Результаты пятилетнего изучения спектра грамположительных и грамотрицательных возбудителей перипротезной инфекции крупных суставов

По данным литературы, ежегодно в мире проводят до 1,5 млн. первичных тотальных эндопротезирований суставов [1]. Увеличение количества выполняемых артропластик обусловлено рядом факторов: расширением относительных показаний к операции, ростом распространенности дегенеративно-дистрофических заболеваний, старением населения [2, 3] и увеличением продолжительности жизни [4, 5], а также повышением объемов оказания высокотехнологичной медицинской помощи [6]. В условиях прогрессирующего роста числа операций первичного тотального эндопротезирования суставов неуклонно растет доля инфекционных осложнений. Перипротезная инфекция (ППИ) представляет собой тяжелый, разрушительный процесс и социально-экономически значимую проблему в сфере здравоохранения во всем мире, поскольку коррелирует с существенными финансовыми затратами [3–5, 7].

В настоящее время частота развития ППИ после первичного эндопротезирования, выполненного по поводу дегенеративно-дистрофических заболеваний, варьирует от 1,5 % до 2,5 %, тогда как в онкоортопедии этот показатель составляет 8,5–10,0 %. После ревизионной артропластики доля ППИ резко возрастает до 40 % [1, 8]. ППИ тесно связана со способностью микроорганизмов образовывать микробные биопленки, представляющие собой структурированные сообщества микробов одного или нескольких видов одновременно, заключенных во внеклеточный матрикс. Существование бактерий в условиях биопленки позволяет им снизить свою метаболическую активность и тем самым быть толерантными к действию антибактериальных препаратов и факторам иммунной защиты хозяина [4, 5]. Помимо всего, патогенные возбудители способны к проникновению в остеоцитарно-лакунарно-канальцевую сеть (ОЛКС) кости и интернализации остеобластов, что индуцирует фенотипическую трансформацию микроба в жизнеспособные некультивируемые формы, известные как фенотип мелких колоний или варианты малых колоний ( small colony variants ( SCVs )). Все эти механизмы приводят к хронизации инфекции и формированию латентных микробных ниш, способных реактивироваться при определенных условиях, что в целом объясняет сложность эрадикации ППИ и высокую частоту ее рецидивирования (5–35 %), даже несмотря на проведенную в полной мере радикальную хирургическую санацию очага [4].

Успешность лечения пациентов с ППИ определяется не только качеством выполненного хирургического вмешательства, но и эффективностью последующей системной антибактериальной терапии, правильность подбора которой возможна только при знании видового состава возбудителей [7, 9, 10]. Следовательно, понимание микробиологических аспектов и механизмов взаимодействия в системе «микроорганизм – макроорганизм – имплантат» [4] является необходимым условием для разработки рациональной тактики лечения [7]. Обращаясь к микробиологической характеристике ППИ, стоит отметить, что общей тенденцией является доминирование представителей грамположительной (Грам(+)) микрофлоры, в частности Staphylococcus aureus ( S. aureus ) и Staphylococcus epidermidis ( S. epidermidis ), на долю которых приходится более половины всех случаев ППИ [1, 5, 8, 11–14]. Грамотрицательные бактерии (Грам(–)) в качестве этиологического фактора ППИ встречаются реже (5–23 %) [15], однако они чаще всего ассоциируются с неудовлетворительными результатами лечения ввиду высокой вирулентности патогенов и прогрессирующей антибиотикорезистентности [1]. Наличие единой закономерности микробиологического спектра ППИ не означает его универсальность и статичность. Напротив, этиологическая структура склонна к динамическим изменениям. Различия заключаются в основном в ранжировании возбудителей внутри самого спектра: лидирующие позиции могут занимать разные виды микробов. Причем они могут не совпадать не только на межстрановом, межрегиональном и межгородском уровнях, но и на уровне лечебных учреждений в пределах одного города [10, 13]. Таким образом, учитывая вариабельность микробиологической картины при ППИ, эмпирическая антибактериальная терапия, рациональная для одних медицинских учреждений, может оказаться неэффективной для других.

