Результаты терапии 225АС-ПСМА-617 больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы

Радиолигандная терапия (РЛТ) с использованием радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП), тропных к простатспецифи-ческому мембранному антигену (ПСМА), является новой опцией терапии больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Наиболее изученным препаратом для РЛТ является 177Lu-ПСМА-617. В исследовании III фазы VISION доказано преимущество использования 177Lu-ПСМА-617 в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией (за исключением химиотерапии и PARP-ингибиторов) по сравнению со стандартной противоопухолевой терапией у пациентов с мКРРПЖ с высоким накоплением 68Ga-ПСМА в метастатических очагах, получивших хотя бы одну линию химиотерапии и одну линию терапии антиандрогенами нового поколения (ААНП) до включения в исследование [1]. Несмотря на успехи применения 177Lu-ПСМА-617, остается вопрос о тактике лечения в отношении больных, не ответивших на терапию этим препаратом. Результаты первого применения 225Ас-ПСМА-617, опубликованные в 2016 г., показали впечатляющие результаты у пациента с прогрессированием после терапии 177Lu-ПСМА. [2]. Альфа-эмиттер 225Ас-ПСМА-617 потенциально является более эффективным РФЛП в отношении больных мКРРПЖ с гиперэкспрессией ПСМА, но данные о его эффективности на сегодняшний момент ограничиваются клиническими исследованиями II фазы и ретроспективными исследованиями. Мировой опыт применения 225Ас-ПСМА-617 собран в ретроспективном исследовании WARMTH Act, в которое было включено 488 пациентов с мКРРПЖ, которым проводилась терапия 225Ас-ПСМА-617 в период с 2016 по 2023 г. Исследователи выявили такие факторы неблагоприятного прогноза, как наличие анемии, предшествующая терапия ААНП, предшествующая терапия таксанами и наличие метастатического поражения печени и брюшины. Снижение уровня ПСА на 50 % в процессе лечения было связано с увеличением общей выживаемости пациентов [3]. Метаанализ эффективности и безопасности РЛТ препаратами 177Lu-ПСМА-617 и 225Ас-ПСМА-617 показал противоречивые результаты. С одной стороны, выявлена связь между снижением уровня ПСА более 50 % и снижением риска смерти пациентов, а также преимущество 225Ас-ПСМА-617 в отношении биохимического ответа, однако медиана ОВ для 177Lu-ПСМА-617 и 225Ас-ПСМА-617 составила 14 и 13,5 мес соответственно. К факторам неблагоприятного прогноза РЛТ, по данным этого исследования, относятcя низкий статус по шкале ECOG (2 и ниже), наличие висцеральных метастазов и метастазов в печень, предшествующая химиотерапия [4].

Впервые 225Ас-ПСМА-617 в России применили в 2021 г. в РНРХТ им. Гранова [5]. В МРНЦ им. А.Ф. Цыба 225Ас-ПСМА-617 используется в клинической практике с 2023 г., опубликованы первые данные по безопасности применения этого РФЛП в различных терапевтических дозировках [6].

Целью исследования явился анализ результатов терапии больных мКРРПЖ, получивших первый курс терапии ²²⁵Ас-ПСМА-617 в 2023 г.

Материал и методы

• ²²⁵Ас-ПСМА-617 представляет собой водный раствор для внутривенного введения на основе химического прекурсора, транспортной молекулы ПСМА-617, меченной радионуклидом актиний-225. Препарат готовили в условиях производственной аптеки с правом изготовления РФЛП («ядерной аптеки») незадолго до введения пациенту, путем последовательного смешивания радионуклидного предшественника – хлорида актиний-225 – с требуемым количеством лиганда ПСМА-617 и вспомогательными реагентами. Изготовление и контроль качества готового препарата проводились в условиях ядерной аптеки МРНЦ им. А.Ф. Цыба в соответствии с приказом Минздрава России 1218н от 12.11.20 «Об утверждении Порядка изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов непосредственно в медицинских организациях». Введение готового препарата пациентам осуществлялось сразу же после контроля качества и получения заключения о соответствии требуемым параметрам, в том числе радиохимической чистоте более 95 %.

