Резолюция по итогам экспертного совета на тему «Диагностика и лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого с мутацией BRAF: от поиска молекулярных мишеней до стратегий терапии в реальной клинической практике»

Рак легкого (РЛ) в структуре онкологической заболеваемости в России и в мире на протяжении многих лет стабильно занимает лидирующую позицию. ПоданнымGLOBOCAN, в 2022 году было выявлено 2,5 млн новых случаев, что составило 12,4% среди всех злокачественных новообразований (ЗНО). За год умерло более 1,8 млн пациентов, достигнув 18,7% среди причин смерти от ЗНО [1]. В РФ в 2024 году диагноз РЛ был поставлен почти 60 тысячам человек [2].

Более чем у половины пациентов болезнь диагностируется на поздней стадии, когда основным вариантом лечения является лекарственная терапия. При выборе лечебной тактики все большее значение приобретают биологические маркеры-предикторы, а именно активирующие мутации и уровень экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках. Мутация в гене BRAF типа V600E относится к редким онкогенным генетическим нарушениям, выявляется в 1–2% случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Встречаются и другие варианты мутации в гене BRAF, но именно подтип V600E определяет чувствительность опухоли к таргетной терапии BRAF/MEK-ингибиторами [3].

Согласно Клиническим рекомендациям МЗ РФ, определение мутации BRAF V600E включено в обязательный объем тестирования при неоперабельной III и IV стадии неплоскоклеточного НМРЛ и входит в Программу государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи и Тарифные соглашения ОМС большинства регионов РФ [4]. Однако, по результатам отечественного наблюдательного исследования, при анализе 514 историй болезни пациентов из 29 клинических центров различных регионов России, оказалось, что молекулярно-генетическое тестирование с целью определения мутаций гена BRAF выполнялось всего в 18,7% случаев. Среди исследованных опухолевых образцов частота мутации BRAF V600E составила 1,4% [5]. Эти результаты отражают целый ряд нерешенных проблем, связанных с организацией тестирования при НМРЛ в реальной клинической практике. По-прежнему, во многих клиниках выполняется последовательное тестирование, когда на первом этапе определяют наиболее часто встречающиеся мишени для таргетной терапии — мутации в гене EGFR и транслокации в гене ALK. Зачастую этим объемом молекулярно-генетическое исследование и ограничивается. Подобная практика приводит к недовыявлению пациентов с редкими мутациями, в том числе и с мутацией гена BRAF. Долгое время единственным стандартным методом диагностики мутации BRAF, также как и EGFR, являлся метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Принципиально другой подход — это внедрение в широкую практику наиболее чувствительного и специфичного метода молекулярно-генетического тестирования — секвенирования нового поколения (NGS). Европейским обществом медицинских онкологов метод мультигенного высокопроизводительного секвенирования (NGS) признан предпочтительным для диагностики онкогенных альтераций при распространенном НМРЛ [6]. Частота мутаций в гене BRAF у больных неплоскоклеточным НМРЛ в российской популяции при проведении секвенирования составила 1,9 % [7].

Следует отметить, что пациенты с НМРЛ, имеющие в опухоли мутацию BRAF V600E, имеют определенные клинико-морфологические особенности. В отличие от EGFR- и ALK-позитивных больных, большинство из них курильщики или имели стаж курения в прошлом, более чем у 40% больных выявлена гиперэкспрессия PD-L1 в опухоли [8].

Согласно современным как национальным, так и международным стандартам лечения, при BRAF V600Е-пози-тивном распространенном НМРЛ в первой линии терапии рекомендовано назначение комбинации BRAF/MEK-инги-биторов. Если мутации BRAF V600E обнаружена после начала первой линии противоопухолевой лекарственной терапии (как правило, платиносодержащей полихимиотерапии), то при ее эффективности проводят 4 курса и затем переходят на комбинацию BRAF/MEK-ингибиторов [4,9–11].

В РФ для клинического применения одобрена комбинация дабрафениба и траметиниба. Она равноэффективна как у нелеченных, так и у предлеченных пациентов, с ча- стотой объективного ответа (ЧОО) 64% и 68%, с медианой времени без прогрессирования (мВБП) 10,8 месяцев и 10,2 месяца, и медианой общей выживаемости (мОВ) — 17,3 месяца и 18,2 месяца соответственно [12–14]. Наиболее частым клинически значимым осложнением данного режима является гипертермия (46–64%) [12,13].

Преимущество таргетной терапии дабрафенибом и тра-метинибом над платиносодержащей химиотерапией у не-леченных пациентов со снижением риска смерти на 49% и почти двухкратным улучшением медианы ОВ (17,3 мес. против 9,7 мес. соответственно) было подтверждено в реальной клинической практике [15]. Однако, как показали результаты европейского наблюдательного исследования OCTOPUS, таргетная терапия в первую линию назначалась менее чем половине пациентов (48,7%), почти четверть больных вовсе ее не получила [16].

Интересные данные были получены в ретроспективном наблюдательном исследовании IMMUNOTARGET, в нем оценивалась эффективность моноиммунотерапии антиPD1/антиPD-L1 препаратов у больных НМРЛ с различными активирующими мутациями (в генах EGFR, ALK, KRAS, BRAF, MET, HER2, RET, ROS1 ). Объективный ответ при BRAF — позитивном НМРЛ составил 24% (выше только при мутации в гене KRAS — 26%), мВБП — 3,1 мес. Подгрупповой анализ показал, что наибольшую пользу получили курильщики с мВБП 4,1 мес. по сравнению с 1,9 мес. у некурящих пациентов (P = 0,03) [17].

Тема оценки эффективности различных опций первой линии терапии (BRAF / MEK-ингибиторы против ИТ ± ХТ) у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией BRAF V600E нашла свое продолжение в ретроспективном когортном исследовании FRONT-BRAF. Назначение BRAF/MEK-ингибиторов в первой линии, ассоциировалось только с увеличением ЧОО по сравнению с ИТ ± ХТ. ВБП при разных опциях терапии первой линии была сопоставимой. ОВ оказалась выше у больных, получивших в первой линии ИТ ± ХТ, по сравнению с BRAF/MEK-ингибиторами — 40,9 мес. против 25,2 мес. (ОР = 0,69). Оказалось, что курение, возраст старше 70 лет, положительная экспрессия PD-L1, наличие ко-мутации в гене ТР53 , отсутствие метастазов в головном мозге — это факторы, положительным образом влияющие на достижение лучшей общей выживаемости. Следует отметить, что в данном исследовании был дисбаланс в группах сравнения: среди пациентов, получавших ИТ ± ХТ, было значительно больше курильщиков — 83% по сравнению с 60% в группе таргетной терапии и больных с гиперэкспрессией PD-L1 (≥ 50%) — 66% против 39% [8].

В 2025 году стали известны результаты применения еще одной комбинации BRAF/MEK-ингибиторов — энко-рафениба и биниметиниба у пациентов с НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Несмотря на то, что механизмы действия BRAF-ингибиторов (дабрафениба и энкорафениба) и MEK-ингибиторов (траметиниба и биниметиниба) схожи, есть некоторые различия в фармакокинетике и фармакодинамике этих препаратов. В частности, для энкорафениба характерна наименьшая концентрация полумаксимального ингибирования, то есть для гибели половины опухолевых клеток требуется меньшая концентрация лекарственного препарата (0,35 нМ по сравнению с 0,65 нМ для дабрафе-ниба). Кроме того, диссоциационный период полувыведения у энкорафениба оказался максимальным среди всех BRAF-ингибиторов, что способствует более длительному связыванию с мутантной киназой BRAF. Энкорафениб имеет наибольший парадоксальный индекс, отражающий время ингибирования сигнального пути MAPK в опухолевых клетках, без сопутствующей активации ERK в здоровых клетках, что снижает вероятность развития плоскоклеточного рака кожи во время лечения [18–20]. Энкорафениб и бинимети-ниб имеют более короткий по сравнению с дабрафенибом и траметинибом период полувыведения, это приводит к скорейшему разрешению нежелательных явлений [21,22].

По результатам открытого многоцентрового несравнительного исследования PHAROS II фазы, комбинация энко-рафениба с биниметинибом у пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией BRAF V600E, которые ранее не получали лечения либо получали химиотерапию на основе платины и/или терапию ингибиторами PD-1/PD-L1, показала однозначное преимущество при назначении ее в первую линию. ЧОО в подгруппах пациентов, не получавших ранее терапию, и пациентов, которые уже получали системное лечение, составила 75% и 49%, медианы длительности достигнутого ответа (ДО) — 40,0 месяцев и 16,7 месяцев, а медианы ВБП в подгруппах составили 30,4 месяца и 9,3 месяцев соответственно. Спектр токсичности был схож с другими режимами BRAF/MEK-ингибиторов. Нежелательные явления 3 и 4 степеней были зарегистрированы у 38% и 3% пациентов соответственно. Значительно реже, чем при применении дабрафениба и траметиниба, наблюдалась гипертермия — только у 8% пациентов в пределах 1–2 степени [23,24].

