ROHHAD-синдром

синдромом. Аббревиатура ROHHAD описывает типичную последовательность проявления симптомов и расшифровывается как «быстро прогрессирующее ожирение ( R apid-onset O besity) с гипоталамической дисрегуляцией ( H ypothalamic), гиповентиляцией ( H ypoventilation) и автономной (вегетативной) дисфункцией ( A utonomic D isregulation)» [1–3].

Диагностика. Внезапно начавшееся и быстропрогрессирующее ожирение, связанное с полифагией вследствие нарушения центров гипоталамуса, является первым проявлением данного синдрома. С момента начала ожирения отмечается снижение темпов полового и психического развития. Грозным проявлением болезни служат дыхательные нарушения в виде ночного апноэ, цианоза, альвеолярной гиповентиляции, которые могут привести к остановке дыхания и сердечной деятельности [4–7].

В отличие от синдрома врожденной центральной альвеолярной гиповентиляции (СВЦАГ Ундины), впервые описанного в 1965 г. J. Severinghaus и R. Mitchell, ROHHAD-синдром характеризуется поздним началом, выраженными гипоталамическими и вегетативными нарушениями, отсутствием мутаций гена PHOX2B, приводящих к СВЦАГ [8–10]. Основные симптомы ROHHAD-синдрома следующие:

• 1)    Быстро прогрессирующее ожирение (Rapid-onset Obesity). С рождения дети с ROHHAD-синдромом растут и развиваются физиологически, однако в возрасте 1,5–7 лет начинают резко прибавлять в массе (прибавка за 6–12 месяцев может составлять от 10 до 20 кг). Увеличение веса является проявлением гипоталамической дисфункции в результате полифагии [4–6, 11, 12].

• 2)    Синдром альвеолярной гиповентиляции (Hypoventilation) , характеризующийся потерей вегетативного контроля над процессом дыхания. После быстрой прибавки веса у детей появляются дыхательные расстройства в виде обструктивных апноэ и гиповентиляции. У детей с данным синдромом развивается альвеолярная гиповентиляция с гиперкапнией и гипоксемией (гипоксемия имеет вспомогательное диагностическое значение) во сне. При этом развитие гиповентиляции не всегда очевидно, так как ребенок не ощущает ее, как при СВЦАГ. Однако у более тяжелых пациентов гиповентиляция может проявляться и во время бодрствования, что может привести к остановке дыхания и сердечной деятельности [7].

• 3)    Гипоталамическая дисфункция (Hypotalamic Disfunction) проявляется водно-электролитными нарушениями, в виде гипо- или гипернатриемии в результате дефицита вазопрессина или сниженной секреции антидиуретического гормона; высоким уровнем пролактина; низким уровнем гормонов щитовидной железы; дефицитом соматотропного гормона; задержкой или ранним половым созреванием; нарушением толерантности к глюкозе; низким уровнем кортизола [13–16].

• 4)    Вегетативная дисфункция (Autonomic Disfunction) проявляется в виде изменений со стороны органа зрения (отсутствие реакции зрачков на свет, косоглазие); нарушений моторики кишечника, что приводит к запорам или диарее; эпизодов повышения температуры тела, потливости; снижения болевой чувствительности; брадикардии [4–6, 13, 15].

Для больных ROHHAD-синдромом характерны поведенческие расстройства, нарушение настроения и умственная отсталость, обсессивные расстройства с эпизодами психоза, аутические расстройства. Тем не менее, удивительно высокий процент детей с ROHHAD-синдромом имеет нормальный или высокий уровень интеллекта. У некоторых из них развиваются судороги, причиной которых может быть гипоксемия из-за недостаточной респираторной поддержки [16].

Приблизительно у 40% больных с ROHHAD-синдромом развиваются опухоли, возникающие в нервном гребне, такие как ганглионевромы или ган-глионейробластомы. Было предложено переименовать ROHHAD-синдром в ROHHADNET-синдром (Rapid-onset Obesity Hypoventilation Hypothalamic Autonomic Disregulation Neural Endocrinological

Tumor), чтобы включить эти опухоли в диагностические критерии, но это было принято только для пациентов, у которых развиваются эти опухоли. По-видимому, развитие опухолей связано с мутациями в гене PHOX2B, приводящими к экспансии повторов полиаланина (PARMs) [15].

