Результаты комбинированного лечения больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень

Актуальность

Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее распространенных опухолевых патологий в мире и ежегодно приводит к смерти около 1 млн больных. При этом во многих странах наблюдается неуклонный рост заболеваемости КРР среди лиц молодого возраста [1]. Метастазы КРР в печень являются основным негативным фактором прогноза и смертности, поскольку сохранение функции печени при наличии метастазов в печени влияет на выживаемость и качество жизни больных [2]. Известно, что радикальная резекция печеночных метастазов увеличивает медиану выживаемости больных до 15 мес [3]. В связи с этим в настоящее время хирургическое лечение метастазов в печень считается единственной потенциально излечивающей опцией, которая в сочетании с системной химиотерапией позволяет повысить 5-летнюю выживаемость до 50–70 % [4]. Однако, несмотря на достижения в современной противоопухолевой лекарственной терапии, при не поддающихся резекции метастазах медиана выживаемости больных КРР не превышает 16–24 мес [5]. С позиций улучшения результатов лечения метастатического КРР (мКРР) предложен междисциплинарный подход, включающий оперативное вмешательство, химиотерапию и эмболизацию воротной вены, при использовании которого 3-летняя выживаемость увеличена до 60–86 % [6, 7].

Вместе с тем, следует отметить, что только у 25 % больных возможно выполнение радикальной операции, а в 50–60 % в зоне резекции печени развивается рецидив [8, 9]. Учитывая это, показания к резекции печеночных метастазов со временем пересматриваются. Если ранее больше учитывались факторы, связанные с опухолью (количество, размер метастазов, одно- или билобарное поражение печени), то в последние годы основное внимание уделяется будущему остатку паренхимы печени, и резектабельность определяется как возможность выполнить полную (R0) резекцию с сохранением достаточного объема ремнанта [4, 10]. Кроме того, при выборе лечебной стратегии на дооперационном этапе дополнительно оцениваются такие факторы прогноза, как дифференцировка первичной опухоли, сосудистая и периневральная инвазия, наличие или отсутствие внепеченочных метастазов, уровень раково-эмбрионального антигена, а в послеоперационном периоде – поражение лимфатических узлов ворот печени и положительный край резекции [11, 12].

В рамках комбинированного лечения особое значение придается такому прогностическому фактору, как ответ опухоли на химиотерапию. По- казано, что прогрессирование опухоли во время неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) является независимым критерием снижения 5-летней выживаемости относительно таких эффектов лечения, как стабилизация и регресс опухоли, – 8 % против 30 и 37 % соответственно [13]. При этом выбор режима химиотерапии и таргетных препаратов играет основополагающую роль в инициации лечения и приводит к улучшению как непосредственных, так и отдаленных его результатов. По данным рандомизированного исследования ATOM, у больных с диким типом генов KRAS применение режима FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX + бевацизумаб позволило значимо повысить клинико-рентгенологический (+16 %) и пато-морфологический (+26 %) ответ опухоли [14].

Очевидно, что интенсификация противоопухолевого лечения может улучшить исход у данной категории больных. Метаанализ, обобщающий результаты исследований CHARTA, OLIVIA, STEAM, TRIBE и TRIBE2, показал достоверное превосходство триплета FOLFOXIRI + бевацизумаб над дуплетами + бевацизумаб по таким показателям, как объективный ответ опухоли, резектабельность, общая и безрецидивная выживаемость [15]. У больных мКРР с wtRAS при добавлении к триплету FOLFOXIRI антиVEGF-агентов были получены аналогичные результаты [16]. Однако токсичность при использовании триплетов ожидаемо оказалась выше, чем у дуплетов, что требует тщательного отбора больных на данный вид лечения.

Таким образом, больные КРР с метастатическим поражением печени представляют собой гетерогенную группу с большим количеством факторов, влияющих на непосредственные и отдаленные результаты лечения, которые до конца не определены и требуют дальнейших исследований. В частности, до сих пор остается неизученной роль НАХТ в комбинированном лечении резектабель-ных печеночных метастазов КРР по показателям выживаемости больных, что и явилось целью нашего исследования.

Цель исследования – анализ показателей 2-летней выживаемости больных колоректальным раком (КРР) с синхронными метастазами в печень после комбинированного лечения с периоперационной химиотерапией.

