Риск тератогенеза на фоне нарушений фолатного цикла у женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией

Женщины фертильного возраста, страдающие эпилепсией и принимающие противоэпилептические препараты (ПЭП) как старого, так и нового поколения во время вынашивания беременности, имеют повышенный риск врожденных пороков развития (ВПР) у плода [3, 4], которые относятся к серьезным нежелательным лекарственным явлениям. Механизмы развития антиконвульсант-индуцированных ВПР является дискутабельным и далёк от разрешения [1, 2]. Одним из возможных механизмов антиконвульсант - индуцированного тератогенеза является вторичное нарушение обмена фолиевой кислоты (ФК), однако кумулятивный риск имеющегося первичного (генетически детерминированного) и вторичного (антиконвульсант-индуцированного) нарушения фолатного цикла ранее не исследовался, что побудило нас к проведению настоящего исследования на примере препаратов вальпроевой кислоты, являющихся препаратами первой очереди выбора при идиопатических формах эпилепсии.

Цель исследования: изучение частоты встречаемости генетически детерминированных нарушений фолатного цикла как фактора риска антиконвульсант-индуцированного тератогенеза у женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией и принимающие ПЭП во время вынашивания беременности.

Материал и методы: проведение исследование одобрено на заседании Этического комитета КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и осуществлялось на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО (зав. каф. – д.м.н., проф. Н.А. Шнайдер) в рамках комплексных исследований по теме № 210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер госрегистрации 0120.0807480). Всего обследовано 352 женщины, страдающие эпилепсией. Возраст пациенток варьировался от 15 до 49 лет, средний возраст составил 28,3±7,1 лет. Проведено молекулярно-генетическое исследование однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов фолатного цикла метилентетрагидрофо-латредуктазы (MTHFR с.677 С>Т (Ala222Val)), метио-нинсинтазы редуктазы ( MTRR с.66 A>G, (Ile22Met)), метионинсинтазы (MTR с.2756 A>G (Asp919Gly)) у 42 женщины. Забор крови из кубитальной вены в объеме 5 мл в вакутейнер с ЭДТА осуществлялся после подписания пациенткой добровольного информированного согласия. Молекулярно-генетическое исследование с использованием метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (PCR Real Time) и лабораторное (биохимическое) исследование уровня фолиевой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови проводились в лаборатории ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск).

Результаты и обсуждение: частота встречаемости гетерозиготного и гомозиготного носительства мутантных ОНП гена MTHFR составила 45,2 %, гена MTRR – 57,2%, гена MTR – 45,3%. При этом, уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови варьировался от 1,51 до 24 нг/мл, медиана (Ме [Р25:Р75])составила 5,2 [3,9;8,0] нг/мл (референсный коридор 3-17 нг/мл). Ги-пофолатемия выявлена у 3 (7,1%) обследованных женщин. Уровень гомоцистеина варьировался от 6,1 до 23,1 мкмоль/л, медиана составила 9,94 [7,76;19,1] мкмоль/л (референсный коридор 0-15 мкмоль/л). Ги-пергомоцистеинемия выявлена в 6 (14,5%) случаях.

Выводы: У женщин фертильного возраста, страдающих эпилепсией и длительно принимающих ПЭП, при оценке антиконвульсант-индуцированного риска вторичного нарушения фолатного цикла и риска тератогенеза необходимо учитывать результаты молекулярно-генетического исследования ОНП генов фолат-ного цикла, определяющих исходное (генетически детерминированное) нарушение обмена фолиевой кислоты и гомоцистеина. Коррекция дозировки препаратов фолиевой кислоты с позиции персонализированного подхода к предгравидарной подготовке женщины и ведению первого триместра беременности, а также использование активных фолатов при комбинированном наследственном нарушении фолатного цикла, являются актуальными и патогенетически обоснованны- ми для снижения риска антиконвульсант-индуцированного тератогенеза и снижения риска ВПР у детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией.