Риск заболеваемости гемобластозами у членов когорты восточно-уральского радиоактивного следа

В 1949 г. в рамках Советской ядерной программы на Производственном Объединении «Маяк» (ПО «Маяк») на Южном Урале было начато производство плутония. Из-за нарушения системы охлаждения в одном из резервуаров хранилища радиоактивных отходов в 1957 г. произошёл тепловой взрыв с возникновением радиоактивного облака, осевшего на территории с образованием Восточно-Уральского радиоактивного следа (ВУРС). Аварийный выброс был представлен следующими радионуклидами: 144Ce+144Pr=66%; 90Sr+90Y=5,4%; 95Zr+95Nb=24,9%; 106Ru+106Rh=3,7% [1-3].

Двадцать два населённых пункта (НП) оказались внутри официальной границы территории, которая была принята опасной для здоровья (плотность загрязнения выше 2 Ки/км2). В защитных целях было проведено переселение жителей указанных НП. В зависимости от уровня загрязнения жители были переселены в несколько этапов: из 19 НП Челябинской области – через 14, 250 и 330 дней, из 3 НП Свердловской области – через 670 дней [1-6].

Регистр населения, облучённого в 1957 г. на Южном Урале, был создан в Уральском научно-практическом центре радиационной медицины (УНПЦ РМ) в девяностых годах прошлого века и включал около 31 тыс. человек. В его состав кроме переселённых жителей из 22 НП во-

шли жители 13 НП, прилегавших к границе переселения в головной части ВУРСа, и потомки облучённых лиц [2]. В 2007 г. в регистр были добавлены (около 3,5 тыс. человек) жители НП «ОНИС» (Опытная научно-исследовательская станция), которые проживали в нём на момент аварии и не были переселены. Данный регистр явился основой для формирования когорты лиц, облучённых на Восточно-Уральском радиоактивном следе.

Предыдущие исследования [7], охватывающие 30-летний период наблюдения и меньшую по численности когорту, показали отсутствие связи изменения уровней смертности от дозы внешнего Y-излучения и от дозы, накопленной в красном костном мозге (ККМ).

В 2013 г. в УНПЦ РМ сотрудниками биофизической лаборатории для лиц, облучённых на территории ВУРСа, впервые были рассчитаны индивидуализированные органные дозы на основе дозиметрической системы TRDS-2009, а в 2016 г. был произведён перерасчёт доз по усовершенствованной дозиметрической системе TRDS-2016 [8, 9]. Сбор информации не только о причинах смерти, но и о прижизненных диагнозах злокачественных новообразований (ЗНО), расширение периода наблюдения более чем на 20 лет, увеличение численности когорты и доступность индивидуальных органных доз в последние годы позволили провести анализ отдалённых эффектов за 53-летний период в расширенной когорте ВУРСа (численностью около 21,5 тыс. человек).

Материалы и методы

Определение когорты ВУРСа. Когорта ВУРСа (КВУРС) включает в себя лиц, родившихся и/или проживавших в одном из 33 населённых пунктов на территории Челябинской области, подвергшихся аварийному радиоактивному загрязнению в период с 29.09.1957 по 31.12.1959 (или до даты выселения).

Населённые пункты включают 19 НП, жители которых переселены из Челябинской области и 14 НП, близко расположенных к границе переселения головной части ВУРСа, но жители которых не были переселены. Население, переселённое из 3 НП, расположенных во время аварии на территории Свердловской области, не включено в анализируемую когорту в связи с ограничением доступа к данным о причинах смерти и раковой заболеваемости на территории Свердловской области.

Характеристики КВУРС. По данным на ноябрь 2017 г., КВУРС включает 21373 человека. За период с 1957 по 31.12.2009 гг. у членов КВУРС зарегистрировано 76 гемобластозов, среди них 37 лейкозов, включая 8 случаев хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и 478482 человеко-года под риском.

Демографические показатели когорты ВУРСа для анализа заболеваемости гемобластозами, а также распределение гемобластозов и отдельно лейкозов по полу, национальности и возрасту представлены в табл. 1.