Цель работы — определить спектр ведущих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов с анализом их временных тенденций путем проведения мониторинга возбудителей ППИ крупных суставов за 2021–2025 гг.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено одноцентровое ретроспективное исследование, основанное на анализе результатов микробиологических посевов пациентов с перипротезной инфекцией (ППИ) крупных суставов. В исследование включены пациенты, проходившие стационарное лечение в отделении последствий травм опорно-двигательной системы и костно-суставной инфекции НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова в период с января 2021 г. по декабрь 2025 г.

Критерии включения :

• —    наличие верифицированного диагноза ППИ крупных суставов верхних и нижних конечностей и/или хронического остеомиелита, как следствия ППИ;

• —    наличие биологического материала, полученного путем забора раневого отделяемого из свищевого хода (при его наличии) и интраоперационных биоптатов из нескольких точек;

• —    проведенное микробиологическое исследование с идентификацией выделенного возбудителя и определением его антибиотикограммы либо документальным подтверждением отсутствия микробного роста.

Критерии невключения :

• —    наличие верифицированного диагноза хронического остеомиелита крупных суставов, не являющегося следствием ППИ;

• —    отсутствие документированных данных микробиологического исследования, несмотря на выполненный забор материала у пациентов с ППИ крупных суставов.

В исследование вошли 218 пациентов. Женщин и мужчин в выборке было примерно равное количество: 108 (49,5 %) и 110 (50,5 %) соответственно. Средний возраст пациентов составил 63,4 года (от 29 до 87 лет), из них трудоспособного возраста было 25,7 % ( n = 56).

Инфекционно-воспалительный процесс локализовался в тазобедренном суставе в 120 (55 %) случаях, в коленном — в 83 (38,1 %), в плечевом — в 10 (4,6 %), в локтевом и голеностопном суставах — по два (0,9 %) случая, в лучезапястном — один (0,5 %). Несмотря на то, что 38 (17,4 %) человек на догоспитальном этапе прошли метод двухэтапного ревизионного эндопротезирования, только 34 (15,6 %) пациента на момент поступления к нам в клинику имели ревизионный эндопротез: в тазобедренном — 20 (9,2 %), в коленном — 12 (5,5 %) и плечевом — два (0,9 %). Стоит отметить, что в трех (1,4 %) наблюдениях (два коленных сустава и один тазобедренный) ревизионное эндопротезирование выполнено дважды и в одном (0,5 %) случае тазобедренного сустава — трижды.

У 22 (10,1 %) человек рецидив инфекции отмечен в период между этапами двухэтапного ревизионного эндопротезирования: тазобедренный сустав — 10 (4,6 %), коленный — 12 (5,5 %). При этом у четырех (1,8 %) пациентов этой категории спейсер с антибиотиком был установлен после ревизионного эндопротеза. Распределение пациентов по причине выполнения первичного тотального эндопротезирования в зависимости от локализации сустава представлено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по причинам выполнения первичного тотального эндопротезирования в зависимости от локализации

Причина ТЭП	Локализация
	Тазобедренный сустав		Коленный сустав		Голеностопный сустав		Плечевой сустав		Локтевой сустав		Лучезапястный сустав		Всего
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Дегенеративнодистрофические заболевания	75	34,4	66	30,3	1	0,5	1	0,5	–	–	–	–	143	65,6
Посттравматический артроз	1	0,5	4	1,8	–	–	1	0,5	–	–	–	–	6	2,8
Артрозо-артрит	–	–	1	0,5	–	–	–	–	–	–	–	–	1	0,5
Травма	32	14,7	8		1	0,5	6		1	0,5	–	–	48	22
Патологический перелом	1	0,5	1	0,5	–	–	–	–	–	–	–	–	2	0,9
Ревматоидный артрит	1	0,5	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	1	0,5
Онкология	–	–	3		–	–	–	–	1	0,5	1	0,5	5	2,3
Асептический некроз	10	4,6	–	–	–	–	2		–	–	–	–	12	5,5
Всего	120	55	83	38,1	2	0,9	10	4,6	2	0,9	1	0,5	218	100

