Результаты лучевой терапии инвазивного рака шейки матки. Обзор отечественной литературы

Основоположники отечественной школы радикальной сочетанной лучевой терапии (СЛТ) при раке шейки матки (РШМ) в виде дистанционной лучевой терапии (ЛТ) и брахитерапии (БТ) – А.В. Козлова, Е.П. Иваницкая, А.А. Станкевич, В.П. Тобилевич, А.С. Павлов, К.Н. Костромина, В.С. Крауз, М.А. Волкова и другие – в отсутствие эффективных программ химиотерапии использовали в своё время максимальные значения терапевтических доз от БТ в диапазоне низкой мощности дозы излучения, которые не превышали величин 30-40 Гр на центр таза.

При этом в то время, при переходе от глубокой рентгенотерапии к дистанционной гамматерапии (в том числе автоматизированной), применение традиционных вариантов сочетания дистанционной и внутриполостной гамма-терапии с низкой мощностью дозы обеспечивало вполне удовлетворительную на тот период времени 5-летнюю общую выживаемость больных РШМ, получающих 30-46 Гр на область клетчатки параметрия, в частности, при IB стадии – в 80%, II – в 63% и IIIB стадии – в 35% случаев [1].

В последующем внедрение новых отечественных технологий дистанционной гамма-терапии с использованием фигурных пучков и вариантов ротационного облучения с применением методики simple afterloading для РШМ подтвердило улучшение 5-летних результатов специального лечения по сравнению с ранее принятыми стандартами для I стадии заболевания с 80,0±2,20%, II стадии – с 67,8±6,4% и III стадии – с 47,3±3,8% до соответственно 100%, 84,0±2,2% и 59,5±3,2%

Солодкий В.А. – директор, д.м.н., проф., акад. РАН; Паньшин Г.А. – гл. науч. сотр., д.м.н., проф.; Титова В.А. – гл. науч. сотр., д.м.н.;

Кондрашов А.А. * – клинический ординатор. ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

(p<0,05). Соответственно и результаты 10-летнего периода наблюдения также статистически достоверно улучшились. Так, при II стадии с 52,7±6,9% до 78,9±2,4% и III – с 34,9±3,7% до 58,1 ± 3,3% (p<0,001). Следует подчеркнуть, что использование нетрадиционных режимов фракционирования в виде гиперфракционирования (ГФ) или динамического фракционирования (ДФ) демонстрирует улучшение 5-летних результатов противоопухолевого лечения по сравнению с применением режима классического фракционирования (КФ) с включением химиотерапии. Так, например, улучшение отдалённых результатов после химиолучевого лечения (ХЛЛ) регистрируется у пациенток с РШМ II стадии после использования режима КФ с 76,0% до 76,7%, а при применении режима ДФ – до 83,7%.

Основная часть

Использование современных технологий конформной ЛТ с 3D дозиметрическим планированием и применением БТ с высокой мощностью дозы, а также химиотерапии позволило увеличить, в общем, результаты специального лечения с 38,3% до 61,2% для РШМ всех стадий заболевания. При этом включение в программы конформной СЛТ новых химиопрепаратов (иринотекан, паклитаксел, цисплатин) повышает эффективность лечения и, в частности, безрецидивную выживаемость (БВ) РШМ IIIB стадии с 50,0% до 75,7% в течение 3-х лет наблюдения. Кроме того, улучшение результатов ХЛЛ РШМ IIB-IIIB стадии с 42,9% до 61,5% достигается при использовании локальной гипертермии на оптоволоконных лазерах [1].

В дальнейшем широкое привлечение к отечественной практике международных протоколов лучевого и комплексного лечения местнораспространённого рака шейки матки (МРРШМ) с системной и региональной полихимиотерапией (ПХТ) расширенных клинических показаний к операции после ХЛЛ и технологий конформной дистанционной ЛТ и автоматизированной БТ с высокой мощностью дозы излучения обусловило в России интерес к оценке достигнутых ближайших и отдалённых результатов лечения и качества жизни пациенток с МРРШМ в плане их соответствия экономической рентабельности терапевтических технологий.

Анализ результатов традиционных вариантов СЛТ, проведённый С.В. Канаевым и соавт. у 850 пациенток с РШМ, подтвердил, в среднем, общую 5-летнюю выживаемость при РШМ IB стадии у 80%, II стадии – у 63% и IIIB стадии – у 35% пациенток [2].