В КВУРС преобладают женщины (56%) и лица молодого возраста (42% в возрасте до 20 лет), что связано с особенностями послевоенного периода. Население представлено двумя этническими группами: славянской (в основном русские) составляют 60% от всей когорты, и 40% составляют лица татарской и башкирской национальностей. Организованно переселявшиеся лица составляют 40% от всей когорты, а постоянно проживавшие на территории ВУРСа составляют 60% когорты, при этом доля заболевших гемобластозами была выше среди постоянно проживавших людей (0,41% и 0,27% соответственно). Число гемобластозов по полу распреде- лено примерно равномерно (39 и 37), но доля заболевших среди мужчин, как всеми гемобластозами (0,41%), так и отдельно лейкозами (0,23%) или ХЛЛ (0,06%) больше, чем среди женщин (соответственно 0,31%, 0,13%, 0,02%). В КВУРС наибольшее количество гемобластозов зарегистрировано среди лиц, достигших возраста 20 лет и старше.

Таблица 1 Характеристики изучаемой когорты и распределение гемобластозов

Характеристики	Человек	%	Гемобластозы, % заболевших	В том числе:
				лейкозы, % заболевших	ХЛЛ*, % заболевших
Пол
Мужчины	9482	44	39 (0,41%)	22 (0,23%)	6 (0,06%)
Женщины	11891	56	37 (0,31%)	15 (0,13%)	2 (0,02%)
Национальность
Татары и башкиры	8468	40	30 (0,35%)	13 (0,15%)	0
Русские	12905	60	46 (0,36%)	24 (0,19%)	8 (0,06%)
Факт переселения
Переселены	8473	40	23 (0,27%)	11 (0,13%)	3 (0,04%)
Не переселены	12900	60	53 (0,41%)	26 (0,2%)	5 (0,04%)
Возраст
на 31.12.1959			На дату диагноза
0-14	7511	36	4	4	0
15-19	1410	6	4	3	0
20-59	10466	49	60	24	6
60 и старше	1986	9	8	6	2
Вся когорта	21373	100%	76	37	8

Примечание: ХЛЛ – хронический лимфолейкоз.

В табл. 2 представлен статус членов КВУРС к концу периода наблюдения (31.12.2009 г.) по данным на ноябрь 2017 г. Можно видеть, что 24% членов КВУРС живы, 40% умерли (на 89% из них имеется информация о причине смерти), для 16% статус неизвестен и 20% мигрировали с территории наблюдения (Челябинская и Курганская области). Большинство лиц с гемобластозами на территории наблюдения умерли (69 из 76), на 96% умерших имеются акты о смерти.

Таблица 2

Жизненный статус членов КВУРС к 31.12.2009 г.

Жизненный статус на ТНЗ	Лица с гемобластозами	Лица без гемобластозов		Всего
		человек	%	человек	%
Жив	7	5097	30	5104	24
Умер	69	8554	50	8623	40
по акту	66 (96%)	7573	(89%)	7639	(89%)
со слов	3 (4%)	981	(11%)	984	(11%)
Статус не известен	-	3412	20	3412	16
Всего на ТНЗ	76	17063	100%	17139	80
Мигрант	2	4232		4234	20
Всего	78	21295		21373	100%

Примечание: ТНЗ – территория наблюдения за заболеваемостью.

Дозы, полученные населением. После аварии 1957 г. максимальные уровни радиоактивного загрязнения окружающей среды и максимальные дозы внешнего гамма-излучения (от короткоживущих радионуклидов) отмечались в первые 2 года после аварии. Через 2-3 года радиационная обстановка значительно изменилась, и превалирующим стало внутреннее облуче- ние (преимущественно от 90Sr) в результате потребления загрязнённых пищевых продуктов. Экстренная эвакуация около 1000 жителей 3 деревень (Бердяниш, Сатлыково, Галикаево), и плановое переселение жителей остальных 19 населённых пунктов ВУРСа, в которых уровни поступления 90Sr представляли опасность для здоровья, позволили значительно уменьшить дозы облучения населения [6].

