Результаты лечения хордом ската черепа: опыт ФГБУ ФНКЦРИО ФМБА России

Хордомы представляют собой уникальную клиническую проблему в онкологии и нейрохирургии. Это редкие опухоли мезенхимального происхождения, возникающие из эмбриональных остатков но-тохорды и поражающие преимущественно структуры осевого скелета. Их исключительная редкость – порядка 0,1–0,2 случая на 100 000 населения в год – и гетерогенность клинического течения долгое время затрудняли разработку унифицированных подходов к терапии. Согласно классификации ВОЗ, эти новообразования отнесены к категории особо редких нозологий, что накладывает отпечаток на тактику ведения пациентов и интерпретацию результатов лечения. В структуре всех хордом доля опухолей, локализованных в основании черепа, достигает трети случаев, причём у пациентов молодого возраста (до 20 лет) эта локализация встречается более чем в 70% наблюдений [1, 2].

Клиническое течение хордом ската черепа характеризуется медленной, но неуклонной инвазией в прилежащие анатомические структуры. Опухоль склонна к компрессии ствола мозга, хиазмальноселлярной области и магистральных артерий, что определяет тяжесть неврологической симптоматики и сложность хирургического вмешательства [3]. Гистологически выделяют три основных подтипа:

конвенциональный (наиболее частый), хондроидный и редкий агрессивный – дедифференцирован-ный. Диагностика требует обязательного иммуногистохимического подтверждения, причём ключевым маркером, позволяющим дифференцировать хордому от хондросаркомы и других опухолей основания черепа, является ядерный фактор транскрипции brachyury (ген семейства T-box) в сочетании с экспрессией цитокератинов и эпителиального мембранного антигена (EMA) [4, 5].

Современный стандарт лечения предполагает максимально полное хирургическое удаление опухоли (резекция en bloc ), поскольку объём вмешательства напрямую коррелирует с продолжительностью безрецидивного периода [6]. Однако достижение R0-резекции в анатомически сложной зоне ската черепа часто оказывается трудновыполнимым из-за инфильтрации жизненно важных нервнососудистых образований. В связи с этим ключевую роль в локальном контроле играет адъювантная лучевая терапия. Пятилетняя выживаемость при комбинированном лечении достигает 60–80%, однако эффективность облучения лимитируется относительной радиорезистентностью хордом (низкое соотношение α / β ≈2,45), требующей подведения высоких доз – более 70 Гр [7–9].

Подведение высоких доз с использованием линейных ускорителей электронов сопряжено с высоким риском повреждения критических структур: ствола мозга, зрительных нервов, хиазмы, височных долей и гипофиза [10]. Перед врачами-радиотерапевтами стоит задача сбалансировать доставку высоких доз облучения к опухоли с обязательным поддержанием риска радиационно-индуцированных токсических эффектов в клинически приемлемых пределах. Протонная терапия благодаря наличию пика Брэгга позволяет реализовать беспрецедентный градиент дозы, концентрируя энергию в мишени и минимизируя интегральную дозу на здоровые ткани [11, 12]. Технология сканирования карандашным пучком (Pencil Beam Scanning, PBS) дополнительно снижает нежелательное нейтронное облучение и повышает конформность по сравнению с пассивным рассеянием, что особенно важно для молодых пациентов с длительными ожидаемыми сроками жизни [13–15].

Несмотря на технологические преимущества, проблема рецидивирования при хордомах остаётся острой. Частота локальных рецидивов, по данным крупных исследований, может достигать 26–30% в течение первых трёх лет после облучения [16, 17]. К факторам неблагоприятного прогноза относят большой остаточный объём опухоли (более 23–25 см3) и вовлечение ствола мозга [18]. В то же время при небольших размерах новообразования протонная терапия обеспечивает впечатляющие результаты: локальный контроль в течение 5 лет превышает 90%, а в течение 10 лет – 85% [19].

Таким образом, протонная терапия с режимом классического фракционирования (1,8–2,0 Гр (RBE) за фракцию до суммарной дозы 72–76 Гр (RBE)) рассматривается как метод выбора при лечении хордом основания черепа [20]. Накопленный мировой опыт требует верификации в условиях российской клинической практики с использованием современного оборудования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить эффективность и безопасность протонной лучевой терапии с технологией карандашного сканирования (PBS) в лечении хордом ската черепа на клинической базе ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование основано на данных 11 пациентов, которым в период с 2021 по 2022 год на базе ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России был проведён курс протонной лучевой терапии с использованием технологии карандашного сканирующего пучка (PBS) по поводу хордомы. Основные характеристики пациентов приведены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристики пациентов, прошедших протонную терапию с использованием технологии карандашного сканирующего пучка

Table 1. Characteristics of patients who underwent proton therapy using pencil scanning beam technology

