Роль адъювантной химиотерапии в лечении местнораспространенного рака желудка

В исследовании CLASSIC, проведенном на популяции китайских, корейских и тайваньских больных РЖ, также изучалось влияние адъювантной химиотерапии после гастрэктомии и лимфо-диссекции D2 [9]. Были проанализированы данные 1035 больных, получивших в качестве АХТ комбинацию XELOX (оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, внутривенно капельно в 1-е сут и капецитабин в дозе 2000 мг/м2/сут, внутрь в 1–14-е сут, каждые 3 нед на протяжении 8 курсов лечения). Медиана наблюдения – 34 мес, при этом 5-летняя безреци-дивная выживаемость в группе хирургического лечения и адъювантной терапии составила 53 % и 68 %, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) – 69 % (95 % ДИ: 64–73) и 78 % (95 % ДИ: 74–82) соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями III–IV степени были нейтропения (22 %), тромбоцитопения (8 %), тошнота (8 %) и рвота (8 %). Частота сенсорной полинейропатии I–II степени составила 10 %, и только у 3 пациентов была зарегистрирована III степень полинейропатии. Полный объем запланированной терапии получили 67 % больных, однако почти всем пациентам потребовалась редукция доз химиопрепаратов. В связи с наступлением непереносимой токсичности 10 % больных досрочно завершили химиотерапию. Авторами показано, что АХТ после гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 снижает риск прогрессирования заболевания [9].

Хотя эти исследования продемонстрировали преимущество в показателях выживаемости от назначения адъювантной химиотерапии, до конца остается неясным, насколько большой вклад дает добавление препаратов платины к фторпиримиди-нам из-за относительно небольшого увеличения (на 10 %) показателей пятилетней ОВ.

В 2010 г. опубликованы результаты метаанализа 17 исследований, в которые было включено 3838 больных РЖ. Целью исследования было изучение влияния АХТ на показатели выживаемости [10].

Медиана времени наблюдения за больными составила 7 лет. Соотношение мужчин и женщин – 66,3 и 33,7 %. В исследование были включены пациенты с высоким ECOG статусом. По данным мета-анализа, доля пациентов со стадией T1 (по системе TNM) составила 8 %, с T2 – 39 %, с T3 – 36%, с T4 – 15 %. Однако следует отметить различия между системами стадирования, которые применялись в исследованиях, включенных в метаанализ. Стадии II, IIIa и IIIв были диагностированы в 64, 21 и 8 % случаев. Лимфодиссекция в объеме D2 выполнена 74 % пациентов. К моменту расчёта показателей выживаемости из 1924 пациентов, получавших АХТ, умерли 1000 человек. Из 1857 человек, получивших оперативное лечение, умерли 1067. В ходе анализа все пациенты были разделены на группы в зависимости от вида проведенной химиотерапии: группа монохимиотерапии; группа химиотерапии, включающая комбинации 5-фторурацила, митомицина и других препаратов, за исключением антрациклинов; группа химиотерапии, включающая комбинации 5-фторурацила, митомицин и антрациклины; группа прочих режимов химиотерапии. При анализе показателей выживаемости в зависимости от возраста пациента, стадии заболевания, соматического статуса, расы было показано, что АХТ значимо улучшает общую выживаемость (ОР 0,82; 95 % ДИ 0,76–0,90; p<0,001). Проведение любой химиотерапии в адъювантном режиме давало 5,8 % прироста к 5-летней общей выживаемости (49,6 % – при хирургическом лечении и 55,3 % – при химиотерапии), а при анализе 10-летней общей выживаемости прирост составил 7,4 % (общая выживаемость – 37,5 % и 44,9 % соответственно). Не выявлено различий в выживаемости в зависимости от вида АХТ. При этом выживаемость пациентов азиатской расы была значимо выше [11].

В 2016 г. C.F. Chiu et al. опубликовали итоги анализа результатов адъювантной химиотерапии у 194 больных РЖ II–III стадии. Пациенты, прооперированные в оптимальном объеме, были разделены на две группы: первая получила АХТ в различных режимах, вторая стала группой контроля. У пациентов с III стадией заболевания АХТ увеличила безрецидивную выживаемость до 22,9 мес (95 % ДИ: 9,4–36,4) по сравнению с 14,2 мес в группе контроля (95 % ДИ: 8,6–19,8, р=0,009) и общую выживаемость – до 32,3 мес (95 % ДИ: 22,6–42,0) по сравнению с 13,4 мес (95 % ДИ: 9,5–17,2, р<0,001) соответственно. Однако у больных с II стадией заболевания улучшения показателей выживаемости не наблюдалось [12]. В 2017 г. Y. Jiang et al. изучили данные 1719 больных РЖ II–III стадии, из которых 417 получали адъювантную терапию, 505 – только оперативное лечение. Выявлено статистически значимое увеличение общей и без-рецидивной выживаемости от добавления адъювантной химиотерапии как при РЖ II, так и при РЖ III стадии [13].

В 2018 г. S.C. Chang et al. опубликовали результаты исследования, включавшего 534 больных РЖ III стадии, которым проводилась радикальная гастрэктомия и лимфодиссекция D2. Из них 365 пациентов получили различные варианты адъювантной химиотерапии, 199 оставлены под наблюдением. Медиана общей выживаемости при адъювантной химиотерапии и в контрольной группе составила 35,5 мес (95 % ДИ 30,9–40,2) и 18,8 мес (95 % ДИ 12,1–25,4) соответственно, ОР для медианы общей выживаемости – 0,50 (95 % ДИ: 0,40–0,63; р<0,001). Медиана безрецидивной выживаемости в группах адъювантной химиотерапии и наблюдения составила 33,5 мес (95 % ДИ 23,7–43,2) и 17,6 мес (95 % ДИ 11,4–23,7) соответственно, ОР для медианы безрецидивной выживаемости – 0,59 (95 % ДИ 0,47–0,76; р<0,001) в пользу группы адъювантной химиотерапии [3].