Создание в УНПЦ РМ регистра населения, облучённого на Южном Урале в разных инцидентах, потомков облучённых лиц, а также их семейных ячеек и историй проживания позволило выявить среди членов КВУРС лиц, проживавших до аварии 1957 г. в прибрежных сёлах реки Течи и получивших там облучение, превышавшее таковое на ВУРСе. В основном эту группу составили лица, которые в 1955-1956 гг. были переселены из села Метлино на реке Тече на территорию, которая позже попала под радиоактивное облако на ВУРСе, где была организована Опытная научно-исследовательская станция (ОНИС). Жители посёлка ОНИС, переименованного в девяностые годы в посёлок Метлино, проживавшие в нём в период с 1957 по 1960 гг., были включены в КВУРС наравне с жителями 13 непереселявшихся деревень на ВУРСе.

Расчёт индивидуализированных доз, накопленных в органах за весь период наблюдения у членов КВУРС, был выполнен сотрудниками биофизической лаборатории УНПЦ РМ с использованием дозиметрической системы TRDS, усовершенствованной в 2016 г. [8, 9]. Для анализа риска заболеваемости гемобластозами использовалась суммарная (внешняя и внутренняя) доза, накопленная в ККМ за период с 1957 по 2009 гг. На рис. 1 представлено распределение членов когорты по дозе на ККМ.

ф 10000

СО

° 8000

ф о 6000

с:

х 4000 т

Рис. 1. Дозовое распределение членов КВУРС по дозе на красный костный мозг (TRDS-2016).

Согласно проведённым расчётам 95% (20270 человек) членов КВУРС получили дозу на ККМ менее 0,5 Гр, около 5% (1051 человек) получили дозу от 0,5 до 2 Гр, и 0,2% (52 человека) получили дозу на ККМ более 2 Гр. Из последних 52 человек 48 получили дозу от 2 до 4 Гр и 4 человека более 4 Гр, из них максимальная доза на ККМ составила 7,18 Гр (у 1 человека). Средняя доза на ККМ за весь период составила 90 мГр.

Выделение членов КВУРС (1457 человек), имевших дозу на ККМ более 1 Гр, показало, что это в основном были лица, получившие основную дозу облучения до аварии 1957 г. вследствие проживания на реке Тече (рис. 1).

Случаи заболевания гемобластозами в КВУРС на территории наблюдения. Сбор информации о случаях заболеваний гемобластозами и лейкозами на систематической основе для членов КВУРС был доступен только на территории Челябинской и Курганской областей, поэтому данная территория была выделена как территория наблюдения за заболеваемостью (ТНЗ) гемобластозами. В регистре УНПЦ РМ содержится информация о местах проживания на каждого члена когорты за весь период наблюдения, которая необходима для расчёта человеко-лет под риском заболеть гемобластозом, а также для расчёта доз. Данная информация постоянно обновляется.

Как уже показано в табл. 1, у членов КВУРС за период с 1957 по 2009 гг. на ТНЗ зарегистрировано 76 случаев гемобластозов, из которых 37 случаев составляют лейкозы, включая 8 случаев ХЛЛ.

На рис. 2 представлена структура заболеваемости гемобластозами у членов КВУРС по рубрикам Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). В структуре заболеваемости гемобластозами у мужчин лейкозы суммарно составляют 56% (22 из 39 случаев). Наиболее частыми у мужчин являются хронические формы лейкоза (55% от всех лейкозов), острые лейкозы составляют 32%, другие – более 13%.

Рис. 2. Структура заболеваемости гемобластозами в КВУРС на ТНЗ по рубрикам МКБ-10.

У женщин, по сравнению с мужчинами, лейкозы суммарно составляют меньшую долю от всех гемобластозов (41%, 15 из 37) с преобладанием, наоборот, острой формы неуточнённого клеточного типа (80% от всех лейкозов). Хронические формы у женщин составляют 13%, другие – 7%. Значимую долю от всех гемобластозов, как у женщин (30%), так и у мужчин (21%), составляют также лимфосаркома и ретикулосаркома.

