Результаты эпидемиологического анализа при лечении рака щитовидной железы 131I в системе ФМБА России

В 2024 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак щитовидной железы (РЩЖ) составил 4,9% случаев. Удельный вес пациентов со злокачественными опухолями щитовидной железы среди больных, наблюдавшихся 5 лет и более, составил 5,9%.

В России в 2024 г. заболеваемость РЩЖ составила 146 случаев на 100 тыс. населения. Удельный вес рака щитовидной железы, подтверждённого морфологически, от числа, впервые выявленного в 2024 г., составил 99% случаев [1 ].

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) составляет 85–90% всех случаев злокачественных новообразований щитовидной железы [2]. Несмотря на относительно благоприятный прогноз, вопросы оптимизации тактики радиоизотопной терапии (РЙТ) остаются актуальными в связи с:

• -    разнообразием существующих терапевтических подходов;

• -    отсутствием единых стандартов дозирования ¹³¹I;

• -    противоречивыми данными о корреляции между дозой и эффективностью терапии;

• -    необходимостью баланса между эффективностью терапии и радиационной безопасностью, возникающими нежелательными явлениями;

• -    формированием радиационной резистентности опухоли [3].

Радиойодтерапия (РЙТ)- метод лечения радиоактивным йодом, в основе которого используется воздействие радиоактивного йода-131, который избирательно захватывается щитовидной железой и за счёт в-излучения, обладающего коротким пробегом частиц, вызывает деструкцию клеток при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани [4].

Радиойодтерапия при раке щитовидной железы (РЩЖ) может проводиться в трёх режимах:

• 1 . Аблация остаточной тиреоидной ткани. Направлена на разрушение остаточной ткани щитовидной железы, что необходимо для последующей интерпретации уровня сывороточного тиреоглобулина (ТГ) в процессе динамического наблюдения и повышения информативности контрольных исследований с радиоактивным йодом в группе низкого риска.

• 2 . Лечение остаточной опухоли. Проводится с целью снижения риска развития рецидива заболевания, увеличения общей и безрецидивной выживаемости у пациентов групп умеренного и высокого рисков.

• 3 . Лечение отдалённых метастазов. Выполняется для лечения местного рецидива заболевания, биохимической персистенции, отдалённых метастатических очагов [5].

Определение показаний к радиойодтерапии основывается на стратификации риска рецидива, персистенции и степени распространённости заболевания.

Диапазон активностей при проведении послеоперационной РЙТ колеблется от 30 до 100 мКи в зависимости от включения пациента в группу послеоперационной стратификации риска рецидива. При последующих сеансах РЙТ лечебная активность йодом показана в диапазоне от 100 до 200 мКи, в редких случаях может достигать 300 мКи [6].

При выявлении йод-накапливающих очагов опухоли показаны повторные сеансы терапии ¹³¹I до полного отсутствия накопления йода в очагах и уровня тиреоглобулина <2 нг/л.

Факторы, влияющие на эффективность радиой-одтерапии:

• -    стадия заболевания. Например, радиойодтера-пия повышает общую выживаемость и снижает частоту рецидивов и риска прогрессирования заболевания у пациентов в зависимости от группы риска, в которую он входит;

• -    возраст пациента и его пол;

• -    биологические свойства опухоли. Эффективность радиойодтерапии может снижаться при мутациях в опухоли, таких как BRAF и некоторых других (RET, NTRK), нарушающих захват йода;

• -    йодный статус питания. Чтобы оптимизировать поглощение радиойода щитовидной железой пациентам часто рекомендуют соблюдать диету с низким содержанием йода перед лечением;

• -    функциональное состояние печени и почек. Повреждения этих органов, вызванные предшествующим медикаментозным лечением, могут косвенно влиять на эффективность и безопасность радиойод-терапии, изменяя процессы поглощения, распределения и выведения радиойода.

В случае проведения первого курса радиойодте-рапии на подбор лечебной активности радиойодте-рапии злокачественных новообразований щитовидной железы влияют следующие факторы:

• -    выбор активности зависит от стадии заболевания;

• -    объём хирургического вмешательства;

• -    результаты гистологического заключения.

В случае проведения повторных курсов радиой-одтерапии подбор вводимой активности РФЛП для пациентов осуществляется в соответствии с данными контроля динамики уровня тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину, а также учитывается входящий уровень ТГ и А-ТГ перед первом курсом ра-диойодтерапии. В обязательном порядке принимаются во внимание результаты постерапевтической сцинтиграфии после предыдущего курса.

Для расчёта оптимальной активности рекомендуется использовать индивидуальный подход к па- циенту, учитывая потенциальные побочные эффекты при увеличении активности.

В настоящем исследовании проведён эпидемиологический анализ клинико-анамнестических данных пациентов, прошедших лечение рака щитовидной железы радионуклидной терапией 131I на базе профильных учреждений ФМБА России, находящихся в г. Архангельск, г. Красноярск и г. Димитровград.