Параметр	Число пациентов
Возраст пациентов
Средний возраст, лет	49,3 [17–75]
Пол, количество пациентов
Мужской	7 (63,6%)
Женский	4 (36,4%)
Оперативное вмешательство
R0	1 (9,09%)
R1	2 (18,18%)
R2	8 (72,72%)
Средний объём облучаемой структуры (см3)
GTV, см3	26,23 [1,71– 63,29]
CTV, см3	30,31 [8,7– 67,29]
PTV, см3	45,9 [14,73– 93,77]

Всем пациентам в качестве первого этапа лечения была выполнена резекция опухоли: 1 полная резекция R0 (4,4%); 2 резекции R1 (18,2%); 8 резекций R2 (72,7%). Gross Tumor Volume (GTV) определялся по данным планируемой после операции КТ и МРТ и составлял в среднем 26,23 см3 [1,71–63,29]. Clinical Tumor Volume (CTV) определялся на основании предоперационного распространения опухоли, включая области предполагаемого микроскопического распространения, а также хирургического маршрута в соответствии с предоставленным пациентом ходом операции и составлял в среднем 30,31 см3 [8,7–67,29]. PTV определялся по формуле +2–3 мм от CTV и составлял в среднем 45,9 см3 [14,73–93,77]. Протонная терапия проводилась по методике карандашно-лучевого сканирования (PBS) в средней дозе 70,0±4 ГрЭ с предписанной дозой 70 ГрЭ, D98%=D98%. Относительная биологическая эффективность (RBE) была определена как 1,1. Охват GTV был максимальным с учётом дозно-объёмных ограничений на критические органы (OAR). Терапия проводилась по методике протонной терапии с модуляцией интенсивности (IMPT) в режиме 5/2. На рисунке 1 показано распределение дозы протонов вокруг опухоли.

Наблюдение проводилось с интервалом 3–6 месяцев в течение первых 2–3 лет с помощью клинической оценки и МРТ, а также КТ-изображений. Местный контроль определялся как уменьшение объёма опухоли или стабилизация процесса согласно критериям RECIST 1.1 при сравнении последующих МРТ и КТ с изображениями, полученными до начала протонной терапии.

Рассчитывались показатели локального контроля (ЛК), общей выживаемости (ОВ), а также токсичность.

Рисунок 1. Распределение дозы в аксиальной, корональной и сагиттальной плоскостях у пациентки, прошедшей курс протонной терапии с применением технологии сканирования карандашным пучком

Figure 1. Distribution of the dose in the axial, coronal, and sagittal planes in a patient who underwent proton therapy using pencil beam scanning technology

Статистическая обработка данных производилась с использованием программы Statistica; различия со значением p ниже 0,05 считались статистически значимыми.

Локальный контроль и общая выживаемость оценивались по методу Каплана – Мейера. Пациенты с местным контролем были отсеяны на момент последнего наблюдения или смерти, в зависимости от того, что наступило раньше. OВ рассчитывалась с момента начала протонной терапии до смерти или потери наблюдения. Контроль опухоли определялся как отсутствие прогрессирования по клинической или рентгенологической оценке. Токсичность оценивалась в соответствии со шкалой CTCAE, v. 5.0. Сведения о пациентах собирались с использованием программы для ЭВМ «Проторегистр-21», разработанной в рамках реализации научно- исследовательской работы в ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России [21].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Медиана времени наблюдения после протонного облучения составила 21 месяц (диапазон 5–36 мес.). Показатели 1 и 2-летней выживаемости составили 100%, показатели 3-летней выживаемости – 89,9%, 1 пациент умер по причинам, не связанным с опухолью (инфаркт миокарда).

За указанный период наблюдения было выявлено 2 (18,1%) локальных рецидива, через 32 и 36 месяцев после протонной терапии. У обоих пациентов на момент лечения имелась опухоль большего размера (объём GTV у одного пациента составил 63,29 см3; у другого – 62,71 см3). Внутричерепных и отдаленных метастазов не наблюдалось.

Лучевая терапия переносилась пациентами удовлетворительно, вынужденные остановки в лечении, связанные с острыми лучевыми реакциями, не наблюдались. Острая токсичность была представлена кератитом 1 степени (n=3 (27,3%)) или 2 класса (n=2 (18,2%)). Все случаи были зарегистрированы в течение 1-го года наблюдения после проведённой лучевой терапии.

Поздняя лучевая токсичность 3 степени в виде оптической нейропатии наблюдалась у 1 (9%) пациента. У данного пациента опухоль вплотную прилежала к хиазме, компремируя её. Облучение данному пациенту проводилось в режиме стандартного фракционирования 5/2, суммарная доза на опухоль составила 70 ГрЭ. За время наблюдения ни у одного участника не возникло опухолей, вызванных облучением. Случаев клинически проявляющегося ра-диоиндуцированного миелита, повреждения ствола головного мозга или некроза головного мозга, а также токсичности 4 и 5 степени по CTCAE v.5.0 не наблюдалось.

ВЫВОДЫ

В целом, данное исследование демонстрирует, что протонная лучевая терапия с помощью PBS является безопасным и эффективным методом лечения пациентов, поэтому протонная лучевая терапия пациентам с хордомами ската черепа должна быть рекомендована к рутинному клиническому применению.