Распределение лейкозов в динамике после аварии, представленное на рис. 3, показывает, что около 30% случаев были зарегистрированы в первые 13 лет после аварии с относительно равномерным распределением в последующие 3 десятилетия (19%-22%) и некоторое снижение в пятом десятилетии. Если рассматривать группу всех гемобластозов, можно отметить почти равномерное распределение доли случаев по десятилетиям с первых лет после аварии. Число хронических лимфолейкозов увеличивается через 40 лет после аварии, что, скорее всего, связано с постарением членов когорты.

Рис. 3. Распределение случаев гемобластозов и лейкозов в динамике.

Методы анализа. Многофакторный анализ зависимости показателей заболеваемости от радиационных и нерадиационных факторов был проведён с помощью программ DATAB и AMFIT статистического пакета EPICURE [10] и использованием простой параметрической модели избыточного относительного риска (ИОР).

Базовая модель ИОР для расчёта уровней заболеваемости гемобластозами может быть представлена следующим образом:

A(a,d,z) = X 0 (a,z 0 )( 1 + p(d ) e(z 1 )) ,                                 (1)

где λ – уровень заболеваемости гемобластозами; λ 0 – базовый уровень заболеваемости гемобластозами; a – достигнутый возраст; d – доза; z – факторы, которые могут влиять на уровни заболеваемости гемобластозами; z 0 – факторы, которые могут влиять на базовые уровни ( λ 0 ); z 1 – факторы, которые могут модифицировать ИОР.

Избыточный риск описан как произведение функции дозового ответа ρ(d) на функцию модификации эффекта ε(z 1 ) .

Тестирование дозовой зависимости проводилось с использованием линейной, линейноквадратичной и квадратичной моделей.

С помощью программы DATAB пакета EPICURE были созданы таблицы человеко-лет и случаев гемобластозов и лейкозов со стратификацией по полу, национальности (славяне; татары и башкиры), календарному периоду наблюдения (до 1986 г. и после), факту переселения, критерию оценки влияния года рождения членов когорты «birth cohort effect» (до 25 лет на момент аварии или старше 25 лет), возрасту на начало облучения (10-летние категории от 10 до 60 и более лет) и достигнутому возрасту (по 5-летиям, начиная от 0 по 75 и более лет), а также по дозовым категориям, со следующими нижними границами дозы на ККМ: 0, 0,005, 0,010, 0,020, 0,100, 0,350 Гр. В качестве дозы использована доза, накопленная в ККМ за весь период до даты конца наблюдения (дата заболевания, дата смерти или миграции с территории наблюдения или 31.12.2009 г.).

Детальная стратификация позволяет при необходимости скорректировать базовые уровни заболеваемости и дозовый ответ в зависимости от всех указанных факторов. Статистиче- ская значимость определялась с помощью метода максимального правдоподобия, доверительные интервалы – с 95% значимостью.

Для оценки зависимости эффекта от дозы, полученной исключительно в период проживания на территории ВУРСа, был проведён отдельный анализ риска развития гемобластозов в субкогорте КВУРС (19916 человек) с исключением 1457 человек, получивших до аварии 1957 г. облучение на реке Тече.

Результаты

Анализ риска заболеваемости гемобластозами

Оценка базовых уровней. Для оценки зависимости базовых уровней заболеваемости гемобластозами и лейкозами от нерадиационных факторов с помощью программы AMFIT тестировались все указанные выше переменные (пол, национальность, календарный период наблюдения, факт эвакуации, год рождения, возраст на начало облучения, а также степенная зависимость от достигнутого возраста в виде логарифма и квадрата логарифма достигнутого возраста). При этом достоверная зависимость базовых уровней заболеваемости гемобластозами была выявлена только от пола (р=0,02) и достигнутого возраста (p<0,001), включённого в модель для расчёта базовых уровней в виде логарифма и квадрата логарифма достигнутого возраста.

