Роль адипонектина и лептина в развитии метаболического синдрома и связанных с ним ожирением и сахарным диабетом II типа

                                                 УДК 577.171.4

Cite as: Shevchenko E.A., Potemina T.E., Uspensky A.N. Role of adiponektin and leptin in the development of metabolic syndrome and related obesity and type II diabetes mellitus. Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”. Rehabilitation, Doctor and Health. 2022;12(1):29–37.

В XXI веке метаболический синдром (МС) имеет наиболее актуальное значение в связи с изменением образа жизни человечества, тенденцией к перееданию, сидячим образом жизни и снижением физической активности. В настоящее время определены основные компоненты метаболического синдрома: ин-сулинорезистентность, ожирение, гипергликемия, дислипидемия, гипертония. По данным различных источников у 20–30 % всего взрослого населения имеется метаболический синдром [1]. МС сочетает в себе метаболические и гормональные нарушения, которые приводят к развитию сахарного диабета II типа (СД2) [2]. В настоящее время СД2 стал рассматриваться экспертами международных организаций как пандемия, из-за его возрастающей распространенности среди населения [1]. Международная диабетическая федерация дала заключение, что в мире насчитывается 425 млн людей, страдающих диабетом. К 2045 году их количество должно возрасти до 629 млн человек [3]. Одним из факторов риска развития СД2 является ожирение. По оценкам ВОЗ во всем мире насчитывается более 1,9 млрд взрослых с избыточным весом, из которых 650 млн страдают ожирением, что является на сегодняшний день глобальной проблемой [4].

Очень долго жировая ткань рассматривалась только как хранилище энергии, однако появились сведения о том, что жировая ткань это самостоятельный эндокринный и паракринный орган [5–7]. В настоящее время общепризнанно, что жировая ткань один из самых важных органов сложной сети нашего организма, который участвует в регуляции множества разнообразных функций. К ним относятся: коагуляция, регуляция аппетита, иммунная защита, метаболизм глюкозы и липидов, ангиогенез, фибринолиз, гомеостаз и контроль за тонусом сосудов [8–10].

Клетки жировой ткани являются источником многих биологически активных веществ, таких как: адипонектин, лептин, ангиотензин, резистин, висфатин, белок, стимулирущий ацитилирование, половые стеройды, глюко-кортикойды, TNF-α, IL-6 и свободные жирные кислоты, которые оказывают влияние на обмен веществ. При ожирении нарушается баланс в образовании провоспалительных и противовоспалительных адипокинов, что способствует развитию многих заболеваний, в том числе и МС [11]. Например, повышенная продукция TNF-α и пониженная секреция адипонектина приводит к развитию СД2, артериальной гипертензии, атеросклерозу и МС [8, 11, 12]. Доказано, что у людей, страдающих ожирением, концентрация таких веществ как С-реактивный белок, IL-6, TNF-α, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, ингибитор активатора плазминогена значительно выше, чем у людей с нормальной массой тела. В то же время, это увеличение сопровождается нарушением функции эндотелия. Отсюда следует вывод, что между изменениями в жировой ткани и сдвигами в метаболических процессах стоит изменение уровня адипоки-нов [13]. Важную роль в секреции цитокинов имеют макрофаги. У людей выделяют два типа макрофагов: М1 – секретируют провос-палительные цитокины и М2 – секретируют противовоспалительные цитокины. При ожирении наблюдается снижении функций М2 макрофагов, что также способствует развитию резистентности к инсулину [14]. Наиболее опасным является абдоминальное ожирение, так как при нем происходит дисфункция ткани с дальнейшей гипертрофией, гиперплазией адипоцитов и увеличением количества макрофагов. Висцеральный жир обладает наибольшей метаболической активностью и играет важную роль в развитии инсулинорезистент-ности [13, 15]. Абдоминальное ожирение напрямую связывают с развитием сердечнососудистых заболеваний. Важным критерием для развития ишемической болезни сердца (ИБС) является отношение окружности талии к окружности бедер, не зависимо от значений индекса массы тела (ИМТ). Получается, что у людей с небольшим излишним весом по показателям ИМТ, но уже имеющим висцеральное ожирение, судя по соотношению ОТ/ОБ, будет повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [16]. Одними из ключевых адипокинов, которые играют роль в регуляции энерегетического, углеводного и липидного обмена, являются адипонектин и лептин продуцируемые адипоцитами [17].

