче [15].

Актуальной проблемой в диагностике истиной резистентной артериальной гипертонии остается неадекватно подобранная медикаментозная терапия. По сообщению Weitzman et al., среди 172 432 пациентов с гипертонической болезнью, 35,9% людей был поставлен диагноз неконтролируемой резистентной АГ. Из них около 21% получали меньшие дозы препаратов, чем было назначено, 9% не получали диуретик, 48% принимали менее 3 антигипертензивных препаратов, а 20% не принимали ни одного из назначенных препаратов. После исключения этих пациентов, только 2,2% из всех подходили под критерии неконтролируемой резистентной артериальной гипертонии [16].

По некоторым данным, около половины всех диагнозов резистентной АГ являются, по всей вероятности, различными формами псевдорезистентной АГ [17]. Поэтому, перед тем как поставить диагноз резистентной АГ, необходимо исключить все вышеуказанные причины возможной псевдорезистентности.

Согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертонии 2013 г., истинная резистентная артериальная гипертония может наблюдаться при ожирении, злоупотреблении алкоголем; избыточном потреблении натрия, длительном приеме препаратов, обладающих вазопрессорным механизмом и вызывающих задержку натрия в организме (нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды, циклоспорин, препараты эритропоэтина, оральные контрацептивы, симпатомиметики, антидепрессанты и др.); синдроме обструктивного апноэ сна [18]; недиагностирован-ных необратимых поражениях органов-мишеней; недиагно-стированных вторичных формах артериальной гипертонии, к которым относятся первичный гиперальдестеронизм, стеноз почечных артерий [19].

Кроме известных в настоящий момент предикторов развития резистентной артериальной гипертонии, таких как ожирение, пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, лабораторных маркеров резистентного течения АГ на сегодняшний день нет. В связи с чем, особый интерес вызывают проводимые в последние годы исследования по анализу роли системы матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевого ингибитора металлопротеиназы (ТИМП), в частности ММП-2 и ТИМП-2, в патогенезе резистентной артериальной гипертонии. Матриксные маталлопротеиназы относятся к семейству внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. ММП участвуют в ремоделировании тканей, ангиогенезе, апоптозе.

По данным исследований, ММП и ТИМП ассоциированы с артериальной гипертонией и поражением органов-мишеней [20,21]. В исследовании Andrea R.Sabbatini et al. исследовались уровни ММП-2 и ТИМП-2 при резистентном течении артериальной гипертонии и связь данных металлопротеиназ с поражением органов-мишеней, включая жесткость сосудов и гипертрофию миокарда [22]. В исследовании, включающем

116 пациентов с контролируемой АГ, 116 пациентов с резистентной АГ и группу контроля из 19 человек с нормальным АД, был выявлен повышенный уровень ТИМП-2 и сниженное отношение ММП-2/ТИМП-2 у пациентов с резистентной АГ в сравнении с другими группами. Уровень ММП-2 был одинаков среди групп с повышенным АД. В дополнение, выявлена независимая связь высокого уровня ТИМП-2 и низкого отношения ММП-2/ТИМП-2 с уровнем АД в группе резистентной АГ. Также, уровень ТИМП-2 напрямую коррелировал с выраженностью гипертрофии левого желудочка в общей группе с повышенным АД, но не отдельно в группе резистентной АГ. В логистическом регрессивном анализе было выявлено, что только уровень ТИМП-2, но не ММП-2, достоверно и независимо был ассоциирован с резистентным течением АГ после учёта факторов риска резистентной АГ (возраст, пол, раса, СД 2 типа, ИМТ, уровень альдостерона). Таким образом, авторы данного исследования предполагают, что ТИМП-2 является значимым предиктором резистентной артериальной гипертонии и может быть использован в качестве потенциального биомаркёра данного фенотипа АГ в дальнейших исследованиях.

