Результаты стентирования ствола левой коронарной артерии у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца с использованием стентов с биодеградируемым и постоянным полимерами

Поражение ствола левой коронарной артерии (СтЛКА) по данным селективной коронарографии выявляется в 4–10% случаев у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца [1–4]. Стандартом лечения таких пациентов является аортокоронарное шунтирование. Однако быстрое развитие технологии коронарного стентирования привело к тому, что при данном типе поражения в большинстве случаев выполняют чрескожное коронарное вмешательство [5, 6]. В интервенционной кардиологии от- мечается тенденция к сокращению сроков двойной антиагрегантной терапии (ДААТ), что в первую очередь связано с более высокими показателями эндотелизации стентов с лекарственным покрытием нового поколения. Тем не менее данные о сокращении сроков ДААТ у пациентов с поражениями ствола левой коронарной артерии ограниченны.

Целью данного исследования является оценка отдаленных клинических результатов стентирования незащищенного СтЛКА с использованием стентов Synergy с последующей ДААТ в течение 4 мес. и Xience с последующей ДААТ в течение 12 мес.

Статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

Методы

Представленная статья является продолжением исследования, результаты которого опубликованы ранее [7]. В данное рандомизированое исследование включены 50 пациентов со стабильными формами ишемической болезни сердца, которым в НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина выполнили стентирование незащищенного ствола левой коронарной артерии. Клиническое исследование одобрено локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное согласие.

Критерии включения:

• 1)    показание к чрескожному коронарному вмешательству СтЛКА согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов;

• 2)    возраст пациентов 18 лет и более;

• 3)    подписанная форма информированного согласия;

• 4)    способность пациента выполнять условия исследования (повторная госпитализация).

Критерии исключения:

• 1)    острый инфаркт миокарда;

• 2)    неспособность принимать ДААТ или гиперчувствительность к компонентам;

• 3)    большая хирургическая операция за последние 15 дней до чрескожного коронарного вмешательства;

• 4)    ожидаемая продолжительность жизни менее 12 мес.

После анализа данных коронарографии и в случае соответствия критериям включения и отсутствия критериев исключения пациенты рандомизированы в группы стентов Synergy и Xience в отношении 1:1. Далее пациентам проводили стандартную коронарную реваскуляризацию с использованием стента согласно результатам рандомизации. Определения и конечные точки исследования

Технический успех процедуры определялся как финальный резидуальный стеноз менее 30% по данным ангиографии без признаков диссекции, с кровотоком TIMI-3.

Процедурный успех определялся как технический успех при отсутствии случаев смертности от любых причин; инфаркта миокарда, связанного с лечением целевого поражения; реваскуляризации целевого сосуда методом чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования; острого нарушения мозгового кровообращения; гемоперикарда, требующего пункции перикарда или хирургического вмешательства на госпитальном этапе.

Ассоциированный с чрескожным коронарным вмешательством инфаркт миокарда определяется как уровень тропонина в сыворотке крови (измеряется регулярно у всех пациентов в соответствии с протоколом больницы), более чем в 5 раз превышающий 99-й перцентиль верхнего предела нормы у пациентов с нормальными исходными значениями или более чем на 20%, если базовые значения были повышенными.

Серьезные нежелательные сердечные и цереброваскулярные события (англ. Major Adverse Cardiovascular and Cerebrovascular Events, MACCE) включают смерть, инфаркт миокарда, инсульт, реваскуляризацию целевого поражения. Устройства исследования

Коронарные стенты Xience и Synergy — эверолимус-выделяющие стенты. Стент Synergy имеет биорезорбиру-емое лекарственное покрытие с периодом резорбции 3 мес., в то время как Xience — стент с прочным нерассасы-вающимся полимером. Продолжительность ДААТ в группе Synergy составил 4 мес., а в группе Xience — 12 мес.

Статистический анализ

Качественные параметры представлены как доли в процентах от общего количества больных. Количественные признаки протестированы на нормальность с использованием теста Колмогорова – Смирнова. Показатели с нормальным распределением представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Выполняли межгрупповые сравнения количественных признаков с использованием критерия Краскела – Уоллиса или t-критерия Стьюдента. Для анализа качественных признаков в исследуемых группах использован точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Расчеты производились с применением программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., Тусла, США) и SPSS Statistics 17.0 (SPSS, Чикаго, США).