Адипонектин – это гормон пептидной природы, состоящий из 247 аминокислот, молекулярной массой 30 кДА, и кодируемый двумя генами – ADIPOQ1 и ADIPOQ2. Гены локализованы на 3q26 хромосоме [8, 18–20]. Недавние исследования говорят о его секреции не только белой жировой тканью, но и другими: скелетными мышцами, гипоталамусом, кардиомиоцитами, маткой, яичниками, плацентой [21]. В плазме адипонектин представлен в виде тримера с низкой модекулярной массой (LMW), гексамера со средней молекулярной массой (MMW) и мультиферментного высокомолекулярного комплекса (HMW). Выявлена и четвертая фракция – шаровидный адипонек-тин, образующийся путем протеолиза. Каждая такая форма адипонектина оказывает свои специфические эффекты [8, 18, 20, 22, 23]. Биосинтез изоформ адипонектина включает сложные посттрансляционные модификации под контролем белков шаперонов: ERp44 и Ero1-Lalpha. Уровень секреции адипонектина уменьшается при усиленной экспрессии ERp44, который при этом связывается с ним. А Ero1-Lalpha, наоборот, высвобождает адипонектин и препятствует его связыванию с ERp44 [16, 24]. Свои специфические действия гормон реализует при нормальном функционировании рецепторов ADIPOR1 и ADIPOR2, при этом ADIPOR1 активнее экспрессируется в мышцах, а ADIPOR2 – в печени. Оба рецептора присутствуют на поверхности адипоцитов и подобно адипонек-тину экспрессируются во многих других тка- нях. За счет этого адипонектин влияет на жировую ткань по аутокринному и паракринному механизму [25].

У людей с ожирением наблюдается снижение экспрессии ADIPOR1, при этом происходит подавление прохождения гормонального сигнала от адипонектина к адипоцитам при их избыточном количестве. Такая ситуация только усугубляет отрицательный метаболический эффект пониженных концентраций адипонектина [23, 25]. Адипонектин регулирует расход энергии в организме за счет влияния на ADIPOR1 и ADIPOR2 в гипоталамусе, активировав АМФ-активированную протеин-киназу (AMPK). AMPK стимулирует фосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы – ключевого фермента в синтезе жирных кислот, ингибирует ферменты глюконеогенеза печени, снижая экспрессию мРНК фосфоенол-пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфа-тазы. В итоге происходит уменьшение образования глюкозы [23, 26]. В опытах на животных при ингибирование ADIPOR1 не происходила активация AMPK, что приводило к увеличению содержания глюкозы в крови и развитию инсулинорезистентности. После восстановления нормального сигнального пути ADI-POR1 и AMPK наблюдалось снижение аппетита и повышение расхода энергии [8, 21]. На сегодняшний день есть мнения о возможности имитации действия адипонектина, то есть об активации ADIPOR без участия гормона с помощью фармакологических препаратов [27]. В крови адипонектин представлен в различных изоформах, которые способны специфически связываться с ADIPOR, влияя на свои клетки-мишени путем активации различных сигнальных путей. Считается, что в развитии инсулинорезистентности принимает участие основная форма адипонектина – HMW [18]. Исследования говорят о том, что избыточное содержание инсулина в крови ведет к снижению продукции адипонектина путем ин-гибирония его HMW формы [28]. Есть точка зрения, что на секрецию адипонектина, его конформационные изменения и экспрессию рецепторов могут влиять хромосомные перестройки в гене. В результате меняется распределение различных изоформ адипонек-тина, что может привести к развитию инсули-норезистентности и СД2. Существует мутация в гене – p.M40K, которая приводят к нарушению сборки мультиферментного комплекса адипонектина, что способствует развитию различных метаболических нарушений [18].

Функции адипонектина в организме человека весьма разнообразны [21]. Адипонектин участвует в анитиатерогенной защите, при повреждении сосудистой стенки он накапливается в субэндотелиальном пространстве и связывается с коллагеном, ингибирует молекулы адгезии и препятствует связыванию моноцитов с эндотелием, предотвращает образование пенистых клеток из макрофагов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Свое влияние адипонектин оказывает и на содержание глюкозы в плазме, так, подавляя активность ферментов глюконеогенеза печени, он снижает образование эндогенной глюкозы, увеличивает транспорт глюкозы в мышцы, активирует окисление жирных кислот и повышает чувствительность тканей к инсулину, тем самым препятствуя развитию СД2 [11, 13, 20, 23, 28]. Противовоспалительный эффект адипонек-тин реализует через снижения высвобождения ферментов воспалительного каскада: TNF- α , IFN-y, IL-10 [11, 20, 23]. У мышей, имеющих дефицит адипонектина, было зарегистрировано повышение экспресси мРНК TNF- α [22, 23]. Адипонектин также предотвращает развитие окислительного стресса путем снижения концентрации свободных радикалов [11, 20].