Данное исследование является наиболее масштабным на сегодняшний день сравнительным анализом различных терапевтических стратегий в плане режимов дозирования РЙТ при ДРЩЖ в России, проведённое на большой выборке, и имеет важное значение для определения подходов к лечению и оптимизации существующих клинических рекомендаций с целью повышения эффективности терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведённое исследование по дизайну является многоцентровым ретроспективно-проспективным когортным с проведением комплексного сравнительного анализа. Период наблюдения – 2023–2025 гг.

Объектом исследования являются данные пациентов онкологического профиля, получавших радионуклидную терапию 131I по поводу рака щитовидной железы в системе ФМБА России.

Соисполнителями данного исследования стали:

• –    ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России (г. Димитровград) – отделение радионуклидной терапии располагает 37 «активными» койками;

• –    ФГБУ ФСНКЦ ФМБА России (г. Красноярск) – 15;

• –    ФГБУ СМКЦ им. Н.А. Семашко ФМБА России (г. Архангельск) – 10.

В рамках исследования были проанализированы критерии, наиболее оптимально отражающие состояние пациента при поступлении, параметры лечения, а также показатели эффективности проведённого лечения. С этой целью была впервые в России создана и зарегистрирована база данных пациентов, получивших радионуклидную терапию 131I в системе ФМБА России при лечении рака щитовидной железы, создано программное обеспечение для анализа результатов радионуклидной терапии 131I. В базе данных «Радиор-25» сформирован массив информативных показателей, который позволит обеспечить подбор наиболее оптимальных параметров лечения рака щитовидной железы в рамках персонифицированного подхода.

За период исследования в базу данных внесено 1615 человек со следующим распределением по центрам: г. Архангельск – 411 пациентов (25,4%); г. Красноярск – 410 пациентов (25,4%); г. Димитровград – 794 пациента (49,2%).

Основную часть пациентов из выборки составили женщины – 76,5%, мужчин было 23,5%. Средний возраст составил 48,2±12,3 года.

По группам риска пациенты распределились следующим образом: низкий риск – 300 пациентов (18,6%), промежуточный риск – 1148 пациентов (71,1%), высокий риск – 167 пациентов (10,3%).

Критерии включения:

• 1.    Проведённое радикальное хирургическое вмешательство в объёме тиреоидэктомии, не раньше, чем через 1 месяц после операции.

• 2.    Гистологически подтверждённый диагноз ДРЩЖ.

• 3.    Общее состояние пациента (статус по шкале Карновского 50% и выше).

• 4.    Гематологические показатели пациента в соответствии с возрастными нормами.

Критерии исключения:

Режимы дозирования ¹³¹I в зависимости от риска по учреждениям представлены в таблице 1.

Таблица 1. Режимы дозирования ¹³¹I в зависимости от уровня риска

Table 1. Dosing regimens for ¹³¹I depending on the risk level

Уровень риска	ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России	ФГБУ ФСНКЦ ФМБА России	ФГБУ СМКЦ им. Н.А. Семашко ФМБА России
Низкий	3000–3700 МБк	1110–2960 МБк	1110–2960 МБк
Промежуточный	3700–4500 МБк	1110–5530 МБк	1110–5530 МБк
Высокий	4500–7000 МБк	3700–7400 МБк	3700–7400 МБк

Оба подхода не противоречат клиническим рекомендациям.

Оценка эффективности проводится на основании критериев:

• -    частота отдалённого метастазирования (по данным посттерапевтической сцинтиграфии);

• -    прогрессирование (по данным посттерапевтической сцинтиграфии);

• -    количество курсов РЙТ.

Статистический анализ проведён с использованием пакета программ SPSS 26.0 и R 4.1.2. по следующим критериям:

• -    описательная статистика;

• -    критерий х² для качественных признаков;

• -    точный критерий Фишера;

• -    регрессионный анализ Кокса;

• -    многофакторный дисперсионный анализ;

• -    анализ выживаемости по Каплану - Мейеру.

• -    уровень статистической значимости: p<0,05. Для коррекции множественных сравнений использован метод Бенджамини – Хохберга.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При первичном поступлении пациента

Количество выявленных случаев метастазирования у пациентов, получивших на первом этапе аблативную активность, показало, что примерно у 30% пациентов неверно определена лечебная активность РФЛП.

Для того, чтобы выбрать правильную первую терапевтическую активность, которая является самой важной, необходимо иметь правильные входящие клинико-анамнестические данные и достоверно обследованного пациента.

В соответствии с гистологическим заключением наиболее распространённым типом опухоли среди исследуемых пациентов стал папиллярный рак – практически в 80% случаях, но также присутствовали фолликулярный и гюртлеклеточный типы рака щитовидной железы. Объём остаточной тиреоидной ткани в основном не превышал 15 мл.