Сравнение результатов СЛТ пациенток с РШМ I-III стадии после внедрения новых отечественных технологий облучения подтвердило улучшение результатов лечения по сравнению с ранее принятыми стандартами для РШМ I стадии с 80,0±2,20%, II стадии – 67,8±6,4% и III стадии – 47,3±3,8% до 84,0±2,2% и 59,5±3,2% соответственно (p<0,05). При этом результаты 10-летнего периода наблюдения также были статистически достоверно улучшены для РШМ II стадии с 52,7±6,9% до 78,9±2,4% и III стадии – с 34,9±3,7% до 58,1±3,3% (p<0,001). Таким образом, с точки зрения доказательной медицины было продемонстрировано положительное влияние новых аппаратных и усовершенствованных медицинских технологий дистанционной ЛТ и БТ на результаты 5- и 10-летней выживаемости пациенток с МРРШМ более чем на 20%.

При этом весьма значимые результаты по оптимизации вариантов модификации радиационного ответа при инвазивном РШМ были получены Л.В. Демидовой, обобщившей наблюдения за 690 пациентками II-IVA стадии с вариантом КФ - 2 Гр; вариантом ГФ - 1,25 Гр х 2 раза в сутки и вариантом ДФ – 4,0 Гр в первые 3 дня и далее по варианту ГФ [4]. ХЛЛ включало использование препаратов платины и 5-ФУ для усиления эффекта радиационного воздействия. В целом, результаты лечения РШМ IB-IV стадии в течение 1, 3 и 5 лет наблюдения составили соответственно для 120 пациенток режима КФ - 87,5±7,0%; 76,7±3,0% и 68,3±3,0%; для 210 пациенток режима ГФ - 92,8±1,6%; 82,9±2,2% и 77,9±2,4%; для 230 пациенток режима ДФ - 86,1±1,6%, 70,4±2,3% и 64,1±2,3%. При этом наиболее неблагоприятные результаты автор наблюдала при объёме опухоли > 90 см3. Анализируя результаты общей выживаемости (ОВ) и БВ в зависимости от стадии заболевания, Л.В. Демидовой было так же чётко обозначено неблагоприятное влияние на них в рамках эффекта возрастающей стадии заболевания от II и до IV стадии. Так, например, ОВ для пациенток с РШМ II стадии в течение 1 года наблюдения составила 100%, 3 лет - 83,3±5,2% и 5 лет - 63,3±8,2%, в то время, как БВ, 100%; 66,7±8,8% и 50,0±4,8% соответственно. В то же время, для 118 пациенток с РШМ III стадии ОВ в течение 1,3 и 5 лет наблюдения была 82,4±4,3%; 53,8±8,8% и 53,8±8,8%, а БВ достигала 75,4±5,3%; 53,2±8,9% и 53,2±5,9% соответственно. При этом пациенткам с диагностированным РШМ IV стадии удалость прожить всего 1 год после лечения без прогрессирования только в 33,3±5,7% случаев, а 3 года - в 16,7±9,1% наблюдений, но ни одна из них не пережила 5-летнего срока наблюдения [4].

Современные требования к лучевому лечению МРРШМ включают не только использование ускорительной техники предпочтительно в рамках применения VMAT/IMRT-технологий, аппаратной БТ с малогабаритными источниками 192Ir; 60Co с визуально контролируемыми и адаптивными технологиями БТ в сочетании с ПХТ в «нормодозном» или «высокодозном» режимах, но и часто в условиях физических средств радиомодификации, например, гипертермического воздействия [5-8].

Использование нескольких современных препаратов в схемах ПХТ у пациенток с МРРШМ с факторами неблагоприятного прогноза также было направлено на улучшение отдалённых результатов, снижение частоты первичной неизлеченности и прогрессирования заболевания, хотя и при определённом росте показателей токсичности и экономическом обременении программ комплексного лечения в сравнении самостоятельной СЛТ. При этом отказ от БТ в пользу конформной дистанционной ЛТ с использованием дополнительного локального облучения первичной опухоли (boost) в «эквивалентных» курсу СЛТ дозах с ПХТ не привёл к ожидаемому «прорывному эффекту», ограничив методику преимущественно пациентками с противопоказаниями или анатомическими ограничениями для проведения БТ.

