Результаты включения новых противотуберкулезных препаратов в режимы химиотерапии у пациентов, оперированных по поводу туберкулеза легких со множественной лекарственной устойчивостью

EDN: OISTUQ

остается в числе регионов с высоким бременем МЛУ ТБ. В 2023 г. на 5 стран пришлось более % от общего числа случаев МЛУ ТБ в мире: Индия (27%), Российская Федерация (7,4%), Индонезия (7,4%), Китай (7,3%) и Филиппины (7,2%) [2].

Пациенты с туберкулезом легких, в микробном пейзаже которых достоверная МЛУ не была выявлена при исследовании инспираторного материала, могут длительно получать лечение ПТП 1-й линии без терапевтического эффекта [3].

Рост числа пациентов с распространенными формами туберкулеза, связанными с МЛУ, увеличивает необходимость в хирургических методах лечения в случаях, когда невозможно добиться излечения только консервативным путем [4]. Проведение оперативного лечения — важный этап комплексной терапии пациентов с МЛУ ТБ наряду с химиотерапией (ХТ). При этом исследование операционного материала позволяет выявить возбудителя и установить его ЛУ [5], что является основным условием персонализированного подхода к ХТ, который позволит достичь необходимого терапевтического эффекта [4, 6].

Оптимальный режим ХТ предполагает включение препаратов, которые отличаются высокой эффективностью при уменьшении ожидаемой длительности лечения, обладают фармакокинетикой, обеспечивающей высокую биодоступность при пероральном приеме, характеризуются хорошей переносимостью при применении [7–9].

В последние годы широкое распространение во фтизиатрической практике получило применение новых ПТП: линезолида (Lzd) и бедаквилина (Bq). Исследования ряда авторов показали высокую терапевтическую эффективность данных препаратов у пациентов с МЛУ ТБ [10].

В связи с этим представляется важным изучение эффективности режимов ХТ с включением в них Lzd и Bq в сочетании с оперативным лечением.

Цель — оценить результаты комплексного лечения пациентов, оперированных по поводу туберкулеза легких с МЛУ ТБ, при включении в режимы ХТ Lzd и Bq .

Материал и методы. Дизайн исследования: когортное нерандомизированное сплошное одноцентровое ретроспективное исследование. В исследование включены 114 пациентов с МЛУ ТБ, выявленным по данным инспираторного и/или резекционного материалов, оперированных на базе ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России в период с 2018 по 2022 г.

Критерии включения:

• •    мужчины и женщины старше 18 лет;

• •    форма туберкулезного процесса — туберкулема легких или фиброзно-кавернозный туберкулез (ФКТ);

• •    проведение резекций легкого различного объема;

• •    обнаружение МБТ с МЛУ в инспираторном и/или резекционном материалах.

Критерий невключения:

• •    наличие ВИЧ-инфекции.

Согласно клиническим рекомендациям «Туберкулез у взрослых» (2022) (актуальным на момент включения пациентов в исследование) в данной работе термин МЛУ определялся как устойчивость МБТ одновременно к изониазиду (H) и рифампицину (R), независимо от наличия устойчивости к другим ПТП.

Для решения поставленной цели нами выделено 6 групп наблюдения.

Пациенты с туберкулемами:

Iа-группа — режим ХТ у которых включал Lzd и/или Bq на дооперационном и постоперационном этапах;

IIа-группа — режим ХТ которых содержал назначение Lzd и/или Bq только в послеоперационный период;

IIIа-группа — режим ХТ которых не включал назначения Lzd и Bq на всех этапах химиотерапии.

Пациенты с ФКТ:

Iб-группа — режим ХТ которых включал Lzd и/или Bq на дооперационном и постоперационном этапах;

IIб-группа — режим ХТ которых содержал назначение Lzd и/или Bq только в послеоперационный период;

IIIб-группа — режим ХТ которых не включал назначения Lzd и Bq на всех этапах ХТ.

Каждому пациенту проведено сравнение ЛУ МБТ, выделенных в инспираторном образце и резекционном материале. Инспираторный образец забирали за 4–7 дней до операции, резекционный материал получали во время операции. Исследование проводили, используя молекулярно-генетические методы.

Количество ПТП и их сочетания во всех группах наблюдения определялись решением врачебной комиссии в каждом случае индивидуально в зависимости от ЛУ, клинической ситуации, предшествующей ХТ, коморбидного фона и переносимости ПТП. Существенных различий в перечне назначаемых препаратов среди пациентов всех групп не было. В интенсивной фазе режима ХТ назначали комбинацию препаратов, одновременно включавшую 5–6 ПТП, в фазе продолжения ХТ назначали не менее 3 ПТП.