Уровень гормонального статуса перед началом лечения играет важную роль. Проведённый сравнительный анализ онкомаркеров показал, что все пациенты были подготовлены к проведению радиой-одтерапии и соблюдали все рекомендации.

Результаты статистического анализа сведены в таблицы 2, 3 и 4. Исходя из данных таблицы 2 видно, что доза 3350±480 МБк обеспечивает 100% контроль заболевания, оптимально проведение одного курса терапии. Дальнейшее повышение дозы не даёт дополнительных преимуществ. При этом увеличение количества курсов РЙТ с низкой дозой (2850±450 МБк) демонстрирует худшие результаты по прогрессии и метастазированию в сравнении с однократным курсом с высокой дозой РФЛП.

Из таблицы 3 следует, что режим дозирования 4750±800 МБк снижает частоту прогрессии до 1,3%, при этом вышеобозначенный вывод (большее количество курсов с меньшей дозой и худшим результатом) также находит подтверждение статистически, как и в таблице 3, где разница ещё более выражена. При высоком риске повышение дозы до 7000–11000 МБк демонстрирует оптимальный терапевтический эффект с уменьшением частоты прогрессирования до 4,4%.

Таблица 2. Эффективность терапии в низкой группе риска

Table 2. Effectiveness of therapy in the low-risk group

Параметр	Архангельск (n=103)	Красноярск (n=100)	Димитровград (n=97)	p-value
Средняя доза, мБк	2850±450	3650±520	3350±480	<0,001
Метастазы, %	18,4	15,0	1,0	<0,001
Прогрессия, %	12,6	9,0	0	0,002
Курс РЙТ, среднее	1,8±0,6	1,5±0,5	1,2±0,4	<0,001

Таблица 3. Эффективность терапии в промежуточной группе риска

Table 3. Effectiveness of therapy in the intermediate risk group

Параметр	Архангельск (n=267)	Красноярск (n=252)	Димитровград (n=629)	p-value
Средняя доза, мБк	3800±650	4250±720	4750±800	<0,001
Метастазы, %	14,2	11,5	2,1	<0,001
Прогрессия, %	16,5	9,1	1,3	<0,001
Курс РЙТ, среднее	2,1±0,8	1,8±0,7	1,5±0,6	<0,001

Таблица 4. Эффективность терапии в высокой группе риска

Table 4. Effectiveness of therapy in high-risk groups

Параметр	Архангельск (n=41)	Красноярск (n=58)	Димитровград (n=68)	p-value
Средняя доза, мБк	4850±950	5750±1050	8250±1250	<0.001
Метастазы, %	42,7	36,2	12,3	<0.001
Прогрессия, %	34,1	19,0	4,4	<0.001
Курс РЙТ, среднее	3,5±1,2	2,8±1,1	2,1±0,9	<0.001

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование представляет собой наиболее полный на сегодняшний день сравнительный анализ выбора различных активностей при проведении РЙТ при ДРЩЖ в Российской Федерации. Полученные данные показали закономерность по дозозависимому эффекту: выявлена чёткая корреляция между дозой ¹³¹I и эффективностью лечения, которая особенно выражена в группах промежуточного и высокого риска. Данная корреляция объясняется базовыми принципами радиобиологии: клетка наиболее чувствительна к ионизирующему излучению при первом курсе системной радионуклидной терапии, когда у неё ещё не было возможности выработать радиационную резистентность. При этом основная задача РЙТ заключается в том, чтобы вызвать необратимые повреждения ДНК максимального количества раковых клеток с первого курса или с первых двух курсов, чтобы не возник пул клеток с мутациями, которые обеспечивают резистентность к ионизирующему излучению. Причём чем больше степень риска, тем более выражен данный эффект (что объясняется степенью дифференцировки клеток и распространённостью/объёмом опухолевого процесса).

Полученные результаты согласуются с современными международными исследованиями, подтверждая преимущества персонификации терапии ДРЩЖ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведённое исследование показало, что подобный подход, включающий тщательную подготовку пациентов к проведению ра-диойодтерапии, пересмотр в некоторых случаях гистологического заключения, скрупулёзный анализ результатов диагностических исследований и ранее проведённых посттерапевтических сканирований после проведённой РЙТ может привести к повышению эффективности лечения.

В связи с тем, что данное исследование хотя и стало таким масштабным среди данной когорты пациентов, но в рамках перспективного развития данного направления и методического закрепления полученных результатов в нормативно-правовом поле исследование желательно расширить и объединить полученные итоги с колоссальным опытом профильных учреждений Минздрава России. В связи с этим дальнейшие исследования планируется расширить и продолжить сбор и анализ данных в рамках долгосрочного наблюдения (5–10 лет) за состоянием пациентов, проведения углубленного анализа молекулярно-генетических маркеров и других параметров.