Оценка дозовой зависимости. Поскольку большая часть членов КВУРС получила дозу на ККМ менее 1 Гр, и время, необходимое для реализации радиационно-связанного случая ЗНО после продолжительного воздействия облучения в низких дозах и низких мощностях доз, изучено недостаточно, то оценка риска в КВУРС была рассчитана с использованием разных минимальных латентных периодов (0, 2, 5, и 10 лет). В табл. 3 представлены величины избыточного относительного риска заболеваемости гемобластозами и лейкозами на 1 Гр при использовании линейной зависимости эффекта от дозы при различных минимальных латентных периодах. Статистически значимые значения ИОР были получены только для всех гемобластозов при нулевом, 2- и 5-летнем латентных периодах, причем величины ИОР для этих трёх латентных периодов почти не отличались. В связи с указанным, для лучшей сопоставимости результатов с аналогичными исследованиями риска лейкозов и гемобластозов в других когортах, был выбран минимальный латентный период, равный 2 годам. ИОР/Гр для всех гемобластозов составил 1,1 (95% ДИ: 0,08; 2,8), р=0,03.

Таблица 3

Величины избыточного относительного риска заболеваемости гемобластозами в зависимости от минимального латентного периода

Показатели	Минимальный латентный период
	0 лет	2 года	5 лет	10 лет
Все гемобластозы ИОР/Гр, (95% ДИ), p	1,16 (0,11; 2,9) 0,025	1,1 (0,08; 2,82) 0,03	1,05 (0,02; 2,8) 0,04	0,67 (-0,23; 2,2) 0,18
Лейкозы ИОР/Гр, (95% ДИ), p	1,16 (nf<0; 4,0) 0,11	1,04 (nf<0; 3,7) 0,14	0,86 (nf<0; 3,5) 0,23	0,12 (nf<0; 2,0) >0,5
Лейкозы без ХЛЛ ИОР/Гр, (95% ДИ), p	1,31 (nf<0; 4,9) 0,13	1,15 (nf<0; 4,5) 0,17	0,90 (nf<0; 4,2) 0,29	-0,15 (nf<0; nf>0) >0,5

Примечание: nf (not found) – граница доверительного интервала не может быть точно вычислена программой; ДИ – доверительный интервал.

Не было получено достоверного улучшения подгонки модели при тестировании линейноквадратичной зависимости эффекта от дозы (р=0,4 для гемобластозов, р>0,5 для лейкозов). При тестировании квадратичной модели значения ИОР не были значимы: для всех гемобластозов (р=0,074) ИОР/Гр=0,8 и для лейкозов (р=0,18) ИОР/Гр=0,87, при этом рассчитанное значение ИОР было близко к таковому при линейной зависимости от дозы.

В табл. 4 представлены человеко-годы, наблюдаемые случаи, а также избыточные случаи по дозовым категориям, рассчитанные по линейной модели с 2-летним минимальным латентным периодом.

Таблица 4 Распределение гемобластозов по дозовым группам

Дозовые группы (средняя доза), мГр	Человеко-годы	Гемобластозы		Лейкозы		Лейкозы без ХЛЛ
		всего случаев	рассчитанный избыток	всего случаев	рассчитанный избыток	всего случаев	рассчитанный избыток
0-5 (2)	193255	22	0,07	11	0,03	8	0,03
5-10 (7)	78000	13	0,09	8	0,04	8	0,04
10-20 (14)	55313	11	0,12	4	0,05	3	0,05
20-100 (39)	58626	9	0,4	5	0,16	3	0,14
100-350 (191)	54440	7	1,7	2	0,75	1	0,64
≥ 350 (1024)	38848	14	6,5	7	2,87	6	2,42
Всего	478482	76	8,7	37	3,9	29	3,31
Атрибутивный риск, %		11%		10%		11%