Этиология. Диагноз «ROHHAD-синдром» в настоящее время основывается на клинических проявлениях, хотя изучение генетических мутаций активно ведется. Тем не менее конкретной причины возникновения ROHHAD-синдрома до сих пор не найдено [17]. Существует несколько гипотез, предполагающих возникновение ROHHAD-синдрома.

Генетическая гипотеза. Совокупность и последовательность симптомов и проявлений ROHHAD-синдрома в сочетании с зарегистрированными семейными случаями может указывать на моногенную причину заболевания. Однако проведенные исследования генов-«кандидатов» не смогли идентифицировать связанные с заболеванием генетические мутации и были ограничены небольшим размером выборки. Исследования были направлены на гены, участвующие в развитии и функционировании гипоталамической, вегетативной и нейроэндокринной систем в связи с дефектом этих систем при ROHHAD-синдроме [1, 18]. В этиологии ROHHAD-синдрома гены HTR1A, OTP и PACAP были определены как гены-«кандидаты» за счет их участия в эмбриональном развитии гипоталамической, вегетативной и нейроэндокринной систем. К тому же доказана роль этих генов в гомеостазе, контроле дыхания, метаболизме и терморегуляции. Как представляется, именно в этих процессах имеется дисфункция при ROHHAD-синдроме.

Рецептор 5-гидрокситриптамина (серотонина) 1A (HTR1A) экспрессируется в гипоталамусе и играет важную роль в контроле аппетита и регуляции энергии. Кроме того, этот рецептор распределен в медуллярных областях, ответственных за кардио-респираторную регуляцию, и играет ключевую роль в вегетативной реакции на стресс [19, 20].

Как и HTR1A, ген Orthopedia homeobox (OTP) экспрессируется в гипоталамусе и играет важную роль в дифференцировке клеток в развивающемся гипоталамусе. В паравентрикулярном ядерном комплексе гипоталамуса, участвующем в контроле над вегетативными функциями, также экспрессируется ген ОТР [21].

Гипофизарный пептид-активатор аденилатцикла-зы (PACAP) экспрессируется в областях головного мозга, ответственных за респираторный, сердечнососудистый, висцеральный и терморегуляторный контроль, включая паравентрикулярный ядерный комплекс гипоталамуса. Доказано, что PACAP необходим как для нормального липидного и углеводного обмена, так и для поддержания энергетического гомеостаза. PACAP играет важную роль в респираторной хемочувствительности и предотвращении гиповентиляции новорожденных при снижении температуры тела [22, 23].

Изменчивость в составе кодирующих участков генов HTR1A, OTP и PACAP может быть связана с ROHHAD-синдромом. Среди когорты из 25 больных с ROHHAD-синдромом выявлено 13 мутаций, но ни один вариант в процессе изучения не был достоверно связан с ROHHAD-синдромом.

Обследование монозиготных близнецов, дискор-дантных по ROHHAD-синдрому, не исключает генетическую мутацию как причинный фактор, так как могут быть гены-модификаторы, формирующие вариабельный фенотип заболевания. При детальном изучении данного фактора необходимо рассматривать альтернативные теории возникновения ROHHAD-синдрома. Как было доказано, мутации в эпигеномах однояйцевых близнецов быстро накапливаются за отрезок их жизни, являясь основной причиной дис-кордантности монозиготных близнецов по фенотипу. Ранее обнаружено, что изменчивость эпигенома играет важную роль в развитии таких педиатрических заболеваний дыхательной и вегетативной систем, как синдром Прадера — Вилли и синдром Ретта [18, 24, 25]. В перспективных исследованиях будет изучаться эпигенетическая изменчивость и ее роль в развитии ROHHAD-синдрома.

Аутоиммунные и паранеопластические механизмы. Имеется гипотеза о том, что ROHHAD-синдром может быть паранеопластическим заболеванием, так как в 30-50% зарегистрированных случаев встречались опухоли нервного гребня [2, 7].

I. Paz-Priel с соавт. описали клиническое наблюдение пациента с симптоматикой, похожей на ROHHAD-синдром, у которого назначение высоких доз циклофосфамида привело к улучшению состояния. Поскольку этот случай не был связан с гиповентиляцией, типичным проявлением ROHHAD-синдрома, не ясно, насколько эффективным будет такое лечение пациентов с данным синдромом [26–28]. Требуется дополнительный анализ гипотезы того, что ROHHAD-синдром может быть па-ранеопластическим состоянием.