Однако, в исследовании Leonardo Lacerda et.al., не было выявлено связи между уровнем ММП-2, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-2 и недостаточным контролем уровня АД [23]. Данное исследование, проведенное в 2015 г., является первым в своем роде, изучавшем связь матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов с резистентным течением артериальной гипертонии. Всего в исследование было включено 76 пациентов с резистентной АГ, из которых было сформировано 2 подгруппы: пациенты с контролируемой резистентной АГ (n = 41) и неконтролируемой резистентной АГ (n = 35). В результате исследования сходные уровни MMP-9, TIMP-1, MMP-2, TIMP-2, MMP-9/TIMP-1 и MMP-2/TIMP-2 были получены в обеих группах. И, несмотря на то, что уровень MMP-2 и отношение MMP-9/TIMP-1 коррелировали с уровнем ДАД, альдостерона и возрастом в группе неконтролируемой резистентной АГ, по мнению авторов работы, это не имеет связи с формированием резистентности к антигипертензивной терапии, и данные биомаркёры не предсказывают недостаточный контроль АД в группе резистентной АГ. Стоит сказать, что данное исследование имеет ограничение в виде небольшой выборки пациентов, и недостаточная степень корреляции в выявленных показателях может являться следствием недостаточной статистической силы или ошибкой второго порядка.

Также, возможным предиктором резистентного течения АГ может являться повышенный индекс резистентности (ИР). Индекс резистентности – отношение разности максимальной систолической и конечной диастолической скоростей к средней скорости кровотока. Этот индекс характеризует ми-кроциркуляторное русло (тонус, состояние стенок артериол и капилляров). Нормативное значение 0,6-0,7. Известно, что повышенный ИР, измеряемый с помощью допплеровской ультрасонографии, коррелирует со степенью дисфункции почек у пациентов с артериальной гипертонией. В исследовании Yohei Dol et al. было показано, что высокий индекс резистентности независимо ассоциирован с сердечно-сосудистыми и почечными неблагоприятными исходами. ИР может использоваться для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с эссенциальной гипертонией [24]. В недавно опубликованном в J.Hypertension исследовании Kintis K, et al., были изучены различия в показателях гемодинамики у пациентов с контролируемой АГ и резистентной АГ, включая измерение ИР. В логистическом регрессионном анализе было показано, что резистентная АГ являлась наиболее сильным предиктором показателя ИР более 0,7. Значение ИР 0,648 обладало чувствительностью 78% и специфичностью 72% в качестве предиктора резистентной АГ. Таким образом, авторы делают вывод, что повышенный индекс резистентности может быть ассоциирован с резистентным течением АГ и может помочь в выявлении данной группы пациентов [25].

В рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертонии 2013 г. были сформулированы основные терапевтические подходы к лечению пациентов с резистентной АГ. В первую очередь врачу необходимо убедиться, что препараты в составе многокомпонентной терапии действительно оказывают гипотензивный эффект. В обратном же случае, их необходимо исключить из терапии (I C). Антагонисты минерал-кортикоидных рецепторов, амилорид и альфа-адреноблоктор доксазозин могут быть использованы, если нет противопоказаний к их назначению (IIa B). В случае неэффективности проводимой медикаментозной терапии можно рассмотреть применение инвазивных методов, таких как радиочастотная денервация почечных артерий (РДН) и барорефлекс-активи-рующая терапия (БАТ) (IIb C). До тех пор, пока не появится больше данных относитель но долгосрочной эффективности и безопасности РДН и БАТ, рекомендовано проведение данных инвазивных процедур опытным хирургом, а диагностику и динамическое наблюдение осуществлять только в специализированных центрах по АГ (I C). Проведение инвазивных методов рекомендовано только пациентам с истиной резистентной АГ с уровнем офисного САД?160 мм рт. ст. или ДАД?110 мм рт. ст. и подтвержденным повышением АД методом суточного мониторирования АД (СМАД) (I C).

Для лучшего понимания основных подходов к лечению резистентной АГ необходимо обратиться к существующим в настоящее время данным о патогенезе развития резистентности к лечению. Важную роль играет перегрузка объемом, чаще скрытая, у пациентов с резистентным течением АГ. Так, усиление диуретической терапии под контролем импедансной кардиографии для оценки количества жидкости в грудной клетке или непрямыми биохимическими маркерами внутрисосудистого объема, например, уровнем натрийуретического пептида, значительно улучшало контроль АД [26]. Причина такой перегрузки объемом многофакторная и включает в себя такие состояния, как пожилой возраст, ожирение (ИМТ>30 кг/м2), ХБП, принадлежность к негроидной расе, ги-перальдестеронизм, избыточное потребление соли [27].