В 2018 г. в мультицентрическом проспективном исследовании были сопоставлены 117 больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме SOX (оксалиплатин + S-1), и 234 пациента контрольной группы, которым проведено оперативное лечение, из них 57 больных, получавших SOX, были сопоставлены с 57 пациентами, получавшими химиотерапию по схеме XELOX. При SOX 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 57,5 %, что было выше, чем в группе контроля, – 44,6 % (р=0,001); 5-летняя общая выживаемость составила 68,3 % и 45,8 % (р<0,001) соответственно. Различий между безрецидивной (р=0,34) и общей выживаемостью (р=0,361) в группе SOX и XELOX не выявлено [14].

Группа исследователей во главе с H.B. Shin в 2017 г. изучала другую группу пациентов, авторы собрали данные о 510 прооперированных больных РЖ со стадией pT1N1, из которых 150 получили адъювантную терапию, остальные оставлены под динамическое наблюдение. При АХТ 5-летняя без-рецидивная выживаемость составила 91,8 %, при хирургическом лечении – 94,6 %, значимых различий в показателях выживаемости не отмечено. При однофакторном анализе пожилой возраст (>65 лет), мужской пол, индекс массы тела <25 кг/м2, гистологическая дифференцировка были ассоциированы с риском рецидивирования опухоли [15].

АХТ. Комбинированная химиотерапия, включая дуплетные и триплетные режимы, была связана с лучшими показателями общей выживаемости, чем монотерапия, однако значимых различий не наблюдалось – 17,5 % против 0 % (р=0,613). Триплетный режим не показал значимого улучшения 5-летней общей выживаемости по сравнению с дублетным – 18,5 % против 17,4 % (р=0,661). Медиана общей выживаемости у пациентов, получавших АХТ продолжительностью более 6 мес, составила 40,2 мес (95 % ДИ 30,6–48,2), что значительно больше, чем медиана общей выживаемости у пациентов, получавших адъювантную химиотерапию менее 6 мес, – 21,6 мес (95 % ДИ 19,1–24,0, р=0,001) [16].

В 2012 г. опубликованы результаты исследования III фазы, включавшего 90 больных

РЖ III–IV(M0) стадии, которым проведена гастрэктомия в объеме R0. В группе А 44 пациента получили адъювантную химиотерапию по схеме лейковорин + 5-фторурацил, в группе В 46 пациентов получили лучевую терапию в дополнение к химиотерапии по той же схеме. Результаты исследования продемонстрировали снижение риска локорегионарного рецидива при добавлении лучевой терапии к химиотерапии (р=0,014), без статистически значимого увеличения общей выживаемости. Обе группы показали сходный профиль токсичности [10]. В мультицентрическом азиатском исследовании III фазы, проведенном у 404 больных РЖ, также сравнивался эффект химиотерапии фторпиримидинами и ХЛТ, продемонстрировано снижение риска рецидива (ОР 1,35; 95 % ДИ 1,03–1,78). Однако значимого увеличения общей выживаемости не выявлено (ОР 1,24; 95 % ДИ 0,94–1,65) [20].

С целью повышения безопасности и эффективности химиолучевой терапии в исследовании RTOG 0114 сравнили две схемы химиотерапии: PC (паклитаксел + цисплатин) и PCF (паклитаксел + цисплатин и 5-фторурацил), которые проводились совместно с лучевой терапией 45 Гр. [21] У пациентов, получавших триплетный режим, в 59 % случаев возникла токсичность III степени или выше, что привело к преждевременному закрытию этой группы исследования. У больных, получавших лечение по схеме PC, наблюдались неудовлетворительные показатели 2-летней без-рецидивной выживаемости – 52 %, что ниже, чем результаты исследования INT0116. Таким образом, исследование RTOG 0114 не показало улучшения показателей выживаемости по сравнению со стандартной терапией. Результаты двух метаанализов [22, 23], посвященных эффективности ХЛТ, продемонстрировали схожие результаты: адъювантная химиолучевая терапия по сравнению с адъювантной химиотерапией значимо улучшала безрецидивную выживаемость у больных РЖ без увеличения общей выживаемости.

В 2015 г. были доложены результаты крупного исследования ARTIST, продолжившего изучение данной проблемы, в котором сравнили эффективность адъювантной химиотерапии по схеме XP (капецитабин + цисплатин) и сочетания лучевой терапии с приемом капецитабина [24]. Лимфо-диссекция в объеме D2 выполнена 458 пациентам. Группы сравнения показали аналогичную 7-летнюю безрецидивную выживаемость (ОР 0,740; 95 % ДИ 0,520–1,050; p=0,0922) и общую выживаемость (ОР 1,130; 95 % ДИ 0,775–1,647; p=0,5272). Положительный эффект на результаты безрецидивной и общей выживаемости от добавления лучевой терапии выявлен только в подгруппе пациентов с диффузным гистологическим подтипом по классификации Lauren (р=0,04 – для без-рецидивной; р=0,03 – для общей выживаемости)