В 196 (89,9 %) случаях инфекция развилась после первичного эндопротезирования, у 22 (10,1 %) пациентов — после ревизионного. Вместо использования общепринятой классификации Coventry – Fitzgerald – Tsukayama, предполагающей разделение на четыре стандартные категории (ранняя острая, ранняя отсроченная, поздняя и острая гематогенная), для детального анализа течения ППИ мы сочли целесообразным выделить семь групп в зависимости от сроков развития ППИ после операции. Аналогичный подход применен и для анализа длительности течения инфекционно-воспалительного процесса. Отказ от классификации Coventry – Fitzgerald – Tsukayama был продиктован ее неполнотой и задачами настоящего исследования. Стандартная модель, ориентированная на клинические фенотипы, не отражает всей вариабельности временных промежутков в нашей выборке и нивелирует важные для исследования градации, такие как сверхранние сроки (до двух недель), интервалы в один–три года и отдаленные периоды (более шести, 10 и 20 лет). Разделение на семь групп позволяет более корректно сопоставить клинические исходы и микробиологические данные с определенными временными промежутками и факторами риска в зависимости от «возраста» инфекции. Более того, в классифика- ции Coventry – Fitzgerald – Tsukayama выделяется отдельная группа ППИ с острым гематогенным началом, подразумевающая распространение инфекции кровотоком в протезированный сустав. Принимая во внимание доказанный факт персистенции патогена в составе микробных биопленок, обоснованность отнесения ряда случаев к данной категории является дискутабельной. Нельзя исключить вероятность, что клинически латентная инфекция персистировала на поверхности имплантата с момента его установки, но в силу низкой вирулентности возбудителя или высокой иммунной резистентности организма годами не проявлялась клинически. Следовательно, гематогенная инфекция, возникшая спустя длительное время после операции, может быть результатом не столько инфицирования из отдаленного очага, а сколько поздней реактивацией дремлющей инфекции при воздействии определенных провоцирующих факторов риска. Распределение пациентов в зависимости от сроков развития ППИ представлены на рис. 1, в зависимости от длительности течения инфекции — на рис. 2.

от 2 нед. до 1

от 1 до 3

от 3 мес. до 1

от 3 до 6 лет более 6 лет

Рис. 1. Распределение пациентов по группам в зависимости от сроков развития ППИ суставов

от 1 года до 3 лет

Рис. 2. Ранжирование пациентов по группам в зависимости от длительности течения инфекционно-воспалительного процесса

До госпитализации в наш центр 132 (60,6 %) человека были прооперированы в других лечебных учреждениях. В структуре этих вмешательств у 49 (22,5 %) пациентов преобладали неоднократные санации, в остальных случаях (38,1 %) эндопротезированию предшествовали другие хирургические вмешательства на суставе (артротомия, остеосинтез, внутрисуставные инъекции и др.).

Со свищом в области рубца поступило 66 (30,3 %) пациентов, с раной — два (0,9 %), с инфильтратом — три (1,4 %), с гиперемией и гипертермией кожных покровов — 97 (44,5 %), только с гипертермией кожных покровов — 25 (11,5 %), в 30 случаях (13,8 %) инфекция сопровождалась только болевым синдромом без явных клинических признаков воспаления.

Сопутствующие заболевания, общепризнанно считающиеся факторами риска ППИ, отмечены в 185 (84,7 %) случаях, из них сахарный диабет II типа составил 42 (19,3 %) случая, очаг хронической инфекции (холецистит, пиелонефрит, цистит, панкреатит и др.) — 54 (24,8 %), ожирение различной степени — 32 (14,7 %), варикозное расширение вен нижних конечностей — 29 (13,3 %), системные заболевания — 13 (6 %), онкология — 10 (4,6 %), гепатит C — четыре (1,8 %), гепатит B — один (0,5 %) случай.