Согласно линейной модели, доля радиационно-связанных случаев увеличивается с увеличением дозы. Атрибутивный риск для гемобластозов в целом составил 11%, для лейкозов – 10%, а для лейкозов без ХЛЛ – 11%. В наибольшей дозовой группе атрибутивный риск составляет для гемобластозов – 18%, для всех лейкозов – 19%, а для лейкозов без ХЛЛ – 21%. При этом данные показатели для всех лейкозов и лейкозов без ХЛЛ не являются статистически значимыми. По распределению числа человеко-лет можно рассчитать, что 92% всех человеко-лет под риском относятся к лицам, получившим дозы до 350 мГр (табл. 4). Согласно линейной модели во всей КВУРС за 53-летний период на наблюдаемой территории 9 случаев гемобластозов могут быть атрибутированы радиации. Предполагаемое (статистически незначимое) число случаев, связанных с радиацией, для лейкозов могло составить около 4 случаев, для лейкозов с исключением ХЛЛ – 3 случая.

Оценка модификации дозового ответа. Для ИОР развития гемобластозов, лейкозов и лейкозов без ХЛЛ, рассчитанных по линейной модели и с использованием 2-летнего минимального латентного периода, была оценена модификация дозового ответа различными нерадиационными факторами, такими как пол, национальность, возраст к началу облучения, достигнутый возраст, факт переселения, календарный период (табл. 5).

Оценка модификации осуществлялась с использованием программы AMFIT статистического пакета EPICURE. При анализе не было получено значимой модификации эффекта в зависимости от исследуемых факторов. Скорее всего, это связано с небольшим количеством случаев, при разделении их на группы. Однако можно отметить некоторые тенденции: более высокие показатели ИОР у мужчин относительно женщин, и в период до 1986 г. по сравнению с более поздним периодом, а также у непереселённого населения в сравнении с переселённым. Остальные различия трудно оценить, т.к. доверительные интервалы в группах сравнения очень неопределённы, в большинстве групп нижняя граница доверительного интервала является отрицательной и не определяется с 95% значимостью.

Таблица 5

Модификация ИОР заболеваемости гемобластозами нерадиационными факторами в КВУРС

Параметры	Гемобластозы	Лейкозы	Лейкозы без ХЛЛ
	ИОР/1 Гр (95% ДИ)
Вся когорта	1,1 (0,08; 2,82)	1,04 (nf<0; 3,7)	1,15 (nf<0; 4,5)
Пол
Мужчины Женщины	1,65 (0,03; 5,06) 0,69 (nf<0; 2,91)	2,34 (nf<0; 8,38) -0,16 (nf<0; 2,76)	2,50 (nf<0; 10,42) 0,06 (nf<0; 3,86)
Этническая принадлежность
Татары и башкиры Славяне	0,97 (nf<0; 3,67) 1,18 (-0,002; 3,28)	1,65 (nf<0; 6,47) 0,73 (nf<0; 3,73)	2,70 (nf<0; 9,55) 0,40 (nf<0; 3,66)
Возраст к началу облучения
10 лет 30 лет	0,85 (nf<0; 3,26) 1,08 (0,08; 2,79)	0,77 (nf<0; 4,56) 1,02 (nf<0; 3,70)	0,54 (nf <0; 3,86) 1,14 (nf<0; 4,54)
Достигнутый возраст
30 лет 60 лет	2,32 (nf<0,13; 6,31) 0,77 (nf<0; 2,40)	2,59 (nf<0; 8,92) 0,70 (nf<0; 2,91)	2,22 (nf<0; 8,34) 0,64 (nf<0; 3,30)
Факт переселения
Переселены Не переселены	0,33 (nf<0; 5,18) 1,16 (0,06; 2,94)	-0,48 (nf<0; nf>0) 0,34 (nf<0,21; nf>0,45)	-0,31(nf<0; nf>0,15) 0,18 (nf<0,05; nf>0,31)
Календарный период
До 1986 г. После 1986 г.	1,81 (0,31; 4,4) 0,24 (nf<0; 2,23)	2,21 (0,07; 6,71) -0,06 (nf<0; 2,59)	0,98 (nf<0; nf>1,25) -0,39 (nf<0; nf>0)