Материал и методы

В пилотное проспективное исследование, которое проводится в отделении абдоминальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2020 г., включено 30 больных мКРР с синхронным поражением печени. В рамках комбинированного лечения всем больным проводилось 3 курса НАХТ с использованием режима FOLFOXIRI. В зависимости от мутационного статуса генов семейства RAS дополнительно назначались таргетные агенты – цетуксимаб либо бевацизумаб. По завершении предоперационного лечения выполнялось радикальное хирургическое лечение (симультанная резекция первичной опухоли и метастазов в печени). В послеоперационном периоде проводилось 3 курса адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOXIRI, но без использования таргетных препаратов. Результаты по непосредственной эффективности и переносимости периоперационной химиотерапии у больных мКРР с синхронными метастазами в печень были представлены нами ранее [17].

В настоящей статье мы приводим анализ 2-летней выживаемости больных мКРР с поражением печени, который был выполнен с учетом следующих критериев: частота и сроки развития рецидивов, метастазов и летальных исходов. Статистическая обработка материала проводилась при помощи программы STATISTICA v.10 (StatSoft Inc., USA). Кривые выживаемости больных строились в соответствии с методом Каплана–Майера. Для сравнения кривых выживаемости применялся «Log rank test». Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты

После завершения комбинированного лечения в течение 2-летнего периода наблюдения признаки прогрессирования заболевания выявлены у 7 (23,3 %) больных. Следует отметить, что во всех случаях зарегистрированы отдаленные гематогенные метастазы – у 4 (13,3 %) больных отмечалось поражение печени, у 3 (10 %) – множественные метастазы в легкие. Рецидива в зоне резекции первичной опухоли в кишке и метастатических узлов в печени выявлено не было. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 76,7 % (рис. 1). Повторные радикальные вмешательства на печени удалось выполнить 3 (10 %) больным, в настоящее время они находятся под динамическим наблюдением без признаков прогрессирования. Летальный исход развился в 1 (3,3 %) случае – через 12 мес после завершения комбинированного лечения у больного с отсутствием чувствительности к проводимому лекарственному противоопухолевому лечению. Таким образом, двухлетняя общая выживаемость больных достигла 96,7 % (рис. 2).

Дополнительно был проведен анализ 2-летней безрецидивной выживаемости больных мКРР в зависимости от патоморфологической распространенности первичной опухоли, поражения лимфатических узлов и количества метастатических узлов в печени (таблица).

При сравнении результатов лечения выявлена прямая зависимость между показателями выживаемости и распространенностью первичной опухоли в кишке (рис. 3). Показано, что по мере увеличения глубины инвазии опухоли происходит снижение показателей выживаемости. Так, у больных с урТ4 выживаемость составила лишь 44,4 %

Рис. 1. Безрецидивная 2-летняя выживаемость больных. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 1. Relapse-free 2-year survival of patients. Note: created by the authors

Рис. 2. Общая 2-летняя выживаемость больных. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Overall 2-year survival of patients. Note: created by the authors

Òàблицà/Table

Пîêàзàтåли 2-лåтнåé бåзðåцидивнîé выживàåмîñти бîльныõ мÊÐÐ в зàвиñимîñти îт ðàñпðîñтðàнåннîñти îпóõîлåвîгî пðîцåññà

The 2-year relapse-free survival rates for patients with mCRC depending on the extent of the tumor

Параметры/Parameters		Выживаемость/ Survival	Сравнение/Comparisons (p)
			Точки сравнения/ Comparisons	р
	T2 (n=4)	100 %	T2 vs T4	0,07
Критерий урТ/ypT category	T3 (n=17)	88,2 %	T3 vs T4	0,015
	T4 (n=9)	44,4 %	T2 vs T3	0,48
	N0 (n=10)	100 %	N0 vs N2	0,016
Критерий урN/ypN category	N1 (n=14)	71,4 %	N1 vs N2	0,339
	N2 (n=6)	50 %	N0 vs N1	0,07
Критерий урM	1–3 (n=17)	94,1 %	1–3 vs 7–11	0,02
(количество метастазов)/	4–6 (n=5)	60 %	4–6 vs 7–11	0,682
ypM category (number of metastases)	7–11 (n=8)	50 %	1–3 vs 4–6	0,065

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

\sРис. 3. Выживаемость больных в зависимости от критерия ypТ. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 3. Survival by ypT category. Note: created by the authors

Рис. 4. Выживаемость больных в зависимости от критерия ypN. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 4. Survival by ypN category. Note: created by the authors и была значимо ниже относительно больных с урТ3 – 88,2 % (р=0,015).