Исходя из показателя летальности пациенток с МРРШМ, было констатировано, что на первом году после установления диагноза он достигает по Российской Федерации 14,3% (а, например, в промышленной Челябинской области – 15,4%) при частоте обнаружения 5,30% в общей структуре онкологической заболеваемости женского населения России злокачественными новообразованиями и смертности в 2016 г. от РШМ – 5,18% на 100 тыс. населения [9].

При этом частота МРРШМ III-IV стадии, несмотря на возросшее внедрение в практическое здравоохранение современных алгоритмов диагностики, включая интеграцию УЗИ, КТ, МРТ и ПЭТ-КТ, за последнее десятилетие сохраняется на высоком уровне [10].

Около половины обратившихся к онкологу женщин по-прежнему имеют МРРШМ, сопряжённый у 10% из них с анемией из-за профузных кровотечений, что ограничивает эффективную реализацию стандартизированных вариантов противоопухолевой терапии. Это требует в соответствии с клиническими показаниями применения инвазивных вариантов срочной реализации, например, ретнтгеноэндоваскулярной окклюзии или эмболизации маточных артерий (ЭМА) с последующей ПХТ или облучением/операцией [11, 12].

Существование факта «химиорезистентности» для РШМ подтверждает целесообразность индивидуализации способов введения химиопрепаратов для её преодоления с использованием методов внутриартериальной регионарной химиотерапии; химиоэмболизации, ЭМА [12, 13]. Их применение не только обеспечивало остановку кровотечения, но и уменьшало объём опухоли до 30% за двухнедельный период.

По данным отечественной научной литературы был подтверждён бесспорный факт улучшения показателей выживаемости и качества жизни больных МРРШМ, получавших многокомпонентное лечение в рамках различных вариантов сочетания системной и локорегиональной ПХТ, ПХТ и конформной дистанционной или сочетанной с БТ лучевой терапией.

Так, Л.С. Мкртчян с соавт. констатировали улучшение результатов стандартизированных вариантов ХЛЛ РШМ II-III стадии препаратами платины и 5-фторурацила. Показатели 5-летней ОВ после ХЛЛ имели тенденцию к росту и достигали 77,1±3,9%, а БВ – 75,1±4,1% против 69,7±4,6% и 69,5±4,5% без ПХТ соответственно. При этом для РШМ II стадии БВ составила после ХЛЛ 90,9±3,9% и самостоятельной СЛТ – 81,1±5,2%. Для РШМ III стадии показатели ОВ после ХЛЛ достигли 66,1±5,6% и СЛТ – 56,4±7,3%. Однако, было подтверждено отсутствие статистически значимых различий в показателях ОВ и БВ между методами на всех сроках наблюдения [14].

На результаты лечения МРРШМ существенное влияние оказывают многие факторы биологического, патоморфологического, аппаратурно-дозиметрического, медико-технологического характера и ряд других. Поэтому в настоящее время влиянию факторов неблагоприятного прогноза на результаты лечения МРРШМ уделяется особое внимание. Отрицательное влияние на результаты констатировали для таких факторов как объём первичной опухоли, распространение на клетчатку параметрия >1/3 её протяжённости, наличие метастазов в лимфоузлах таза любой группы, наличие у оперированных инвазии шейки матки >5 мм и «лимфоваскулярной инвазии» >5 мм, низкий уровень патоморфоза после предшествующей ПХТ или облучения [15].

Результаты С.В. Мухтарулиной по оценке влияния факторов прогноза у 176 пациенток с РШМ IB-IIB стадии с позиции выбора объёма операции – радикальной гистерэктомии (РГЭ) или модифицированной расширенной нервосберегающей гистерэктомии (МРГЭ) показали, что МРГЭ предпочтительна у пациенток с РШМ без признаков метастазов в лимфатических узлах таза, направлена для профилактики осложнений со стороны мочевыделительной системы и наиболее полного сохранения функциональных резервов таза у пациенток молодого возраста и рассматривается в качестве высокотехнологичного метода. Автором было констатировано, что на результаты лечения влияют такие показатели как стадия заболевания, наличие метастазов в лимфатические узлы таза (РШМ I-IIА стадии – 12,5% с ростом по стадиям до 36,7% и в парааорталь-ных лимфатических узлах – 2,3%). 5-летняя БВ после модифицированной РГЭ достигает