Характеристика пациентов с туберкулемами легких в группах наблюдения

Таблица 1

Параметр		Группа наблюдения, абс. (%) *			p
		Iа ( n =25)	IIа ( n =24)	IIIа ( n =28)
Пол	Мужской Женский	12 (48,0) 13 (52,0)	10 (41,6) 14 (58,4)	14 (50,0) 14 (50,0)
Возраст, полных лет	18–24 25–44 45–59	1 (4,0) 16 (64,0) 8 (32,0)	6 (25,0) 14 (58,3) 4 (16,7)	5 (17,9) 19 (67,9) 4 (14,3)
ИМТ, кг/м 2		22,5	22,7	22,1	>0,05
Сопутствующие заболевания	Вирусный гепатит типа B и/или С ХОБЛ СД	3 (12,0) 2 (8,0) 4 (16,0)	4 (16,7) 2 (8,3) 6 (25,0)	6 (21,4) 3 (10,7) 5 (17,9)
Вредные привычки	Курение Алкоголизм	7 (28,0) 1 (4,0)	8 (33,3) 2 (8,3)	7 (25,0) 2 (7,1)

*Кроме строки «ИМТ».

Таблица 2

Характеристика пациентов с фиброзно-кавернозным туберкулезом внутри групп наблюдения

Параметр		Группа наблюдения, абс. (%) *			р
		Iб ( n =13)	IIб ( n =12)	IIIб ( n =12)
Пол	Мужской Женский	9 (69,2) 4 (30,8)	8 (66,7) 4 (33,3)	9 (75,0) 3 (25,0)	>0,05
Возраст, полных лет	18–24 25–44 45–59	2 (15,4) 8 (61,5) 3 (23,1)	1 (8,3) 8 (66,7) 3 (25,0)	2 (16,7) 7 (58,3) 3 (25,0)
ИМТ, кг/м 2		25,4	21,7	24,4
Сопутствующие заболевания	Вирусный гепатит типа B и/или С ХОБЛ СД Артериальная гипертензия	2 (15,4) 1 (7,7) 3 (23,1) 2 (15,4)	2 (16,7) 1 (8,3) 2 (16,7) 1 (8,3)	2 (16,7) 2 (16,7) 4 (33,3) 1 (8,3)
Вредные привычки	Курение Алкоголизм	4 (30,8) 1 (7,7)	3 (25,0) 1 (8,3)	4 (33,3) 2 (16,7)

*Кроме строки «ИМТ».

Характеристика пациентов внутри групп сравнения представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, группы наблюдения пациентов с туберкулемами легких сопоставимы по половому и возрастному составам. Во всех группах превалировали пациенты 25–44 лет. Статистически значимых различий по показателю индекса массы тела (ИМТ) среди групп наблюдения не выявлено. Сопутствующие заболевания: вирусные гепатиты В и С , хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и сахарный диабет (СД) были отмечены у 32% (8) пациентов 1а-группы, у 33,3% (8) пациентов 11а-группы и у 35,7% (10) пациентов IIIa-группы. Количество пациентов с наличием вредных привычек в группах наблюдения было сопоставимо, в каждой группе отмечалось более ¼ случаев активного табакокурения.

Данные, представленные в табл. 2, демонстрируют, что пациенты с ФКТ в группах наблюдения также не имели значительных отличий по половому и возрастному составам. В каждой группе преобладали пациенты в возрасте от 25 до 44 лет. Статистически значимых различий в ИМТ между группами также не выявлено. Сопутствующие заболевания (вирусные гепатиты В и С , ХОБЛ, СД и артериальная гипертензия) зафиксированы у 40,5% (15/37) пациентов с ФКТ, из них в 1б-группе, у 38,5% (5/13) пациентов, во 116-группе — у 33,3% (4/12) и у 50% (6/12) пациентов из IIIб-группы. Распространенность вредных привычек среди пациентов в этих группах также была сопоставимой.

По спектру резистентности МБТ при поступлении на этап оперативной помощи среди пациентов с туберкулемами преобладали лица с установленной мЛу ТБ — 53,2% (41/77), реже встречались пациенты с лекарственно чувствительным ТБ — 29,9% (23/77). В группах пациентов с ФКТ у всех была выявлена МЛУ МБТ при исследовании инспираторного материала.

Пациентам во всех группах наблюдения в плановом порядке проведена видеоассистированная торакоскопическая резекция легкого, в Iа-, Iб-, Iв-группах — бисегментарная резекция, во IIа-группе — 8 (61,5%) пневмонэктомий, 4 (30,8%) лобэктомии и 1 (7,7%) бисегментарная резекция. Во 116-группе было произведено 3 (25%) лобэктомии, 3 (25%) пневмонэктомии и 6 (50%) бисегментарных резекций. Во 11в-группе было выполнено 10 (83,3%) лобэктомий и 2 (16,7%) пневмонэктомии.