Исследование является проспективным, в него были включены все пациенты с прогрессирующим мКРРПЖ с гиперэкспрессией ПСМА на мембранах опухолевых клеток, подтвержденной данными ПЭТ-КТ с 18F-ПСМА, 68Ga-ПСМА или ОФЭКТ-КТ с 177Lu-ПСМА-617 (посттерапевтическое сканирование), которые получили первое введение 225Ас-ПСМА-617 в отделении радиохирургического лечения открытыми радионукли- дами МРНЦ им. А.Ф. Цыба в 2023 г. Критериями невключения были анемия, тромбоцитопения III степени по шкале NCI-CTCAE v 5.0, лейкопения менее 2,5 тыс/мкл, нейтропения менее 1,5 тыс/мкл. Первые 9 пациентов получили 225Ас-ПСМА-617 в рамках исследования безопасности возрастающих активностей, 6, 9 и 12 МБк, по три пациента в каждой группе. В дальнейшем дозировка РФЛП определялась врачом индивидуально на основании факторов риска токсичности, таких как наличие анемии, хронической почечной недостаточности и других. Интервалы между курсами в большинстве случаев составляли 8 нед, в единичных случаях 6 или 10 нед. Критериями прекращения лечения были: непереносимая токсичность, в том числе гематологическая токсичность III степени по шкале NCI-CTCAE v 5.0, снижение количества лейкоцитов менее 2,5 тыс/мкл, нейтрофилов менее 1,5 тыс/мкл; клинически выраженное прогрессирование, рост уровня ПСА в сочетании с ухудшением общего состояния пациента; необходимость перехода на следующую линию терапии (при возможности таковой) в связи с ростом уровня ПСА; достижение стойкого снижения уровня ПСА в 2 нг/мл и ниже; отказ пациента от продолжения участия в исследовании.

Всем пациентам проводился контроль уровня ПСА перед каждым введением 225Ас-ПСМА-617 и через 4 нед после каждого введения. Для поиска различий общей выживаемости между двумя группами использованы тест Уилкоксона–Гехана, F-тест Кокса, тест Кокса–Мантела, тест Пето и Пето–Уилкоксона, статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы STATISTICA 10.

Результаты

В исследование включено 43 пациента в возрасте от 49 до 83 лет (медиана – 67 лет). 26 (60 %) пациентов имели в анамнезе терапию 177Lu-ПСМА-617, 17 (40 %) – ПСМА-наивные, 10 (23 %) пациентов не имели химиотерапии в анамнезе, 15 (35 %) больных имели в анамнезе только химиотерапию доцетакселом, 18 (42 %) пациентов – химиотерапию доцетакселом и кабазитакселом, 13 (30 %) пациентов – терапию радия хлоридом [223Ra], 7 (16 %) – терапию олапарибом, 3 (7 %) пациента – терапию препаратом самария, 153Sm оксабифор (табл. 1). Часть пациентов, несмотря на выявленное ранее прогрессирование, продолжали принимать ААНП (n=11, 26 %) или олапариб (n=2, 5 %), один пациент продолжал принимать абиратерона ацетат и олапариб. На протяжении исследования и после завершения терапии все пациенты получали стандартную андроген-депривационную терапию, а также в анамнезе у них была терапия ААНП.

У всех пациентов были множественные отдаленные метастазы, из них 33 (77 %) – имели метастазы в лимфатические узлы, 40 (93 %) – метастазы

Таблица 1/table 1

Характеристика пациентов, включенных в исследование, по подгруппам Characterization of patients included in the study by subgroups