91,52±3,62% и кумулятивная ОВ – 95,71±2,90%, а после традиционной расширенной радикальной операции или операции Вертгейма – 91,37±4,20% и 89,05±5,49%; 94,73±3,62% и 95,34±4,44% соответственно. Частота местных рецидивов при адекватных показаниях к МРГЭ не превышает 6,3%. Показаниями к послеоперационной ЛТ автор считает наличие метастазов в лимфатических узлах таза, опухоль шейки матки >4 см с инвазией средней и наружной трети толщины её стенки; раковой эмболии кровеносных и лимфатических сосудов, а также наличие клеток опухоли на расстоянии < 5 мм от границы резекции стенок влагалища, что в совокупности снижает результаты хирургического этапа лечения РШМ IB-IIB стадии. Факторами дополнительного негативного влияния рассматриваются низкая дифференцировка опухоли, наличие железистой её формы и распространение опухоли на клетчатку параметрия [16].

По данным Л.С. Мкртчян с соавт. отмечено, что в ретроспективном анализе БВ в течение 5-летнего периода наблюдения за пациентками с РШМ II-III клинической стадии в отсутствие признаков инфильтрации опухолью параметральной клетчатки после радикальной СЛТ живы 88,5±8,3% больных, после ХЛЛ – 60,5±2,5% и после неоадъювантной ПХТ (НАПХТ) с последующей СЛТ – 80,0±1,8% пациентов (р>0,05). Распространение опухоли на клетчатку параметрия снижает результаты СЛТ до 62,6±5,0% и улучшает при ХЛЛ – 69,6±4,3% и НАПХТ – 69,5±8,5% (р>0,05). Наличие инфильтрации клетчатки параметрия с 2-х сторон снижает результаты 5-летней БВ после СЛТ до 35,6±1,1%; повышая их после ХЛЛ до 63,4±6,1% и НАПХТ с СЛТ – 76,9±1,2% (р<0,05). Наличие метастазов ухудшает результативность СЛТ как монометода до 57,1±8,1%, а ХЛЛ и НАПХТ улучшают результаты СЛТ до 61,6±6,0% и 68,6±9,2% соответственно (р<0,05). Между тем, наличие РШМ IIIB стадии в сочетании с двусторонним распространением на клетчатку параметрия и с двусторонними метастазами в лимфатических узлах таза снижает 5-летнюю БВ после СЛТ до 44,4±1,4% и после ХЛЛ – до 42,7±1,6%, но, при этом, улучшая результаты лечения после НАПХТ до 88,9±1,1% (р<0,05) [14].

В работе Э.Ю. Миндубаева приведены наблюдения за 127 пациентками с РШМ IIB стадии с анализом результатов комбинированного лечения с применением предоперационной СЛТ (конформная дистанционная ЛТ (30 Гр) + БТ (20 Гр)) и достижением суммарной очаговой дозой на центр таза 50 Гр в комбинации с химиотерапией препаратом цисплатин, а также в сочетании с ректальными инсуфляциями озон-кислородной смеси (n-50 и n-53 без модификации). Результаты проведённого лечения продемонстрировали преимущества применения именно цисплатина с ин-суфляциями озон-кислородной смеси ректально в рамках 5-летнего срока наблюдения (89,3%, против 76,3%) [17].

Следует подчеркнуть, что включение в программы лечения МРРШМ современных технологий конформной ЛТ в сочетании с ПХТ по сравнению с конвенциональной ЛТ (дистанционная гамма-терапия с 2D дозиметрическим планированием) привело к увеличению 5-летней ОВ до 68,6±2,1% против 50,3±2,8% и БВ до 61,2±2,2% против 38,3±2,7% (p<0,001).