Этап операционного лечения во всех случаях проводили в связи с отсутствием клинико-рентгенологической динамики, несмотря на применяемую ХТ, с учетом актуальных клинических рекомендаций.

Пациенты Iа и Iб-групп получали новые ПТП согласно инструкции по их применению. Bq пациентам обеих групп назначался в течение не менее 12 нед до момента оперативного лечения.

Согласно клиническим рекомендациям «Туберкулез у взрослых», эффективным считалось лечение, по окончанию которого пациент был переведен в III группу диспансерного учета или снят с него, при этом было отмечено стойкое отсутствие бактериовыделения, подтвержденное бактериологическим методом, а туберкулезный процесс по клинико-рентгенологическим данным был расценен как неактивный (благоприятный исход). Лечение считалось неэффективным, если у больного сохранялись или возобновились признаки активного туберкулезного процесса в течение периода наблюдения (неблагоприятный результат). Результаты лечения были определены в каждом случае индивидуально, согласно решению врачебной комиссии по месту жи-тельства/прикрепления пациентов.

Данные о послеоперационном курсе ХТ получены из Федерального регистра больных туберкулезом и по результатам персонализированных запросов в медицинские организации по месту жи-тельства/прикрепления пациентов. Длительность наблюдения за пациентами в обеих наблюдаемых группах составила 2 г.

Обработка и анализ полученных данных проводили в программе IBM SPSS Statistics 27.0 c использованием методов описательной и аналитической статистики. Доверительные интервалы для частот рассчитывали с применением биномиального распределения. Для оценки различий средних значений между сравниваемыми группами применяли однофакторный дисперсионный анализ

(ANOVA). Количественные показатели, соответствующие нормальному распределению, представляли в виде M±SD , где M — среднее арифметическое значение, SD — стандартное отклонение. Проверку на нормальность распределения осуществляли с применением критерия Колмогорова — Смирнова. При сравнении различий качественных признаков для независимых выборок использовали критерий Краскела — Уоллиса с поправкой на множественность сравнений Бонферрони. Во всех статистических процедурах различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты. Чаще всего послеоперационный период у обследованных пациентов был неосложненным. В редких случаях в ранний послеоперационный период наблюдалось замедленное расправление легкого — в Iа-группе наблюдения у 3 пациентов, во IIа-группе — у 2 и в IIIа-группе — у 5 больных. Кроме того, в Iб-группе наблюдения у 1 пациента после лобэктомии возникло интраплевральное кровотечение, у 1 больного после пневмонэктомии развился бронхоплевральный свищ. В IIIб-группе у 3 пациентов было отмечено интраплевральное кровотечение после бисегментарной резекции, у 2 больных после пневмонэктомии был диагностирован бронхоплевральный свищ. Указанные осложнения во всех случаях были устранены.

В наблюдаемых группах нами было проведено сравнение длительности ХТ в пред- и послеоперационный периоды. Продолжительность терапии пациентов до оперативного вмешательства представлена в табл. 3.

Статистически значимой разницы в длительности предоперационной ХТ не отмечено: в Iа-группе наблюдения курс продолжался в среднем 31,6 нед, во IIа-группе данный показатель составил 25,3 нед, а в IIIа-группе — 29,6 нед. Длительность ХТ до операции у пациентов с ФКТ также была сопоставима в разных группах и составила в Iб-группе — 45,1 нед, во IIб-группе — 45,6 нед и в IIIб-группе — 46,8 нед.

Таким образом, предоперационная подготовка в группах наблюдения не имела отличительных особенностей у пациентов с ограниченными и распространенными формами туберкулеза легких.

На следующем этапе проведен анализ данных лабораторного исследования спектра ЛУ в инспираторном и резекционном материалах у пациентов во всех группах. При этом несовпадение спектра ЛУ МБТ было выявлено у 32 пациентов с туберкулемами и у 7 пациентов с ФКТ.

По данным исследования резекционного материала у пациентов с туберкулемами расширение спектра ЛУ МБТ с дополнительно выявленной резистентностью к фторхинолонам отмечалось у 8% (2/25) человек в Iа-группе, у 8,3% (2/24) — во IIa-группе и у 17,8% (5/28) — в IIIa-группе. У пациентов с ФКТ спектр ЛУ МБТ был более широким у 15,4% (2/13) человек 1б-группы, у II6 — 33,3% (4/12) и у 8,3% (1/12) пациентов Шб-группы. Впервые выявленная МЛУ МБТ была зарегистрирована у 45,8% (11/24) пациентов 11а-группы и у 42,9% (12/28) 111а-группы.