Аналогичные результаты получены при сопоставлении лимфогенного распространения опухолевого процесса и 2-летней безрецидивной выживаемости (рис. 4). При отсутствии метастазов в лимфатических узлах ypN0 выживаемость была наиболее высокой – 100 %, а у больных с поражением лимфатических узлов ypN1 и ypN2 этот показатель снизился до 71,4 и 50 % соответственно. При этом разница в выживаемости больных с ypN0 и ypN2 достигла статистической достоверности (р=0,016). Анализ влияния опухолевой нагрузки печени на выживаемость показал (рис. 5), что при наличии 1–3 метастатических узлов в печени выживаемость достигла 94,1 %, однако по мере увеличения количества метастазов в печень до

7–11 зафиксировано значимое снижение данного показателя – до 50 % (р=0,02).

Таким образом, можно выделить ряд факторов прогноза, которые связаны с благоприятным исходом у больных мКРР с синхронными исходно резектабельными метастазами в печень. Нами установлено, что при комбинированном лечении с периоперационной химиотерапией лучшие показатели 2-летней безрецидивной выживаемости регистрировались у больных с распространенностью первичной опухоли ypТ2–3, статусом регионарных лимфоколлекторов ypN0–1 и наличием не более 3 метастатических узлов в печени.

Обсуждение

Лечение больных мКРР с синхронными метастазами в печень требует мультидисциплинарного

Рис. 5. Выживаемость больных в зависимости от критерия ypМ (количество метастазов). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 5. Survival by ypM category (number of metastases). Note: created by the authors

подхода, который заключается в сочетании агрессивной хирургической тактики с эффективной системной противоопухолевой лекарственной терапией, в том числе основанной на биомаркерах [18]. Резекция печени является основным методом лечения данных больных и позволяет добиться 5-летней выживаемости более чем в 32 % случаев относительно химиотерапии – 9 % [19, 20]. Однако в течение года после оперативного вмешательства у значительного числа больных наблюдается рецидив в печени, что подчеркивает существующие ограничения при использовании хирургического метода в самостоятельном виде [21] и свидетельствует о необходимости интенсификации лечения за счет проведения химиотерапии на разных этапах комбинированной терапии.

Внедрение НАХТ в рутинную клиническую практику у больных мКРР имеет ряд несомненных преимуществ, но также может приводить и к определенным негативным последствиям. С одной стороны, НАХТ позволяет оценить чувствительность опухоли к проводимому лечению, добиться объективного ответа, перевести процесс в резек-табельное состояние и обеспечить контроль за микрометастазами, а также исключить категорию больных с ранним прогрессированием на этапе подготовки к оперативному лечению [22, 23]. С другой стороны, в результате НАХТ с использованием оксалиплатина и иринотекана возможно повышение частоты токсических поражений печени, включая синусоидальную обструкцию и стеатогепатит, что, в свою очередь, приводит к увеличению периоперационных осложнений.

По данным рандомизированного исследования EPOC (EORTC 40983) показано, что при КРР с резектабельными метастазами в печень периопе- рационная химиотерапия по схеме FOLFOX4 повышает безрецидивную 3-летнюю выживаемость относительно хирургического лечения – 35,4 vs 28,1 % [24]. Кроме того, сравнительный анализ эффективности неоадъювантной (в том числе периоперационной) и только адъювантной химиотерапии при мКРР продемонстрировал увеличение общей выживаемости в группе НАХТ до 47,2 мес относительно адъювантной химиотерапии – 38,1 мес [25]. Следует отметить, что улучшение общей выживаемости ассоциировано с такими прогностическими факторами, как возраст больных 20–49 лет, уровень РЭА >30 нг/мл, поражение опухолью правой стороны толстой кишки, изолированные метастазы в печень и отрицательные края резекции печени. Вместе с тем, несмотря на большое количество проведенных исследований, остаются вопросы по выбору оптимального количества курсов и режимов системной химио- и таргетной терапии, особенно у больных с исходно резектабельными метастазами в печень [23, 26].

В нашем исследовании при комбинированном лечении с периоперационной химиотерапией достигнуты обнадеживающие показатели 2-летней безрецидивной и общей выживаемости – 76,7 и 96,7 % соответственно, что, в целом, согласуется с литературными данными. Нами подтверждено, что выживаемость больных мКРР с поражением печени находится в прямой зависимости от распространенности первичной опухоли в кишке (по критериям ypT и ypN), а также от опухолевой нагрузки печени. В случаях прогрессирования заболевания, при условии соблюдения активного мониторинга сохраняется возможность для ререзекций печени. Так, у 3 из 4 (13,3 %) больных с прогрессированием в виде повторного метастатического поражения печени нами выполнены повторные резекции. Выбор агрессивной хирургической тактики в данных случаях обусловлен тем, что первичные резекции печени были выполнены после неоадъювантной химиотаргетной терапии и носили органосохраняющий характер.

Заключение

У больных КРР с синхронными исходно ре-зектабельными метастазами в печень проведение