Обобщённые результаты различных отечественных медицинских технологий ЛТ приведены в табл. 1. Улучшение результатов лечения МРРШМ II-III стадии при использовании локальной гипертермии излучением оптоволоконного лазера было продемонстрировано в публикациях ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России с результатами 5-летней БВ для МРРШМ – 69,2±5,2% против 66,2±5,9% после ХЛЛ с радиомодификацией цисплатином (р=0,832). При этом О.В. Шпилёвой был предложен новый метод комбинированного лечения МРРШМ IIB-IIIB стадии (T2b–3bN0–1M0) с использованием ХЛЛ в условиях локальной гипертермии, позволяющий достоверно увеличить 5-летнюю БВ и ОВ у больных с МРРШМ после ХЛЛ и локальной гипертермии до 61,5% и 69,2% соответственно относительно проведения стандартного ХЛЛ, при котором выживаемость больных базируется в пределах лишь 42,9% и 52,4% соответственно. Работа имеет патентную поддержку (патент РФ № 2622633 от 16.06.2017 г. «Способ комбинированного термохимиолучевого лечения больных местнораспространённым раком шейки матки»).

В целом, как обобщённые, так и сравнительные показатели ОВ и БВ при различных методах лечения инвазивного РШМ также представлены в табл. 1.

Таблица 1 Результаты лечения МРРШМ

Автор, год	Стадия заболевания	Метод лечения	Выживаемость (1-3-5 лет)
Мухтарулина С.В., 2017 [16]	IB-IIB	Гистерэктомия Расширенная радикальная Операция Вертгейма	89,05 (БВ)      91,37 (ОВ) 94,73 (БВ)      95,34 (ОВ) 91,52 (БВ)      95,71 (ОВ)
Кравец О.А. с соавт., 2020 [20]	IIIB	СЛТ ХЛЛ + Cis ежедневно ХЛЛ + иринотекан, Cis ХЛЛ + паклитаксел, Cis	74,2 – 67,5 – 50,0 79,2 – 73,9 – 73,9 96,3 – 75,7 – 75,7 88,9 – 77,4 – 69,3
Павлов А.С., Костромина К.Н., 1983 [3]	I-III	СЛТ	92,0 – 80,4 – 74,9 (I стадия) 84,2 – 67,8 – 59,5 (III стадия)
Демидова Л.В., 2006 [4]	II-III	СЛТ, БВ ГФ /ХЛЛ (n=210) ДФ/ХЛЛ (n=230) КФ/ХЛЛ (n=120)	95,9 – 87,1 – 83,7 (II стадия) 76,5 – 58,2 – 44,1 (III стадия) 91,6 – 81,1 – 76,7 (II стадия) 81,7 – 62,6 – 54,6 (III стадия) 90,9 – 85,5 – 76,4 (II стадия) 83,0 – 64,2 – 56,6 (III стадия)
Шевченко Л.Н., 2009 [6]		СЛТ с лазерной гипертермией СЛТ	69,2 66,2
Крейнина Ю.М., 2011 [15]		Компл. СЛТ Конвенц. СЛТ	61,2 38,3
Миндубаев Э.Ю., 2015 [17]	IIB	Предоперационная СЛТ без/с системной (ДЛТ 30 Гр+БТ 10 Грх2фр) ПХТ (цисплатин+ректально озон-кисло-родная смесь	93,9 – 81,5 – 76,3 (без ПХТ) 92,4 – 89,3 – 89,3 (с ПХТ)
Романова О.А., 2019 [18]		СЛТ: БТVMAT/IMRT+БТ,HDR СЛТ+ПХТ Выживаемость без прогрессирования	75,7 – 69,3 – 59,0

В России в последние десятилетия тенденции, основанные на международном опыте применения мегавольтной ускорительной техники с технологиями IMRT/VMAT в сочетании с программами системной и региональной ПХТ, привели на первом этапе ХЛЛ при дистанционной конформной лучевой терапии к увеличению поглощённых доз в области первичной опухоли и клетчатки параметрия до 50 Гр с последующим возможным подведением на остаточную опухоль с помощью высокомощностной БТ и крупного фракционирования (2-4 сеанса) доз, в результирующем диапазоне экв. 97-95 Гр. При этом рекомендуемые схемы ПХТ включают такие препараты как иринотекан и цисплатин. Одновременно с этим, О.А. Кравец по данным собственного анализа многочисленных международных исследований констатирует, что сравнение результатов лечения РШМ с IB-IVA стадиями заболевания со сроками наблюдения более 24 мес. подтвердило и её данные о том, что БВ после органосохраняющей СЛТ составляет 55% и после ХЛЛ – 65%; а ОВ – 66% и 70% соответственно [18-20].