Результаты

Клинико-ангиографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Большинство пациентов были мужского пола (86%), средний возраст составил 61,6±7,3 года. При этом 24 пациента (48%) ранее перенесли инфаркт миокарда, а 5 пациентов (10%) — аортокоронарное шунтирование. Среднее значение фракции выброса составило 53,7±17,3%. Среднее значение Syntax score — 21,2±8,6. Все поражения ствола, включенные в исследование, являлись бифуркационными и распределялись согласно общепринятой классификации по Medina.

Характеристика чрескожного коронарного вмешательства представлена в табл. 2. Процедурный успех составил 100%. В 92% случаев выполняли прямое стентирование ствола левой коронарной артерии. Все процедуры стентирования СтЛКА сопровождались контролем оптической когерентной томографией. Средняя длина имплантирован-

Таблица 1 Клинико-ангиографическая характеристика пациентов

Показатель	Общее, n = 50	Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
	Клиническая характеристика пациентов
Возраст, лет	61,6±7,3	60,1±7,3	63,1±7,3	0,26
Мужской пол, n (%)	43 (86)	22 (88)	21 (84)	1,0
Вес, кг	84,3±15,1	82,3±12,2	85±17,4	0,62
Курение, n (%)	14 (28)	8 (32)	6 (24)	0,75
Сахарный диабет, n (%)	8 (16)	6 (24)	2 (8)	0,24
Дислипидемия, n (%)	17 (34)	11 (44)	6 (24)	0,23
Хроническая болезнь почек, n (%)	13 (26)	8 (32)	5 (20)	0,52
Инсульт в анамнезе, n (%)	4 (8)	3 (12)	1 (4)	0,61
Постинфарктный кардиосклероз, n (%)	24 (48)	13 (52)	11 (44)	0,78
Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика           27 (54) в анамнезе, n (%)		12 (48)	15 (60)	0,79
Аортокоронарное шунтирование, n (%)	5 (10)	2 (8)	3 (12)	1,0
Гипертоническая болезнь, n (%)	45 (90)	21 (84)	24 (96)	0,35
Фракция выброса, %	53,7±17,3	62,13±8,07	56,8±15,5	0,24
	Ангиографическая характеристика пациентов
Syntax score	21,2±6,9	19,3±10,2	21,2±6,9	0,54
Medina 1:0:0	19 (38)	11 (44)	8 (32)	0,56
Medina 1:0:1	8 (16)	6 (24)	2 (8)	0,25
Medina 1:1:0	23 (46)	8 ( 32)	15 (60)	0,09

ного стента составила 17,8±6,7. У всех пациентов выполнено провизорное бифуркационное стентирование с последующей киссинг-дилатацией. Переход на двухстентовую технику потребовался в 2 случаях. Эндоваскулярные вмешательства во всех случаях протекали без осложнений, и пациентов выписали на следующий день.

Результаты стентирования ствола левой коронарной артерии

Оптическая когерентная томография результаты стентирования ствола ЛКА были опубликованы ранее [7]. Через 3 мес. показатели эндотелизации (по шкале неоин-тимального заживления) и прилегания страт стента статистически значимо не отличались в группах с биодеградируемым и постоянным полимером. На контроле через 3 мес. отмечено, что поздняя потеря просвета по данным количественного анализа коронарных артерий статистически не различалась в исследуемых группах и составила в среднем 0,5 мм (11,7±7,2% потеря просвета в группе Xience против 14,1±10% в группе Synergy, p = 0,5) (табл. 3).

Через 11±2 мес. после стентирования СтЛКА всех пациентов повторно обследовали. В течение данного периода зафиксировано 2 случая рестеноза, по одному в каждой группе, которые потребовали повторной реваскуляризации. Остальные случаи повторной реваскуляризации связаны с поражениями de novo (табл. 4). Несмотря на разную продолжительность ДААТ в группах Xience и Synergy (12 и 4 мес. соответственно), тромбозов стента и геморрагических событий за период наблюдения не отмечено. В одном случае инфаркт миокарда в группе Synergy связан с бассейном правой коронарной артерии. В обеих группах стенты Xience и Synergy продемонстрировали низкую частоту MACCE в послеоперационном периоде — 4 и 8% соответственно.