Всем пациентам перед плановым оперативным вмешательством в нашем отделении проведено комплексное предоперационное обследование, включающее клинико-лабораторное и рентгенологическое исследования, а при наличии свища/раны — микробиологический посев раневого отделяемого. Согласно протоколу исследования, бактериологический анализ выполняли в день операции, при этом исследованию подлежали интраоперационные биоптаты мягкотканных либо костных структур (взятых из пяти– шести точек), а также в послеоперационном периоде до момента удаления дренажной системы. Другую часть изъятого интраоперационного материала направляли на гистологическое исследование для подтверждения диагноза, определения острой, хронической фазы или их сочетания (хроническое воспаление с обострением), а также для выявления латентной формы инфекционного процесса.

Культивирование микроорганизмов проводили традиционным микробиологическим методом (посев на питательные среды) в соответствии с актуальными рекомендациями Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), версия 2024-02. Родовую и видовую верификацию возбудителя и его антибиотикочувствительность проводили с применением бактериологического автоматического анализатора Vitec 2 compact (BioMerieux, Франция).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы IBM SPSS Statistics 22. Для сравнения качественных переменных и выявления достоверности различий применяли критерий χ ² Пирсона. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Все процедуры, выполненные в рамках исследования с участием пациентов, соответствовали стандартам Комитета по этике ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова» Минздрава России (заседание № 3 от 01.06.2016).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 218 пролеченных пациентов положительный рост микрофлоры получен у 165 (75,7 %) человек, отрицательный — у 53 (24,3 %). Всего из биопсийных материалов выделено и идентифицировано 225 микроорганизмов, из них Грам(+) принадлежность имели 184 (81,8 %) микроба, Грам(–) — 40 (17,8 %) и грибкового происхождения — один (0,4 %) патоген. Общий микробиологический спектр ППИ состоял из 32 видов бактерий, исключая группу недифференцированных Staphylococcus spp . из трех патогенов. Грамположительная микрофлора представлена 21 (65,6 %) видом, грамотрицательная — 10 (31,3 %), грибковые — Candida albicans . При этом подавляющее большинство первой группы составили микробы рода Staphylococcus . Весь полный профиль обнаруженных возбудителей в порядке убывания частоты их выделения у пациентов с ППИ крупных суставов продемонстрирован на рис. 3. Ведущие микроорганизмы среди Грам(+) и Грам(–) проиллюстрированы на рис. 4. Динамика высеваемости ведущих возбудителей ППИ суставов по исследуемым периодам для Грам(+) и Грам(–) — на рис. 5 и 6 соответственно.

Спектр возбудителей ППИ (N = 225)

68 (30,2 %)

52 (23,1 %) ИИИИМ

Coiynebacterium I________________________] 16 (7,1 %)

S. sp                            16 (7,1 %)

Р. aeruginosa                     12 (5,3 %)

Enterococcus                   11 (4,9 %)

S. haemolyticus             7 (3,1 %)

К. pneumoniae            7 (3,1 %)

Е. coli                7 (3,1 %)

A. baumannii 4 (1,8 %)

Streptococcus Ц 3 (1,3 %)

Clostridium spp. Ц 3 (1,3 %)

С. acnes з (1,3 %)

Е. cloacae Ц 3 (1,3 %)

Baccilus Ц 2 (0,9 %)

Р. mirabilis Ц 2 (0,9 %)

Ralstonia insidiosa | 2 (0,9 %)

Kocuria | 1 (0,4 %)

Leuconostoc mesenteroides 11 (0,4 %)

Fakclamia hominis | 1 (0,4 %)

K. aerogenes | 1 (0,4 %)

Sphingomonas | 1 (0,4 %)

S. malto ph ilia | 1 (0,4 %) Candida | 1 (0,4 %)

0           10          20          30          40          50          60          70

Рис. 3. Микробиологический спектр возбудителей при ППИ крупных суставов за 5-летний период исследования (2021–2025 гг.)