Параметры/ Parameteres	Все пациенты/ All patients	А1	А2	Радия хлорид [223Ra] в анамнезе/ Radium chloride [223Ra] history	Нет Радия хлорида [223Ra] в анамнезе/ No Radium chloride [223Ra] history
Всего пациентов/ Number of patients	43 (100 %)	17 (40 %)	26 (60 %)	13 (30 %)	30 (70 %)
Возраст лет (медиана)/ Age, years (median)	49–83 (67)	57–83 (67)	49–72 (68)	62–72 (66)	49–83 (68)
ПСА нг/мл (медиана)/ PSA ng/mL (median)	5,93–3607 (274)	15,1–2156 (230)	5,93–3607 (304)	8,56–2000 (268)	5,93–3607 (293)
Только доцетаксел в анамнезе/ History of docetaxel alone	15 (35 %)	7 (41 %)	8 (31 %)	4 (31 %)	11(37 %)
Кабазитаксел в анамнезе/ History of cabazitaxel	18 (42 %)	6 (35 %)	12 (46 %)	6 (46 %)	12 (40 %)
Самария, 153Sm оксабифор в анамнезе/ 153Sm-EDTMP history	3 (7 %)	2 (12 %)	1 (4 %)	—	3 (10 %)
ААНП/ Continued therapy with androgen receptor targeted agents	11 (26 %)	8 (47 %)	3 (12 %)	5 (38 %)	6 (20 %)
Метастазы в печень/ Metastases to the liver	5 (12 %)	3 (18 %)	2 (8 %)	1 (8 %)	4 (13 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Лишь у 4 (9 %) пациентов к моменту включения в исследование уровень гемоглобина соответствовал норме, у 12 (28 %) пациентов на этапе скрининга была анемия II степени по шкале NCI-CTCAE v 5.0, из них двое получили переливание эритроцитарной взвеси перед включением в исследование. Тромбоцитопения отмечена у 15 (35 %) пациентов, у 1 (2 %) была тромбоцитопения II степени (63 тыс. тромбоцитов в мкл). У 6 (14 %) больных перед началом терапии была зафиксирована лейкопения, из них у 1 (2 %) – лейкопения II степени (2,73 тыс. лейкоцитов в мкл).

Пациенты получили от 1 до 6 введений 225Ас-ПСМА-617, медиана – 2 введения. На основании данных периодического контроля уровня ПСА зарегистрирован наилучший ответ на терапию в виде наименьшего после начала лечения показателя уровня ПСА. На рис. 1 представлены данные

42 пациентов, не включены данные пациента с исходно низким уровнем ПСА.

Два пациента, включенных в исследование, сдали анализ на ПСА только один раз (перед первым введением), клинически эффект в этих случаях расценен как прогрессирование из-за ухудшения общего состояния и усиления симптомов заболевания. У 23 (55 %) пациентов зарегистрировано снижение уровня ПСА более чем на 50 % от исходного, у 5 (12 %) пациентов зарегистрировано биохимическое прогрессирование заболевания (рост уровня ПСА на 25 % и более) или клиническое прогрессирование, снижение уровня ПСА

Рис. 1. Наилучший ПСА ответ на терапию 225Ас-ПСМА-617. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Best PSA response to 225Ас-PSMA-617 therapy.

Note: created by the authors

Таблица 2/table 2

Исходы терапии 225Ас-ПСМА-617 в зависимости от наличия терапии 177lu-ПСМА-617 в анамнезе Outcomes of 225ac-PsMa-617 therapy depending on the presence of a history of 177lu-PsMa-617 therapy

Параметры/Parameteres	А1	А2	Все/All
Всего человек/Total persons	17 (40 %)	26 (60 %)	43 (100 %)
Динамическое наблюдение/Follow-up	5 (29 %)	1 (4 %)	6 (12 %)
Стабилизация/Stabilization	1 (6 %)	–	1(2 %)
Анемия, тромбоцитопения/Anemia, thrombocytopenia	–	8 (31 %)	8 (19 %)
Прогрессирование/Progression	11 (65 %)	17 (65 %)	28 (65 %)
Химиотерапия/Chemotherapy	3 (12 %)	1 (6 %)	4 (9 %)
Радия хлорид [223Ra]/Radium chloride [223Ra]	1 (6 %)	1 (4 %)	2 (5 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

любой степени зарегистрировано у 33 (79 %) больных. Выявлено существенное различие между пациентами, у которых ранее была РЛТ препаратом 177Lu-ПСМА-617 (группа А2), и теми, у которых не было РЛТ в анамнезе (группа А1). В группе А1 снижение уровня ПСА более 50 % зарегистрировано у 10 (63 %) пациентов, прогрессирование (клинически) – у 1 (6 %) пациента. В группе А2 биохимический ответ наблюдался только у 9 (35 %) пациентов, рост уровня ПСА на 25 % и более, а также клиническое прогрессирование – у 4 (15 %) пациентов.