Обсуждение

В последнее десятилетие возможность эндоваскулярной хирургии значительно улучшились с точки зрения технологии устройства, процедурных методов и фармакологического сопровождения. В частности, широкое применение стен-

Таблица 2 Характеристика стентирования ствола левой коронарной артерии

Показатель	Общее, n = 50	Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
Давление имплантации стента, атм.	13,6±3,2	13,6±3,4	13,6±3,0	0,98
Длина стента, мм	17,8±6,7	18,8±7,4	16,8±5,9	0,41
Диаметр стента, мм	3,9±0,2	3,9±0,1	3,9±0,2	0,52
Предилатация, n (%)	21 (42)	13 (52)	8 (32)	0,25
Постдилатация, n (%)	37 (74)	17 (68)	20 (80)	0,52

Таблица 3 Количественный анализ коронарных артерий

Показатель Xience, n = 25 Synergy, n = 25 p Минимальный диаметр после чрескожного коронарного вмешательства, мм 3,7±0,7 3,5±0,5 0,46 Минимальный диаметр на контроле, мм 3,2±0,5 3±0,3 0,37 Поздняя потеря просвета, % 11,7±7,2 14,1±10,0 0,5 тов с лекарственным покрытием является фундаментальной составляющей всех этих достижений.

Внедрение стентов с лекарственным покрытием в клиническую практику значительно снизило показатели рестеноза и, как следствие, частоту повторных реваскуляризаций, но было связано с повышенным риском позднего тромбоза стента [8, 9]. Среди всех предикторов тромбоза стента раннее прекращение ДААТ является наиболее важным фактором. И хотя абсолютная частота тромбоза стента является довольно низкой, в большинстве случаев тромбоз стента приводит к острому инфаркту миокарда и сопровождается высокой летальностью [10–12]. Поскольку эндотелизация страт стента с лекарственным покрытием занимает достаточно длительный период и является основной патологической детерминантой возникновения тромбоза стента, по сравнению с голометаллическими стентами [13–15], долгосрочная ДААТ рекомендована большинством согласительных документов [16, 17]. Однако длительная ДААТ связана с дозозависимым балансом между повышением вероятности кровотечения и уменьшением риска ишемических событий [18–20]. Даже после публикации крупных клинических исследований, в которых изучали ДААТ после имплантации стента с лекарственным покрытием, оптимальная продолжительность ДААТ остается предметом обсуждений.

Во многих исследованиях изучали сокращение режима ДААТ. Так, в исследование STOPDAPT включили 1 525 пациентов, которым после имплантации стента Xience назначали ДААТ в течение 3 мес. Через 1 год не отмечено ни одного случая тромбоза стента, а общая частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и кровотечений составила 2,8%. В данное исследование включено только 17 пациентов с поражением СтЛКА [21]. В исследованиях OPTIMIZE [22] и RESET [23] изучали возможность сокращения сроков ДААТ до 3 мес. при использовании зотаролимус-выделяющих стентов. В обоих исследованиях данная стратегия была не хуже стандартной в отношении комбинированной точки, состоящей из инфаркта миокарда, смертности, инсульта и больших кровотечений. В другом крупном метаанализе, который включал 11 473 пациента, сравнивали три режима ДААТ: 3, 6 и 12 мес. Двойная ангиагрегантная терапия длительностью 3 мес. ассоциировалась с более высокой частотой инфаркта миокарда или тромбоза стента у пациентов с острым коронарным синдромом, при этом достоверной разницы у пациентов со стабильными формами ишемической болезни сердца не отмечалось. Короткая ДААТ ассоциировалась с более низкой частотой больших кровотечений независимо от клинической формы ишемической болезни сердца [24].