В патогенезе развития резистентной АГ участвует также активация симпатической нервной системы, ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) и недостаточная продукция оксида азота (NO), приводящая к дисфункции эндотелия, оксидативному стрессу.

Большое значение в формировании резистентности к лечению, в настоящее время, придается вторичному гиперальдостеронизму. По данным исследований, у пациентов с резистентной АГ, у которых был исключен первичный гиперальдостеронизм, определялись повышенные уровни альдостерона плазмы крови [28]. Альдостерон – это стероидный гормон, вырабатываемый корой надпочечника в ответ на стимулирующее воздействие ангиотензина II. Альдостерон связывается с минералкортикоидными рецепторами почечных канальцев и тем самым активирует реабсорбцию натрия и секрецию калия в собирательных канальцах почек, что приводит к задержке натрия в организме и увеличению внутрисосудистого объёма крови и гипокалиемии. Кроме того, альдостерон активирует симпатическую нервную систему и способствует развитию фиброза, воспаления и ремоделирования, в том числе сердечно-сосудистой системы. В обсервационных исследованиях была выявлена прямая корреляционная связь между повышенным уровнем альдостерона плазмы крови и уровнем АД как у гипертоников, так и у нормотензивных пациентов [29]. Одним из возможных механизмов формирования резистентной АГ является феномен «ускользания» альдостерона, который заключается в том, что уровень альдостерона повышается до нормальных значений, несмотря на лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА). Данный феномен возникает у 10% пациентов, принимающих иАПФ или БРА более 6 месяцев, и более чем у 50% пациентов при лечении более 1 года, что приводит к повышенной задержке натрия, повышению АД и другим нежелательным последствиям. Данная гипотеза способствовала повышению интереса к препаратам, блокирующим негативное действие альдостерона, таким как антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМКР) [30].

Таким образом, вторичный гиперальдостеронизм и увеличенный внутрисосудистый объем, являющиеся звеньями патогенеза формирования резистентного течения АГ, обуславливают важность применения адекватных доз диуретических препаратов, в том числе антагонистов минералкортикоидных рецепторов (АМКР), в качестве препаратов первой линии. Исследования последних лет наглядно показали эффективность антагонистов минералкортикоидных рецепторов в снижении АД при резистентной АГ. Например, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ASPIRANT-EXT сравнивалось добавление к терапии спиронолактона 25 мг и плацебо у 150 пациентов с резистентной АГ. Через 8 недель наблюдалось значимое снижение САД и ДАД в группе спиронолактона. В известном исследовании PATHWAY-2, изучавшем эффективность назначения спиронолактона в группе резистентной АГ, АМКР показал свою большую эффективность в снижении АД по сравнению с альфа1-блокатором докса-зозином, бета-блокатором бисопрололом и плацебо. Также, была обнаружена обратно пропорциональная связь степени снижения АД и уровнем ренина плазмы крови в ответ только в группе лечения спиронолактоном, в отличие от групп лечения бисопрололом, доксазозином и плацебо, что подтверждает роль задержки натрия и увеличения внутрисосудистого объема в формировании резистентного течения АГ [31].