Вместе с тем у половины зарегистрированных пациентов с ROHHAD-синдромом опухоли не были выявлены. Кроме того, удаление опухоли у детей с ROHHADNET-синдромом и назначение иммуносупрессивной терапии не дали значимых результатов. В сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у этих пациентов не были обнаружены аутоантитела, характерные для паранеопластических состояний. Вероятно, что ROHHAD-синдром имеет аутоиммунный компонент, спровоцированный специфическим воздействием окружающей среды на человека с восприимчивым генетическим фоном, как это было предположено для нарколепсии. Эта альтернативная концепция может объяснить изменчивые периоды дебюта заболевания.

Недостаточность нейропептида гипокретина. K. Dhondt и соавт. впервые описывают пациента с ROHHAD-синдромом и вторичной формой нарколепсии и катаплексии, связанной с дефицитом гипокретина 1 [29]. Важным дифференциальным признаком нарколепсии является отсутствие других гипоталамических и гормональных нарушений. Гипокретины играют существенную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, усиливая симпатическое влияние и высвобождение катехоламинов в плазме крови. У пациентов с нарколепсией, в свою очередь, наблюдается снижение симпатического тонуса. У всех пациентов с ROHHAD-синдромом имеются вегетативные нарушения, которые появляются рано в дебюте заболевания. Частично эти симптомы могут быть проявлением гипокретиновой недостаточности. Метаболические изменения также появляются на ранней стадии как нарколепсии, так и ROHHAD-синдрома.

Лабораторно-инструментальная диагностика. Дополнительное обследование при ROHHAD-синдроме включает ночную полисомнографию для определения любых признаков обструктивно- го апноэ во сне. Дневная гиповентиляция может быть диагностирована путем мониторинга уровней углекислого газа (PaCO2) и насыщения крови кислородом (периферической сатурации, SpO2) в течение дня. Обнаружение уровня PaCO2>50 мм рт. ст. и SpO2<95% и позволяет установить диагноз «бодрствующей» гиповентиляции [23]. При развитии внезапного ожирения необходима прицельная оценка вентиляции путем пульсоксиметрии и капнографии во время сна и бодрствования. Рекомендуется проводить комплексное обследование: детальную физиологическую оценку дыхания во время бодрствования и сна, всестороннюю кардиологическую оценку, включая 72-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, велоэргометрию (тест с физической нагрузкой) и эхокардиографию (с определением давления в легочной артерии в связи с возможностью развития легочной гипертензии вследствие гипоксемии), ней-рокогнитивное тестирование для оценки интеллектуального развития как маркера неврологического статуса. Необходимо также обследование эндокринной системы для определения симптомов гипоталамической дисфункции, патологии гипофиза. При обнаружении гипернатриемической дегидратации следует определить секрецию антидиуретического гормона, прежде чем предположить диагноз «несахарный диабет». Ожирение может изменять секрецию гормона роста и уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), что следует учитывать при оценке функции гормона роста. Необходимо принимать во внимание такие осложнения ожирения, как жировая дистрофия печени, нарушение липидного обмена или сахарный диабет. Важным является проведение КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления опухолей нервного гребня [5]. Для исключения СВЦАГ, синдрома Прадера — Вилли проводят молекулярно-генетическое исследование.

Диагностические критерии заболевания и частота симптомов. Для подтверждения ROHHAD-синдрома необходимо присутствие следующих критериев: 1) начало быстрого и экстремального увеличения массы тела после 1,5 лет (обычно 2–7 лет) у ранее здорового ребенка; 2) свидетельства дисфункции гипоталамуса; 3) альвеолярная гиповентиляция; 4) особенности вегетативной дис-регуляции [30].

J. M. Lee с соавт. (2018) проанализировали 36 описаний клинических случаев заболевания, включающих подробные сведения о 48 пациентах (23 с ROHHAD- и 25 с ROHHADNET-синдромом), используя указанные диагностические критерии заболевания. Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 4 года (диапазон 1–15 лет). В числе пациентов (12/40, 30%) было 12 мальчиков, 28 (28/40, 70%) девочек, информация о поле остальных восьми пациентов в публикациях отсутствовала. Соотношение по полу девочки/мальчики составило 2,3:1. Из 48 больных умерло 4 ребенка (3 от внезапной сердечной смерти и 1 от полиор-ганной недостаточности на фоне сепсиса). Информация о частоте клинико-лабораторных симптомов заболевания и применяемых терапевтических вмешательствах на основании данного исследования, включающего также данные о многочисленных генах-«кандидатах», приводящих к развитию синдрома, представлена в таблице [31].