Таким образом, выявленные различия спектра ЛУ связаны с формой ТБ: расширение спектра ЛУ регистрировалось у пациентов с туберкулемами в 41,6% случаев, тогда как у пациентов с ФКТ — только у 18,9% ( p =0,03).

Благодаря результатам исследования резекционного материала установленная скрытая ЛУ позволила скорректировать режим ХТ в послеоперационный период.

На следующем этапе нами проведено сопоставление продолжительности послеоперационной ХТ до наступления благоприятного исхода в группах наблюдения. Длительность этиотропной терапии в послеоперационный период представлена в табл. 4.

Длительность послеоперационной ХТ пациентов в Iа, Iб и IIа, IIб-группах, курс которых включал применение Lzd и/или Bq, была статистически значимо меньше, чем в IIIа- и IIIб-группах, не получавших данных препаратов. Включение новых ПТП в режим ХТ позволило сократить сроки послеоперационной терапии на 14,0 и 11,1 нед в Iа- и IIа-группах наблюдения, и на 14,8 и 14,9 нед в Iб- и IIб-группах соответственно.

Полный курс ХТ у пациентов с ограниченными формами ТБ был меньше по длительности, чем у пациентов с распространенными формами ТБ. Так, разница между продолжительностью курса ХТ среди пациентов, получавших новые ПТП на обоих этапах, принимавших Lzd и/или Bq только после операции, а также не получавших их вовсе, составила соответственно 24,89, 25,2 и 29,31 нед.

При проведении ХТ нежелательные побочные реакции (НПР) были отмечены у 36% (9/25) в 1а-группе, у 33,3% (8/24) во 11а-группе и у 42,9% (12/28) в Ша-группе. У пациентов с ФКТ НПР выявлены у 38,5% (5/13) в 1б-группе, у 33,3% (4/12) во 1|б-группе и у 50% (6/12) пациентов Шб-группы. Неспецифический характер зарегистрированных НПР не позволил четко идентифицировать в составе комплексной ХТ «препарат-виновник», непосредственно их вызвавший. Наиболее частыми НПР были гастроинтестинальные проявления и артралгии — 26% (30/114) и 18,4% (21/114) соответственно. Все НПР во всех группах наблюдения купировались назначением патогенетической терапии и не приводили к снижению дозировки или к отмене препаратов.

По окончанию периода наблюдения все пациенты в группах были сняты с диспансерного учета или переведены в III группу. При этом среди пациентов Ша-группы у 17,9% (5/28) зарегистрированы случаи рецидива туберкулезного процесса, у 3 пациентов — до 1 г. после завершения курса ХТ, у 2 пациентов — спустя более 1,5 г.

У 35% (27/77) 1а- и 1в-группах и у 43,2% (16/37) во IIа- и IIв-группах пациентов регистрированы остаточные изменения в пределах 2–3 сегментов легких в виде плевральных наслоений, мелких (до 1 см), плотных и обызвествленных очагов, а также ограниченного фиброза.

Обсуждение. Повышение эффективности комплексного лечения МЛУ ТБ представляется до сих пор не решенным вопросом. Быстрое развитие ЛУ МБТ к назначаемой ПТП побуждает к постоянному поиску более эффективных препаратов и их сочетаний в курсе ХТ [12–14]. Вместе с тем нередко выявление МЛУ МБТ затруднено в виду различий ЛУ штаммов МБТ, выделенных у пациентов из разных биологических материалов. Более достоверным биологическим материалом для верификации ЛУ МБТ является резекционный материал [4, 14, 15].

Появление МЛУ МБТ может быть связано с естественным изменением природных свойств бактериальной клетки, а также возникать в результате селективного действия применяемых антибактериальных препаратов. Недостаточная приверженность терапии, приводящая к нарушению длительности приема

Длительность противотуберкулезной терапии в предоперационный период

Таблица 3

Группа наблюдения	Показатель	Длительность терапии до операции, нед	p
1а ( n =25)	M±SD 95% ДИ	31,6±15,3 25,3–37,9	0,212
11а ( n =24)	M±SD 95% ДИ	28,7±19,1 20,6–36,7
111а ( n =28)	M±SD 95% ДИ	29,6±12,0 24,9–34,3
Iб ( n =13)	M±SD 95% ДИ	45,1±14,7 36,2–53,9	0,85
IIб ( n =12)	M±SD 95% ДИ	45,6±14,9 36,1–55,0
IIIб ( n =12)	M±SD 95% ДИ	46,8±27,7 29,2–64,4