Принимая во внимание, что никаких новаторских подходов к медикаментозной терапии резистентной АГ сейчас нет, особый интерес представляет исследование новых комбинаций существующих антигипертензивных средств. Учитывая, что одним из патогенетических звеньев в развитии резистентной АГ является гиперволемия, рациональным представляется применение комбинации различных по механизму действия диуретических препаратов. Эффективность двойной диуретической терапии (антагонисты минералкортикоидных рецепторов и тиазидные/тиазидоподобные препараты либо петлевой диуретик) доказана во многих исследованиях [32]. Однако не всегда назначение даже двухкомпонентной диуретической терапии в сочетании с другими основными классами гипотензивных препаратов способствует нормализации АД. В течение последних нескольких лет стали накапливаться данные о возможностях применения тройной диуретической терапии, но до настоящего времени количество подобных исследований крайне мало. В исследовании Beaussier H., в которое было включено 164 пациента, сравнивались два подхода в лечении пациентов с резистентной АГ: последовательная блокада нефрона (применение тройной диуретической терапии) и блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста ренин-ангиотензиновых рецепторов, что в настоящее время считается нерациональной комбинацией). В результате, применение тройной диуретической терапии оказалось более эффективным методом, чем последовательная блокада РААС: около 58% пациентов из первой группы достигли целевых уровней АД, в сравнении с 20% пациентов из второй группы [33,34]. Данный подход в применении тройной диуретической терапии кажется перспективным, однако для внедрения его в широкую практику необходимы дальнейшие исследования.

Помимо медикаментозных способов лечения резистентной АГ с недавнего времени интерес представляют немедикаментозные методы лечения: радиочастотная денервация почечных артерий (РДН), барорефлекс-активирующая терапия (БАТ), создание артериовенозной фистулы, хирургическая нейроваскулярная декомпрессия. Имеется ряд крупных исследований, в которых изучалась эффективность РДН, однако их результаты носят противоречивый характер. В исследованиях Simplicity HTN-1 и Simplicity HTN-2, включивших пациентов с резистентной АГ, было показано стойкое снижение офисного АД после применения РДН [35]. В исследовании Simplicity HTN-3 метод денервации почечных артерий не показал преимуществ в снижении АД в сравнении с группой контроля [36]. Подобные результаты могут быть связаны с недостатками дизайна исследования и отсутствием стандартизации медикаментозной терапии. С 2012 г. проводится крупное регистровое исследование Global Sypmlicity Registry, направленное на определение долгосрочной эффективности РДН, и по предварительным данным, за 6 месячный период наблюдения было отмечено достоверное снижение АД [37]. В Российской Федерации (РФ) данный метод лечения пациентов с АГ используется в крупных кардиологических центрах и приводит к выраженному гипотензивному эффекту [38]. Барорефлекс-активирующая терапия изучалась в рамках исследований PIVOTAL и DEBuT-HT. В ходе исследования Rheos Pivotal, включавшем 256 пациентов c резистентной АГ, было показано, что через 12 месяцев после имплантации устройства 63% пациентов достигли целевого уровня систолического АД (<140 мм рт. ст.), а у 81% пациентов АД снизилось не менее чем на 10% от исходного уровня [39]. Также обращало внимание, что с течением времени терапевтическая эффективность данного метода увеличивалась. Однако устройства для проведения барорефлекс-активирующей терапии в настоящий момент не зарегистрированы на территории Российской Федерации, в связи с чем российский опыт в использовании данной методики отсутствует.

Целесообразность создания артериовенозных фистул в группе пациентов с резистентной АГ изучалась в рамках многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования ROX CONTROL HTN trial. Через 6 месяцев после рандомизации в группе активного лечения (применения устройства для создания артериовенозной фистулы) в сравнении с группой медикаментозной терапии отмечалось значимое снижение офисного (на 27/10 мм рт. ст.) и амбулаторного АД (на 14/14 мм рт. ст.) [40].

В экспериментальных работах было показано, что микро-васкулярная декомпрессия ростральных вентролатеральных отделов продолговатого мозга в зоне IX и X пар черепно-мозговых нервов при хирургических вмешательствах по поводу различной патологии нервной системы приводила к снижению АД. Информация об эффективности данной методики ограничивается лишь единичными клиническими случаями и требует проведения дальнейших рандомизированных исследований.

В настоящее время, несмотря на существующие эффективные антигипертензивные средства, а также немедикаментозные методы, добиться полного контроля АД у пациентов с резистентной АГ не удалось, что обуславливает дальнейший поиск возможных методов преодоления резистентности.

Исследования по преодолению резистентности проводятся в ряде стран и акцентируются на исследовании новых антигипертензивных препаратов, применении немедикаментозных методов лечения, усиления диуретической терапии и модификации образа жизни, что включает соблюдение диеты, снижение массы тела, регулярную физическую активность.