Терапия. Лечение ROHHAD-синдрома в настоящее время носит симптоматический характер. Ожирение чрезвычайно трудно контролировать с помо-

Характеристика пациентов с ROHHAD- и ROHHADNET-синдромом [31]

Характеристика (число пациентов, у которых были представлены сведения об отдельных признаках) Частота, абс. (%) Клинические признаки (n=48) Быстро развивающееся ожирение 40 (83,3) Гиповентиляция: 36 (75,0) обструктивное апноэ во сне 21 (43,8) респираторный дистресс 5 (10,4) эпизоды цианоза 4 (8,3) Гипоталамическая дисфункция: 40 (83,3) дефицит гормона роста 13 (25,3) несахарный диабет 9 (18,8) центральное преждевременное половое созревание 7 (14,6) гипогонадотропный гипогонадизм 2 (4,2) преждевременное телархе 2 (4,2) Вегетативная дисрегуляция: 32 (66,7) офтальмологические аномалии 12 (25,0) измененное восприятие боли 6 (12,5) желудочно-кишечные расстройства 6 (12,5) нейрогенный мочевой пузырь 4 (8,3) чрезмерное потоотделение 5 (10,4) нарушения терморегуляции 3 (6,3) обморок 1 (2,1) Поведенческие расстройства 29 (60,4) Раздражительность и агрессия 10 (20,8) Усталость 4 (8,3) Социальная изоляция 4 (8,3) Плохая успеваемость в школе 3 (6,3) Интеллектуальная недостаточность 2 (4,2) Галлюцинации 2 (4,2) Большое депрессивное расстройство 1 (2,1) Синдром дефицита внимания 1 (2,1) Психоз 1 (2,1) Неврологические аномалии 16 (33,3) Судорожные приступы 7 (14,6) Нарушения сознания 4 (8,3) Нарушение сна 3 (6,3) Задержка развития 3 (6,3) Нарушение походки 2 (4,2) Лабораторные находки Гипоксемия (n=13) 13 (100) Гиперкапния (n=15) 14 (93,3) Гипернатриемия (n=31) 25 (80,6) Гипонатриемия (n=31) 5 (16,1) Гиперпролактинемия (n=28) 27 (96,4) Гипотиреоз (n=30) 18 (60,0) Низкий уровень IGF-1 (n=16) 12 (75,0) Терапия (n=48) Респираторная поддержка: 21 (43,8) механическая вентиляция 20 (41,7) BPAP 7 (14,6) CPAP 1 (2,1) неинвазивная маска 1 (2,1) трахеостомия 6 (12,5) стероиды 7 (14,6) внутривенные иммуноглобулины 7 (14,6) Иммунодепрессанты: 7 (14,6) ритуксимаб 5 (10,4) циклофосфамид 6 (12,5) внутривенные иммуноглобулины 7 (14,6) П р и м еч а н и е : IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; BPAP (Biphasic Positive Airway Pressure) — аппарат, создающий на вдохе и выдохе пациента давление различного уровня; CPAP (Constant Positive Airway Pressure) — постоянное положительное давление в дыхатель- ных путях. щью диеты и физических упражнений, необходимы меры для предотвращения дальнейшего увеличения веса. Так как пациенты с ROHHAD-синдромом не улучшают свое дыхание адекватно во время физической нагрузки, важно рекомендовать умеренные нагрузки, безопасные параметры которых основываются на мониторинге уровня PaCO2 и пульсоксиме-трии во время тренировки.

Дисфункция гипоталамуса, наблюдаемая у этих пациентов, должна оцениваться и лечиться детским эндокринологом. Методы лечения могут включать заместительную гормональную терапию, строгий режим приема жидкости и другие меры. Показано, что введение гормона роста улучшает состав тела, а применение агонистов дофамина для нормализации уровня пролактина не изменяет клиническое течение заболевания [32].