Рис. 4. Ранжированное распределение ведущих Грам(+) и ведущих Грам(–) микробов в структуре грамполо-жительной и грамотрицательной микрофлоры ППИ крупных суставов (2021–2025 гг.). Красная линия с маркерами — кумулятивный (накопленный) процент, отражающий суммарный вклад микробов в структуру Грам(+) и Грам(–) микрофлоры (слева направо)

К. pneumoniae

Р. mirabilis

■ Р. aeruginosa ■ A. baumannii

■ Е. cloacae Е. coli

Рис. 5. Динамика частоты высеваемости микроорганизмов при ППИ инфекции крупных суставов по годам:

А — распределение всех идентифицированных микробов по годам (абсолютные числа и доля от 5-летнего периода);

Б — доля ведущих Грам(+) возбудителей в общем числе микроорганизмов по годам;

В — доля ведущих Грам(–) возбудителей в общем числе микроорганизмов по годам

А. Распределение микроорганизмов по годам

У 122 (73,9 %) пациентов этиология инфекции носила монокультуральный характер. Доля микробных ассоциаций как причинного фактора ППИ достигла 26,1 % ( n = 43). Структура мономикробных и поли-микробных инфекций с детализацией по грампри-надлежности микробов показана на рис. 6. Более того, двухкомпонентные ассоциации встретили в 18,8 % ( n = 31), трехкомпонентные — в 4,2 % ( n = 7) и четырехкомпонентных — в 3 % ( n = 5) случаев.

Обращает на себя внимание выявление в 2025 г. в составе микробных ассоциаций штамма MRSE , характеризующегося резистентностью к линезо-лиду, но при этом сохранившего чувствительность к ванкомицину и тигециклину при минимальной ингибирующей концентрации (МПК) 2 мкг/мл. Частота идентификации микроорганизмов в составе ассоциаций представлена в табл. 2. Динамика

Структура моно- и полимикробных инфекций Суммарно за 2021-2025 гг.

Рис. 6. Структура мономикробной и полими-кробной ППИ суставов с учетом грампринад-лежности микроорганизмов

обнаружения монокультур и микробных ассоциаций за весь период исследования с учетом грампри-надлежности микроорганизмов показана на рис. 6, распределение частоты выявления мономикробных и полимикробных ППИ по годам с учетом грампринадлежности микробов — на рис. 7.

Таблица 2

Частота встречаемости микроорганизмов в составе ассоциаций от их общего количества

Микроорганизмы	В ассоциациях	n	%	Микроорганизмы	В ассоциациях	n	%
MSSA	15	52	28,8	E. faecium	2	2	100
MRSA	8	16	50	Bacillus	2	2	100
MSSE	3	11	27,3	P. aeruginosa	6	12	50
MRSE	11	41	26,8	A. baumannii	1	4	25
Corynebacterium	12	16	75	K. pneumoniae	4	7	57,1
E. faecalis	8	9	88,9	E. cloacae	3	3	100
S. haemolyticus	3	7	42,9	K. aerogenes	1	1	100
S. sp	4	13	30,8	E. coli	5	7	71,4
S. hominis	3	3	100	P. mirabilis	1	2	50
Streptococcus	2	3	66,7	Ralstonia insidiosa	2	2	100
Сlostridium sp.	3	3	100	Sphingomonas paucimobilis	1	1	100
Kocuria kristinae	1	1	100	Candida albicans	1	1	100

У 17 (10,3 %) из 165 пациентов с положительным ростом культуры в ходе исследования отмечен феномен смены микроорганизмов, описанный нами в предыдущих статьях при имплант-ассоциированной инфекции позвоночника и длинных костей [16, 17]. Такая смена микробов прослеживалась в 2022 г. ( n = 3), 2024 г. ( n = 8) и 2025 г. ( n = 6). Причем в 12 (7,3 %) случаях смена произошла на монокультуру, в четырех (2,4 %) наблюдениях — на двухкомпонентную ассоциацию и в одном (0,6 %) — на трехкомпонентную.

Более детально этот феномен продемонстрирован в табл. 3. При этом полная замена видового состава зафиксирована в 15 (9,1 %) наблюдениях, в остальных 1,2 % случаев смена была частичной с персистенцией одного из исходных изолятов. Таким образом, с учетом вариабельности микробиологической картины в процессе лечения пациентов с ППИ дополнительно идентифицирован 21 микроб, из которых два изолята относились к новым видам, отсутствовавшим при первоначальной идентификации, — Burkholderia cepacia ( B. cepacia ) и Aspergillus niger ( A. niger ). Видовой состав и процентное соотношение патогенов, верифицированных при смене, продемонстрированы на рис. 8. Стоит отметить, что изменчивость микрофлоры в процессе лечения чаще наблюдали при ППИ тазобедренного сустава (5,5 %), чем при аналогичной патологии коленного сустава (1,8 %). Смена микробного агента при других локализациях, в частности голеностопный сустав, носила единичный характер (0,5 %). Более того, в ходе этой вариабельности микрофлоры впервые в 2024 г. выявлен штамм MRSA , резистентный к ванкомицину, а в 2025 г. — изолят, устойчивый к линезолиду.