Для более полной оценки нами проанализированы отдаленные результаты терапии 225Ас-ПСМА-617. В табл. 2 обобщены результаты терапии 43 пациентов с мКРРПЖ, которые начали лечение в

Рис. 2. ОВ пациентов в зависимости от наличия терапии 177Lu-ПСМА-617 в анамнезе. Примечания:

А1 – ПСМА-наивные пациенты; А2 – пациенты с РЛТ 177Lu-ПСМА в анамнезе (○ – завершенные события, + – цензурированные события); рисунок выполнен авторами Fig. 2. OS of patients according to the presence of 177Lu-PSMA-617 therapy history. Notes: A1 – PSMA naive patients, A2 – patients with a history of 177Lu-PSMA RLT (○ – complete responders, + – censored events); created by the authors

2023 г. и получили от 1 до 6 введений ²²⁵Ас-ПСМА-617. Количество благоприятных ответов в виде стойкого снижения уровня ПСА (более 3 мес) до 2 нг/мл и менее значимо выше в группе ПСМА-наивных пациентов – 29 vs 4 %. Во всех случаях для достижения стойкого ответа понадобилось от двух до четырех введений ²²⁵Ас-ПСМА-617 (в группе А1 – 2–4 введения, в группе А2 – 4 введения). По нашим наблюдениям, в случае, если целевой уровень ПСА не был достигнут после 4-го введения, то в дальнейшем у всех пациентов регистрировалось прогрессирование заболевания после 5-го или 6-го введения. Таким образом, вопрос о необходимости 7-го введения не обсуждался. Пациент с исходно низким уровнем ПСА получил 2 введения ²²⁵Ас-ПСМА-617 без какого-либо структурного или клинического ответа, несмотря на проводимую терапию у него сохранялся выраженный болевой синдром на фоне приема наркотических анальгетиков. Так как после РЛТ улучшения не было, пациент перешел на терапию радия хлоридом [²²3Ra], от которой ранее отказывался, и получил все 6 введений без гематологических нежелательных явлений, но и без существенного ответа на терапию. Данный случай расценен как стабилизация.

К негативным исходам РЛТ относятся развитие панцитопении и прогрессирование, важно, что в результате прогрессирования у большинства пациентов в терминальной стадии заболевания развиваются анемия и тромбоцитопения, требующие переливания компонентов крови и резистентные к какой-либо терапии. Дифференцировать анемию и тромбоцитопению, возникшую вследствие облучения и цитотоксического воздействия на костный мозг, и панцитопению, возникшую вследствие прогрессирования основного заболевания, затруднительно. В нашем исследовании к анемии и тромбоцитопении мы относили те случаи, при которых отказ от продолжения терапии был связан с неудовлетворительными показателями крови. Это состояние было зафиксировано у 8 (19 %) из 43 пациентов, все они были в группе А2 (31 %).

Рис. 3. ОВ пациентов, получивших терапию 225Ас-ПСМА-617, в зависимости от наличия метастатического поражения печени (○ – завершенные события, + – цензурированные события). Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 3. OS of patients treated with 225Ас-PSMA-617 depending on the presence of metastatic liver lesions (○ – complete responders, + – censored events). Note: created by the authors

Рис. 4. ОВ пациентов, получивших терапию 225Ас-ПСМА-617, в зависимости от наличия терапии радия хлоридом [223Ra] в анамнезе (○ – завершенные события, + – цензурированные события). Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. OS of patients who received 225Ас-PCMA-617 therapy depending on the presence of a history of radium chloride [223Ra] therapy (○ – complete responders, + – censored events).

Note: created by the authors

Прогрессирование заболевания в исходе РЛТ зафиксировано у 11 пациентов из группы А1 и у 17 пациентов из группы А2, что составляет 65 % в обеих группах.

Нами проанализирована общая выживаемость (ОВ) пациентов, получивших 225Ас-ПСМА-617 в 2023 г. (рис. 2). К сентябрю 2024 г. умерло 25 (58 %), 25 перцентиль – 5,25 мес, медиана выживаемости – 10,7 мес, в группе А1 умерло 9 (53 %), в группе А2 – 16 (62 %) больных. К настоящему времени, несмотря на впечатляющие различия в количестве биохимических ответов и количестве пациентов, достигших стойкого снижения уровня ПСА, статистической разницы по ОВ между этими группами не выявлено. Также не выявлено значимых различий между ОВ пациентов в зависимости от наличия предшествующей химиотерапии в анамнезе и наличия продолжающейся терапии антиандрогенами нового поколения на фоне РЛТ.

Метастатическое поражение печени оказалось мощным фактором неблагоприятного прогноза, к моменту анализа данных все пациенты с метастазами в печень умерли, при этом у них медиана выживаемости оказалась менее 4 мес от начала терапии. Показатели ОВ больных с метастазами в печень представлены на рис. 3.