Заключение

В настоящее время социальная, экономическая и медицинская ситуация в стране требует активизации определённых научно-практических направлений, в том числе и в области лучевой терапии – развития инновационных импортозамещающих технологий. В данном направлении серьёзные финансовые и технические усилия прилагаются Госкорпорацией «Росатом», её дочерней компанией «Русатом Хэлскеа» – единым интегратором в области радиационных технологий для медицины и промышленности. Межведомственную кооперацию исследований реализуют крупные исследовательские и федеральные центры – АО «НИИТФА», ФГБУ «НМИЦ радиологии» и ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России под научным руководством академиков РАН – В.П. Смирнова, А.Д. Каприна и В.А. Солодкого. При этом необходимо подчеркнуть, что отечественные исследователи отмечают, что в рамках проведённых конструкторских и медицинских исследований можно констатировать, что отечественные разработки последних лет конкурентоспособны на рынке медицинских изделий и услуг. Данный вывод можно смело сделать по инновационному отечественному аппарату для контактной лучевой терапии «Брахиум» нового поколения. Следует также отметить и тот факт, что рациональное внедрение уже разработанных отечественных радиотерапевтических аппаратов, закрытых источников 192Ir/60Co и современных медицинских технологий способствует высвобождению необходимых ресурсов для финансирования инновационных сегментов, в частности, в клинической онкогинекологии, направленных на профилактику и органосохраняющее реконструктивно-пластическое хирургическое лечение, в первую очередь, внутриэпителиальной IA стадии РШМ, а также на развитие иммунотерапии РШМ и молекулярногенетического профилирования при его химиотерапевтическом лечении [21-23].

Выводы

• 1.    Переход на программы конформной дистанционной ЛТ в условиях ускорительной техники с автоматизированной БТ источником ¹⁹²Ir высокой активности, а также новые алгоритмы диагностики и 3D дозиметрического планирования с КТ/МРТ и ПЭТ-КТ визуализацией обеспечивает высокую гарантию качества лучевой терапии. При этом, согласно международным научноклиническим публикациям, эти приоритетные направления ЛТ гарантировали повышение уровня местного контроля более, чем у 90% пациенток с МРРШМ, получавших современную конформную СЛТ, реализуемую с использованием ЛУЭ-6-18 МэВ и новых алгоритмов диагностики и планирования по КТ, МРТ, ПЭ/КТ, а также с помощью многоплоскостного и объёмного способов визуализации и 3D дозиметрического планирования. В то же время, стремление к реализации международных стандартов в практике отечественной ЛТ МРРШМ определяют средний уровень поглощённых доз D90, которые должны быть подведены к первичной опухоли при радикальном консервативном лучевом лечении РШМ в пределах 95,0±0,67 Гр (EQD2).

• 2.    Визуализационные технологии (КТ, МРТ, ПЭТ/КТ), 3D дозиметрическое планирование в сочетании с современной радиотерапевтической аппаратурой высокого класса и лучевые технологии VMAT/IMRT в сочетании с высокомощностной БТ при специальном лечении МРРШМ способны улучшить и новые программы ПХТ, включающие, наряду с паклитакселом, препаратами платины и иринотеканом, соблюдение поглощённых доз в органах риска в рамках их «тканевой

• 3.    Использование «новых групп» фармпрепаратов для ПХТ оказывает положительное влияние на обеспечение локального контроля для пациенток с МРРШМ с низкой дифференцировкой клеток опухоли, не решая, тем не менее, задачи стойкого и длительного излечения пациенток молодого и социально значимого контингента, несмотря на существенное повышение экономических затрат для обеспечения эффективной реализации современных диагностического и терапевтического алгоритмов.

• 4.    Экономические затратные показатели будут ориентировать отечественного потребителя на широкое использование высокотехнологичных национальных изделий в лучевой терапии, в том числе и при специальном лечении больных РШМ, предусматривающих, кроме всего прочего, и обеспечение соответствующего уровня качества лечения.

и соматической» толерантности. Приемлемые дозы для ограниченных объёмов мочевого пузыря варьируют в пределах 78-80 Гр, а прямой кишки – 66-71 Гр (EQD2).