Одной из основных проблем у больных с ROHHAD-синдромом является нарушение контроля дыхания. Необходимо помнить, что изолированная подача кислорода не устраняет гиповентиляцию. Альвелярная гиповентиляция для обеспечения адекватной вентиляции, профилактики ателектазирова-ния и присоединения инфекции нижних дыхательных путей, а также в связи с риском апноэ и острой кардиореспираторной недостаточности требует инвазивной или неинвазивной вентиляции, в то время как CPAP-терапия (Constant Positive Airway Pressure, постоянное положительное давление в дыхательных путях) эффективна при синдроме обструктивного апноэ сна, нарушениях дыхания вследствие обструкции верхних дыхательных путей [33].

Некоторым детям с ROHHAD-синдромом вначале может понадобиться ИВЛ только во время сна, а затем возникает необходимость в постоянной поддержке как во время бодрствования, так и в период сна. У детей, нуждающихся в вентиляции только ночью, может проводиться масочная вентиляция с двухуровневым (bi-level) положительным давлением. Тем детям, которым требуется ИВЛ в течение 24 часов в сутки, проводится вентиляция через трахеостому [32].

Для адекватного развития дети, получающие вентиляцию, должны жить дома, они нуждаются в аппарате ИВЛ в домашних условиях, что предусматривает наличие резервного аппарата ИВЛ, пульсоксиметра, капнографа для транскутанного мониторинга PaCO2 и генератора энергии. Необходима специализированная служба для контроля над проведением домашней вентиляции, пока не развитая в России. В последние годы появилась возможность патронажа детей выездной службой хосписов. Во многих странах такие семьи обеспечиваются ночным персоналом по уходу [33].

Другие вспомогательные дыхательные техники, такие как стимуляция диафрагмы, могут иметь ограниченный успех из-за ожирения, связанного с ROHHAD-синдромом, но их следует учитывать у некоторых пациентов.

Пациенты с ROHHAD-синдромом подвержены риску брадикардии, которая может быть устранена лишь после установки кардиостимулятора. Отсутствие контроля температуры требует тщательного регулирования температуры окружающей среды и внимания к пониженным температурам тела. При хронических запорах из-за нарушения моторики желудочно-кишечного тракта назначаются слабительные. Опухоли из нервного гребня требуют хирургического удаления, однако до настоящего времени хирургическое удаление опухолей нервного гребня не прерывало развертывание фенотипа ROHHAD-синдрома и не вызывало выздоровления от заболевания. Решающее значение для успешного ведения пациентов с ROHHAD-синдромом имеет междисциплинарная помощь командой специалистов, включающей эндокринолога, пульмонолога, кардиолога, врача интенсивной терапии, специалиста по респираторной терапии, оториноларинголога, хирурга, онколога, гастроэнтеролога, невролога, офтальмолога, психолога, психиатра, логопеда, специалиста по специальному образованию, работающих вместе с ребенком и семьей, чтобы оптимизировать уход и качество жизни [32].

Прогноз. Если постановка диагноза задерживается, клинические симптомы не предполагаются и не подвергаются адекватному лечению, то больной ребенок, вероятно, будет страдать нейрокогнитив-ными нарушениями и подвергается повышенному риску внезапной смерти. При всестороннем лечении пациенты с ROHHAD-синдромом могут иметь хорошее качество жизни. Неизвестно, будет ли у детей с оптимальной терапией нормальная продолжительность жизни, но известно, что с возрастом контроль дыхания во время бодрствования улучшается [32].

Заключение. ROHHAD-синдром в настоящее время является малоизвестным, но активно изучаемым заболеванием. Ввиду своей редкости и многогранности клинических проявлений, часто не позволяющих выделить основной клинических симптом болезни, отсутствия достоверных генетических критериев, ROHHAD-синдром представляет для педиатров серьезную диагностическую проблему. Диагностическая программа обязательно должна включать определение PaCO₂ в дневное и ночное время — ключевого маркера гиповентиляции. Динамическое наблюдение и ведение таких пациентов предусматривает обеспечение вентиляции и оксигенации с помощью инвазивной или неивазивной вентиляции с обязательным мониторингом соответствующих показателей (PaO₂, PaCO₂); исключение ROHHADNET-синдрома; мониторинг давления в легочной артерии для исключения легочной гипертензии.