Показано, что наличие терапии радия хлоридом [223Ra] в анамнезе является фактором благоприятного прогноза, медиана выживаемости в этой подгруппе пациентов не достигнута, 62 % пациентов живы к моменту проведения анализа (рис. 4). При этом у 1 (8 %) из 13 пациентов с терапией радия хлоридом [223Ra] в анамнезе на момент включения в исследование было метастатическое поражение печени.

Обсуждение

Данные, полученные в процессе наблюдения за относительно небольшой когортой пациентов, получивших лечение препаратом 225Ас-ПСМА-617 в 2023 г. в МРНЦ им. Цыба, во многих аспектах подтверждают результаты международных исследований [3, 4]. Мы увидели существенную разницу в соотношении количества биохимических ответов у пациентов, у которых была терапия 177Lu-ПСМА-617 в анамнезе, и ПСМА-наивных пациентов, но значимого увеличения ОВ в группе ПСМА-наивных пациентов не выявлено. Возможно, такие результаты связаны с особенностями отбора пациентов в группу для лечения 225Ас-ПСМА-617 в первой линии терапии. В эту группу пациенты могли попасть случайно, по причине недоступности 177Lu-ПСМА, а также в результате решения врача о целесообразности назначения более мощного РФЛП в первой линии терапии в связи с сомнениями по поводу эффективности 177Lu-ПСМА-617 и/или наличия относительных противопоказаний к терапии 177Lu-ПСМА, таких как массивное диффузное поражение скелета, наличие неконтролируемой анемии и др. Исследование выявило потребность прямого сравнения эффективности 177Lu-ПСМА-617 и 225Ас-ПСМА-617, которое можно реализовать в рамках проспективного рандомизированного исследования.

В нашей работе не было подтверждено преимущество в общей выживаемости пациентов, не получавших ранее химиотерапию таксанами, что может быть связано с тем, что большая часть этих пациентов на момент включения в исследование имела противопоказания к химиотерапии. Также нами не установлено преимуществ от продолже- ния терапии ААНП после старта терапии 225Ас-ПСМА-617, что дает основания для их отмены. Неудовлетворительные результаты РЛТ больных с метастатическим поражением печени, в целом, совпадают с данными международных исследований [3, 4]. Известно, что метастатическое поражение печени является наиболее агрессивной формой прогрессирования рака предстательной железы [7]. С другой стороны, подобные результаты требуют совершенствования критериев отбора пациентов для РЛТ, разработки других прогностических критериев, что возможно только при увеличении выборки.

Наиболее впечатляющие результаты получены в отношении наличия терапии радия хлоридом [223Ra] в анамнезе. С одной стороны, это может быть связано с неблагоприятным течением заболевания у пациентов, которые изначально не могли подходить для терапии радия хлоридом [223Ra], с другой стороны, нельзя исключать аддитивное действие двух методов радионуклидной терапии альфа-эмиттерами. Следует с осторожностью относиться к этим выводам, наши данные свидетельствуют лишь о том, что предшествующая терапия радия хлоридом [223Ra] является фактором благо- приятного прогноза, но данных о преимуществе того или иного РФЛП для пациента, который имеет показания и для терапии радия хлоридом [223Ra], и для РЛТ, нет. На данный момент достоверно известно, что предшествующая терапия радия хлоридом [223Ra] не увеличивает количество нежелательных явлений последующей РЛТ [8], а в условиях дефицита РЛТ и доступности радия хлорида [223Ra] в настоящее время адекватной тактикой является назначение радия хлорида [223Ra] до РЛТ.

Заключение

На сегодняшний момент терапия 225Ас-ПСМА-617 может быть рассмотрена как терапия второй линии РЛТ после терапии 177Lu-ПСМА, а также в случаях, когда терапия 177Lu-ПСМА-617 недоступна или противопоказана. В случаях, когда пациент подходит одновременно и для терапии радия хлоридом [223Ra], и для РЛТ, препаратом выбора остается радия хлорид [223Ra], так как это препарат с доказанной эффективностью, зарегистрирован в РФ. Он не ухудшает переносимость РЛТ в последующем, а также может явиться фактором благоприятного прогноза при последующей терапии 225Ас-ПСМА-617.