Каждое поколение стентов с лекарственным покрытием отличается от предыдущего. Их эволюция связана не только со снижением профиля, улучшением доставки, но и с оптимизацией высвобождения цитостатика из полимера. В стентах третьего поколения полимер, на котором фиксируется цитостатик, нанесен на сторону стента, контактирующую со стенкой сосуда (аблюминально), и постепенно растворяется вместе с лекарством. В теории такая особенность строения стента должна обеспечить более раннее заживление сосуда и покрытие страт стента неоинтимой и тем самым снижать риск поздних тромботических осложнений. Применение подобных стентов изучалось при простых поражениях коронарного русла с хорошими результатами. Так, исследование SENIOR включало 1 200 пациентов с высоким риском кровотечения, которые были рандомизированы на две группы: в первой пациентам имплантировали голометаллический стент, во второй — стент с лекарственным покрытием (Synergy). В обеих группах назначали ДААТ в течение 1 мес. при стабильной ишемической болезни сердца и 6 мес. при остром коронарном синдроме. Через 1 год частота MACCE была

Таблица 4 Сердечно-сосудистые события в отдаленном периоде

Показатель		Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
Смерть, n		0	0	0,99
Инфаркт миокарда, n		0	1	0,99
Повторная	целевого поражения, n	1	1	0,99
реваскуляризация	нового поражения, n	2	4	0,67
Инсульт, n		0	0	0,99
MACCE, n (%)		1 (4)	2 (8)	0,99
Большие кровотечения, n		0	0	0,99

Примечание. MACCE — серьезные нежелательные сердечные и цереброваскулярные события (англ. Major Adverse Cardiovascular and Cerebrovascular Events)

выше в группе голометаллических стентов (16 против 12% в группе стентов с лекарственным покрытием, относительный риск 0,71; доверительный интервал 0,52–0,94; р = 0,02). Частота тромбоза стента составляла 1% и не различалась между группами [25].

Пациенты со стенозами СтЛКА находятся в группе высокого риска, и именно при данном типе поражений многие врачи, боясь ишемических событий, предпочитают продлевать ДААТ. В данном исследовании изучалось применение стента третьего поколения в сочетании с ДААТ в течение 4 мес. у пациентов с поражениями СтЛКА. При этом важно отметить, что во всех случаях имплантация стентов осуществлялась с контролем оптической когерентной томографией. Через 1 год наблюдений ни одного случая тромбоза стента не отмечалось. Через 3 мес. при контрольной коронарографии в сочетании с оптической когерентной томографией выявлен высокий процент покрытых неоинтимой страт (83,4±13,2%) [7].

Результаты нашей работы разнятся с первоначальной гипотезой о лучшей эндотелизации коронарного стента с биодеградируемым полимером (Synergy) по сравнению с постоянным (Xience). Оба стента продемонстрировали высокий процент неоинтимального заживления и низкую частоту неблагоприятных событий. В связи с чем ДААТ в течение 4 мес. может быть рассмотрена после стентирования СтЛКА. Это важно у пациентов с высоким риском кровотечения. Однако требуются дальнейшие многоцентровые исследования с оценкой клинических результатов для окончательных выводов. Исходя из проведенных нами работ, можно выделить ряд рекомендаций для использования оптической когерентной томографии при стентах с биодеградируемым и постоянным полимерами: оценка шкалы неоинтимально-го заживления должна быть выполнена у пациентов с высоким риском кровотечений для сокращения сроков ДААТ; при расчете шкалы неоинтимального заживления должны учитываться такие параметры, как количество страт с ин-тралюминальным дефектом наполнения (пролабирующий тромб и тому подобное); количество непокрытых страт в состоянии мальпозиции; количество непокрытых страт; количество неприлежащих страт; поздняя потеря просвета стента оценивается с помощью качественного анализа на ангиографической станции; стенты с биодеградируемым полимером могут использоваться при стентировании ствола ЛКА; оценка шкалы неоинтимального заживления может выполняться не ранее 3 мес. с момента стентирования.

Ограничения

Данное исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, это малый размер выборки и малая продолжительность наблюдения (12 мес.). Во-вторых, результаты не могут быть обобщены на весь спектр незащищенных стенозов СтЛКА, потому что в исследование включены только отдельные пациенты. В-третьих, отсутствует ангиографический контроль через 12 мес. Дальнейшие проспективные рандомизированные исследования с большими выборками необходимы для подтверждения полученных данных.

Заключение

Использование cтента Synergy (Boston Scientific) с последующей ДААТ в течение 4 мес. демонстрирует не меньшие клинические эффективность и безопасность, чем стент Xience Prime (Abbott Vascular) с ДААТ в течение 12 мес., при лечении пациентов с поражениями ствола левой коронарной артерии.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.