Таблица 4

Длительность этиотропной терапии в послеоперационный период

Группа наблюдения Показатель Длительность терапии после операции, нед p 1а (n=25) M±SD 95% ДИ 30,3±13,9 24,5–36,0 pIа — IIа=1,0 pIIа — IIIа=0,028 pIIIаа —— IIIIIIаа=0,002 IIа (n=24) M±SD 95% ДИ 33,2±10,7 28,7–37,7 IIIа (n=28) M±SD 95% ДИ 44,3±15,2 38,4–50,2 Iб (n=13) M±SD 95% ДИ 41,7±11,6 34,7–48,7 pIб — IIб=1,0 pIIб — IIIб=0,031 pIб — IIIб=0,049 IIб (n=12) M±SD 95% ДИ 41,5±11,2 34,4–48,6 IIIб (n=12) M±SD 95% ДИ 56,5±14,8 47,0–65,9 и суточных дозировок, а также пагубное влияние алкоголя и никотина весьма возможны при длительных курсах ХТ [17, 18]. Кроме того, лечение ТБ, начатое без предварительно проведенного тестирования чувствительности к применяемым препаратам, также является одной из основных причин формирования ЛУ МБТ. Это подчеркивает важность своевременного установления достоверной ЛУ МБТ для дальнейшего выбора терапевтической стратегии [19].

У наблюдаемых нами пациентов было выявлено несовпадение спектра ЛУ МБТ при исследовании инспираторного и резекционного материалов. Так, у 41,6% пациентов с туберкулемами и у 18,9% с ФКТ отмечалось наличие скрытой ЛУ МБТ при исследовании операционного материала. Это согласуется с данными других исследований, в которых при сравнении инспираторного и резекционного материалов различие в спектре ЛУ МБТ было установлено с частотой от 21,2 до 90% [4, 6, 16]. Таким образом, установление достоверной ЛУ МБТ по результатам исследования наиболее информативного биологического материала является приоритетной задачей при формировании курса ХТ в послеоперационный период.

Целью данного исследования было изучение эффективности ПТП у оперированных по поводу туберкулеза легких пациентов с МЛУ МБТ.

При сравнении длительности курса ХТ в группах наблюдения с включением Lzd и/или Bq было выявлено сокращение средних сроков лечения на 14,0 и 11,1 нед в Iа- и IIа-группах и на 14,8 и 14,9 нед в Iб-и IIб-группах соответственно.

У больных с МЛУ ТБ длительность пред- и постоперационного курса лечения зависит от большого числа факторов, в том числе от клинической ситуации, предшествующей ХТ, коморбидного фона и переносимости ПТП [4].

Высокая эффективность лечения при включении в режим ХТ Lzd и/или Bq позволит сократить длительность медикаментозной терапии, что способствует повышению приверженности у пациентов. Нередко длительный прием ПТП может привести к несоблюдению пациентами рекомендаций врачей, вплоть до самовольного прекращения лечения, следствием чего могут быть рецидивы и развитие устойчивых форм ТБ [17, 18].

Важным критерием эффективности противотуберкулезной терапии, помимо ее длительности, является ее безопасность. Назначение Lzd и/или Bq не вызывало тяжелых НПР, а высокая частота клинико-лабораторного ответа на ХТ подтверждают вывод о том, что Lzd и Bq можно безопасно использовать для повышения эффективности лечения пациентов с МЛУ ТБ [20].

Таким образом, применение новых ПТП Lzd и/или Bq способствует сокращению сроков и повышению эффективности комплексного лечения у пациентов, оперированных по поводу МЛУ ТБ легких.

Заключение. Результаты, полученные в данном исследовании, показали отсутствие различий в длительности предоперационной ХТ у пациентов с ограниченными и распространенными формами ТБ при включении новых ПТП и без их назначения.

Выявление скрытой МЛУ МБТ при исследовании парных биологических образцов позволило скорректировать этиотропную терапию в послеоперационный период. Включение линезолида и бедаквилина в режим ХТ у пациентов с МЛУ ТБ позволило сократить сроки достижения благоприятного исхода лечения в среднем на 14,0±1,3 и 11,1±4,5 нед при ограниченных формах ТБ и на 14,8±3,2 и 14,85±3,7 при распространенных формах ТБ. Уменьшение продолжительности режима ХТ может способствовать повышению приверженности пациентов к лечению, сокращению частоты развития нежелательных побочных реакций и возникновению рецидивов туберкулезного процесса.

Вклад авторов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.