Концентрация адипонектина в плазме значительно коррелирует в зависимости от состояний. Его содержание в крови значительно снижено при МС, СД2 и ИБС. Также низкий уровень адипонектина приводит к раз- витию артериальной гипертензии. При ожирении высвобождается ангиотензин II и активируется ренин-ангиотензиновая система, которая играет важную роль в регуляции давления. Избыточный вес сопровождается задержкой натрия и увеличением внеклеточной жидкости, что также приводит к активации симпатической нервной системы, вызывая повышение артериального давления. Низкий уровень адипонектина является фактором риска для развития гипертонической болезни, что может быть связано с окислительными и воспалительными повреждениями сосудов и со снижением эластичности стенки аорты [13, 18, 23, 29]. При абдоминальном ожирении происходит гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, что приводят к развитию инсули-норезистентности [26]. При ожирении секреция адипонектина снижается, возникает так называемый парадокс. Количество адипоцитов при ожирении значительно увеличено, но концентрация продуцируемого ими адипонек-тина снижена. Есть предположения, что это может быть связано с тем, что гипертрофированные адипоциты при ожирении продуцируют медиаторы воспаления, которые ингибируют транскрипцию гена адипонектина 3T3-L1. Так, TNF-α подавляет активность промотора адипонектина, не давая РНК-полимеразе распознать стартовый участок транскрипции. В свою очередь TNF-α, в отличие от адипонектина, усиливает развитие у тканей резистентности к инсулину [8, 22, 23, 30].

При ожирении количество адипоцитов увеличено, и в значительной степени больше секретируется лептин. Уровень лептина в крови при ожирении повышен, но адекватно свои функции лептин не выполняет, регуляции аппетита и снижения массы тела не происходит. Это связывают с формированием гипоталамической резистентности к лептину, что обусловлено многими молекулярными, генетическими, нервными и поведенческими факторами [13, 24, 25, 32, 40]. Лептин воздействует на нейроны в промежуточном мозге и тем самым регулирует энергетический гомеостаз в организме. В аркуатной зоне расположены нейроны, которые ответственны за синтез так называемых аппетит-подавляющих пептидов, по-другому анорексигенных [17, 41]. Один из них – проопиомеланокортин, стимулирует образование α-меланоцито-сти-мулирующего гормона, который способствует уменьшению веса с помощью рецепторов ме-ланокортина-3 и меланокортина-4 [34]. При изменении конформации и перестройке этих рецепторов происходит увеличение веса, и развивается лептинорезистентность. Агу-тисвязанный протеин (AgRP) и нейропептид Y, которые вызывают чувство голода, также находятся в аркуатной зоне, лептиновый гормональный сигнал должен тормозить их синтез [17, 18].

Одним из основных путей передачи сигнала от лептина к ядрам гипоталамуса является JAK2/STAT3. JAK2 фосфорилирует три сайта тирозина в LEPRb и активирует STAT3, который транспортируется из цитоплазмы в ядро. STAT3 ведет себя как фактор транскрипции, оказывая действие на различные гены-мишени анорексигенных факторов [34, 42]. При этом, кроме пусковых факторов транскрипции в гипоталамусе находится супрессоры цитоплазматического сигнала 3 (SOCS3), которые ингибируют JAK2 киназу [18, 33]. У мышей, страдающих ожирением, кроме высокого уровня лептина наблюдалось повышение уровня SOCS3. Был сделан вывод, что высокий уровень лептина индуцирует включение SOCS3, который, в свою очередь, ингибирует прохождение сигналов лептина в ЦНС [43].

При ожирении возникает гиперлептине-мия и развитие резистентности к лептину. Это способствует образованию избыточного количества свободных радикалов, развитию окислительного стресса и воспаления. К наиболее известным механизмам развития лептинорезистентности относят: нарушения в транспорте лептина через ГЭБ, нарушение передачи гормонального сигнала от лептина к своему рецептору в гипоталамусе, уменьшение экспрессии лептиновых рецепторов в тканях или изменение их нормальной конфигурации, что ведет к нарушению их чувствительности к гормону [6, 44–46]. Существует «порочный круг», при котором длительное воздей- ствие высоких концентраций лептина приводит к тому, что рецепторы перестают на него реагировать. Адипоциты получают информацию о том, что лептин не действует, и начинают синтезировать его новые порции [18, 46]. В развитии резистентности к лептину также играет роль стрессовая реакция эндоплазматического ретикулума, образуются линейные и неправильно свернутые белки, что вызывает клеточную дисфункцию, приводя к развитию ожирения и другим метаболическим нарушениям [47, 48]. В процессе старения также происходит снижение чувствительности нейронов к лептину, как и к другим гормонам [41]. Гиперлептинемия, характеризующаяся резистентностью к лептину, играет важную роль в развитии инсулинорезистент-ности у пациентов с ожирением. Известно, что лептин обеспечивает секрецию инсулина и повышает чувствительность к нему рецепторов периферических тканей, что увеличивает утилизацию глюкозы. Данные исследований показали, что уровни лептина были значительно выше у пациентов с СД2 и имели значительную положительную корреляцию с инсулином в плазме [49, 50].

Таким образом, полученные литературные данные позволяют говорить о том, что адипокины, а именно адипонектин и лептин, играют ключевую роль в развитии ожирения, а также связанными с ним осложнениями. Рассмотрение жировой ткани как важного эндокринного органа раскрывает механизмы связи между ожирением и изменением при этом в секреции адипокинов с развитием МС и СД2. Изучение механизмов возникновения гипоадипонектинемии и лептинорезистентно-сти могут открыть новые подходы к лечению и профилактике многих метаболических нарушений.