Благодаря анализу выписных эпикризов, результатов микробиологических исследований, представленных пациентами, а также анамнестическим данным (со слов пациентов, которые помнили результаты предыдущих обследований), выявлено, что в 35 (16,1 %) случаях возбудитель был верифицирован на догоспитальном этапе в других учреждениях.

Таблица 3

Эволюция видового состава микрофлоры при лечении ППИ крупных суставов: изменения компонентности, грам-статуса и резистентности микроорганизмов

№	Исходная ассоциация		Конечная ассоциация	Ключевые изменения
1	MRSE + S. haemolyticus (MR) + Corynebacrerium + E. faecalis 4к	→	A. baumannii (S-П) + K. pneumoniae (S-П, амик, гента) 2к	Полная элиминация Грам(+); появление Грам(–)
2	MSSA + Stenotrophomonas maltophilia 2к	→	K. pneumoniae (R-ампиц) + A. baumannii (S-П, гента, тобра) 2к	Замена Грам(+) на Грам(–)
3	MSSA + Сorynebacterium 2к	→	K. pneumoniae (БЛРС) + P. aeruginosa (S-карб, R-П) 2к	Появление Грам(–) с БЛРС и полимиксин-резистентным фенотипом
4	MSSA + E. faecalis 2к	→	K. pneumoniae (S-П, гента, тобра, амик) 1к	Элиминация Грам(+)
5	A. baumannii + P. mirabilis 2к	→	Burkholderia cepacia (R-П, пиперац, пиперац-тазоб) 1к	Появление полирезистентной B. cepacia
6	MSSA + MRSE 2к	→	MRSE 1к	Элиминация MSSA , сохранение MRSE
7	MRSA + Corynebacterium 2к	→	E. faecalis + Corynebacterium + A. baumannii 3к	Усложнение ассоциации, появление E. faecalis и Грам(–) микроба
8	MSSA 1к	→	MRSA 1к	Приобретение метициллинрезистентности
9	MRSE 1к	→	S. lugdunensis 1к	Смена вида коагулазонегативного стафилококка
10	MRSE 1к	→	C. acnes 1к	Замена стафилококка на Cutibacterium
11	MRSE 1к	→	A. baumannii (S-П) 1к	Замена Грам(+) на Грам(–)
12	A. baumannii (S-П) 1к	→	MRSA 1к	Возврат к Грам(+) флоре
13	P. aeruginosa (S-П) 1к	→	MRSA R-ванком 1к	Смена вида с приобретением ванкомицинрезистентности
14	MSSA 1к	→	MSSE 1к	Смена вида стафилококка
15	Facklamia hominis 1к	→	Aspergillus niger 1к	Замена бактерии на гриб
16	P. aeruginosa (S-П) 1к	→	MSSA (R-линез) → P. aeruginosa (S-П) цикл	Циклическая смена: Р. aeruginosa → MRSA → P. aeruginosa
17	MSSA 1к	→	P. aeruginosa (БЛРС) + A. baumannii (S-П, гента, тобра) 2к	Формирование полимикробной ассоциации

Статистика ( n = 17)

Упрощение (4–2, 2–1)	5 (29,4 %)	Усложнение (1–2, 2–3)	3 (17,6 %)	Сохранение сложности	7 (41,2 %)	Циклические переходы	2 (11,8 %)
Грам(+) → Грам(–)	4 (23,5 %)	Грам(+) → Грам(–)	2 (11,8 %)	Приобретение резистентности	6 (35,3 %)	Утрата резистентности	2 (11,8 %)