В обновленном 4-летнем анализе исследования PHAROS комбинация энкорафениб и биниметиниб продолжает демонстрировать значимую клиническую пользу и относительно благоприятный профиль безопасности у пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Медиана общей выживаемости (мОВ) составила 46,7 мес. для нелеченных ранее и 22,7 мес. для предлечен-ных пациентов [23,24].

Таким образом, новая комбинация BRAF/MEK-ингиби-торов энкорафениб и биниметиниб, по сравнению с комбинацией дабрафениб и траметиниб (непрямое сравнение), показала более благоприятный профиль токсичности и, по-видимому, большую эффективность в первой линии терапии. Однако полученные данные следует интерпретировать с осторожностью, так как исследование не было сравнительным, в него включали пациентов только с ECOG 0–1, пациенты с метастазами в ЦНС составили всего 7%.

На момент публикации Резолюции показание «распространенный НМРЛ с мутацией BRAF V600E» для комбинации таргетных препаратов энкорафениб и биниметиниб не зарегистрировано на территории РФ, данная комбинация пока не была включена в Клинические рекомендации МЗ РФ по лечению раку легкого, в связи чем в Клинических рекомендациях RUSSCO за 2025 г. режим рекомендован при непереносимости комбинации дабрафениба и тра-метиниба.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные данные свидетельствуют о недостаточной выявляемости больных НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Молекулярно-генетическую диагностику при НМРЛ целесообразно проводить у всех пациентов с неплоскоклеточным гистологическим типом на распространенной и неоперабельной стадиях онкологического заболевания в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Оптимальным следует считать одномоментный поиск всех возможных генетических альтераций методом секвенирования нового поколения.

В рамках экспертного совета были обсуждены результаты ключевых исследований по изучению различных опций лекарственной противоопухолевой терапии у BRAF-позитивных пациентов. Стандартным подходом считается таргетная терапия — комбинация BRAF/MEK-ингибито-ров. Новая комбинация энкорафениба и бинимитиниба, показала более благоприятный профиль токсичности и, по-видимому, большую эффективность в первой линии терапии, по сравнению с применяемым в настоящее время режимом дабрафениб и траметиниб. Эти различия могут быть обусловлены особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики. Эксперты подчеркнули, что для подтверждения этих результатов требуются дальнейшие проспективные исследования.

Несмотря на то, что BRAF/MEK-ингибиторы являются стандартом первой линии, по-видимому, выбор лечебной тактики должен осуществляться с учетом пациент-специ-фичных характеристик, таких как стаж курения, экспрессия PD-L1, статус ко-мутации в гене ТР53 и метастатическое поражение головного мозга. Проведенный анализ ряда исследований показал, что пациенты, не имеющие анамнеза курения и с отрицательной экспрессией PD-L1 демонстрируют лучшие результаты на таргетной терапии. Результаты исследований IMMUNOTARGET и FRONT-BRAF дают основание полагать, что иммунотерапия как в монорежиме, так и в составе комбинированных схем может быть также эффективна на одном из этапов лечения у BRAF-позитивных пациентов — курильщиков и/или при гиперэкспрессии PD-L1 в опухоли.

В ходе Экспертного совета были предложены способы оптимизации диагностического этапа для повышения выявляемости больных с мутацией BRAF V600E, обозначены критерии для назначения таргетной терапии и определено место комбинации энкорафениба и биниметиниба в лечении данного подтипа НМРЛ.

ЭКСПЕРТНЫЙ СОВЕТ

ПРЕДСЕДАТЕЛЬ:

Лактионов Константин Константинович, д. м. н., член-корреспондент РАН, первый заместитель директора ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическим) №17 НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии и лучевой терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва.

УЧАСТНИКИ:

Бредер Валерий Владимирович, д. м. н., заведующий отделом лекарственного лечения, ведущий научный сотрудник отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическим) №17 НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Демидова Ирина Анатольевна, к. м. н., заведующая лабораторией молекулярной биологии Московской городской онкологической больницы №62, Москва

Карасева Вера Витальевна, д. м. н., исполнительный директор RUSSCO, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Моисеенко Федор Владимирович, д. м. н., заведующий онкологическим химиотерапевтическим (противоопухолевой лекарственной терапии) отделением биотерапии ГБУЗ «СПб КНпЦСВМП (о) им. Н.П. Напалкова», доцент кафедры онкологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Орлов Сергей Владимирович, д. м. н., проф., член-корр. РАН, ведущий научный сотрудник отдела клинической онкологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачёвой ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Реутова Елена Валерьевна, к. м. н., старший научный сотрудник, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 3 НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Строяковский Даниил Львович, к. м. н., заведующий химиотерапевтическим отделением Московской городской онкологической больницы №62, Москва.