Роль антагонистов рецепторов ангиотензина ii в коррекции эндотелиальной дисфункции и профилактике рестеноза зоны реконструкции

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) признается ведущим фактором в развитие различных сердечно-сосудистых заболеваний [3, 5]. Эндотелий постоянно подвергается воздействию множества факторов, которые вызывают изменение секреторной активности эндотелиоцитов, что может приводить к нарушению функционального состояния эндотелия (ФСЭ) и развитию ЭД [3, 6].

При облитерирующим атеросклерозе артерий нижних конечностей (ОААНК) наблюдается снижение секреции оксида азота (II) (NO), который является одним из основных маркером ФСЭ. Одним из способов коррекции ЭД является стимуляция выработки NO [1, 3, 6].

В настоящее время в сосудистой хирургии отсутствуют препараты для специфической коррекции эндотелиальной дисфункции. В ряде литературных источников отмечаются возможные эффекты некоторых лекарственных средств в коррекции эндотелиальной дисфункции [2–4].

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАТ II) или блокаторы АТ1-рецепторов – еще одна группа гипотензивных препаратов, которые могут влиять на функциональное состояние эндотелия [2–4].

По некоторым данным, у пациентов с артериальной гипертензией на фоне приема лозартана происходит увеличение концентрации оксида азота с 37,19±2,43 мкМ до 59,32±4,03 мкМ [2].

Цель работы: оценить эффективность антагонистов рецеп- торов ангиотензина II в коррекции эндотелиальной дисфункции и профилактике рестеноза зоны реконструкции у пациентов с ОААНК.

Материалы и методы

Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ №МД-2536.2011.7. В работе проанализированы результаты лечения 100 пациентов, страдающих ОААНК IIа – III стадией заболевания по классификации Фонтена–Покровского, находившихся на лечении в клинике сосудистой хирургии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России. Пациенты были разделены на 2 группы, которые с целью коррекции ЭД получали антагонист рецепторов ангиотензина II – лозартан, и контрольную группу (ретроспективный анализ).

Первую группу составили 28 пациентов, страдающих IIа – III стадиями заболевания по классификации Фонтена– Покровского, которые получали традиционную консервативную терапию, согласно «Национальным рекомендациям по лечению заболеваний периферических артерий» [4].

Вторую группу составили 25 пациентов, страдающих IIб – III стадиями ОААНК по классификации Фонтена–Покровского, которым выполнялись реконструктивные операции на артериях нижних конечностей инфраингвинальной зоны.

С целью оценки эффективности лозартана в профилактике развития рестеноза зоны реконструкции в исследовании был проведен ретроспективный анализ отдаленных результатов реконструктивных операций на артериях нижних конечностей у

47 пациентов (контрольная группа), но они не получали препараты с возможным эндотелиотропным эффектом.

Пациентам первой и второй групп проводилось определение уровня основных биохимических маркеров, отражающих функциональное состояние эндотелия: NO, эндотелин-1 (Э-1), глутатионпероксидаза (ГП), супероксиддисмутаза (СОД), интегральная оценка перекисного окисления липидов (ПОЛ). Забор крови у пациентов осуществляли при поступлении в стационар до начала лечения, после операции и через 1, 3, 6 месяцев после операции. Определение биохимических показателей функционального состояния эндотелия, за исключением определения метаболитов NO, выполнялось ИФА по методике «Bender MedSystems» (аппараты «Personal lab»; «Stat Fax»). Определение метаболитов оксида азота (нитратов/нитритов) в сыворотке крови осуществлялось по оригинальной зарегистрированной методике фотоколориметрическим методом, предложенной сотрудниками ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Пациентам, которым проводились реконструктивные операции, выполнялось ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) с целью оценки проходимости сосудистых анастомозов. При УЗДС оценивались: толщина слоя интима-медиа, наличие неоинтимы, атеросклеротических бляшек и их выраженность.

Также всем пациентам проводилось определение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), тредмил-тест, оценка общеклинического и ангиологического статуса.

Результаты и их обсуждение

Результаты оценки биохимического статуса пациентов, получавших лозартан, представлены в таблице 1. В предыдущих исследованиях на здоровых добровольцах нами было выявлено, что уровень NO составляет 28,35 мкМ. По данным литературных источников, значение NO в группе здоровых добровольцев может варьировать от 20 до 60 мкМ [4]. Как видно из табл. 1, уровень NO у пациентов с ОААНК значительно снижен, что говорит о выраженной дисфункции эндотелия при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей. После операции у пациентов 2 группы секреция NO выросла на 135,1% от дооперационного уровня. Данный факт может быть обусловлен благоприятным влиянием на ФСЭ удачной реконструкции. В дальнейшем у пациентов обеих групп наблюдалось значительное увеличение уровня NO. Изменения носили статистически достоверный характер. Увеличение уровня оксида азота (II) благотворно влияет на функциональное состояние эндотелия и препятствует прогрессированию атеросклероза и гиперпролиферации гладкомышечных клеток.

На фоне приема лозартана уровень эндотелина-1 имел тенденцию к снижению, особенно это заметно в группе пациентов после оперативного вмешательства. Реализация эффекта лозартана определяется через 1 месяц наблюдения. Снижение уровня Э-1 на фоне приема лозартана благотворно влияет на ФСЭ за счет уменьшения его вазоконстрикторного действия.

Таблица 1

Колебания основных биохимических маркеров ЭД у пациентов 1 и 2 групп (M±m (р<0,05))

Группа	Показатель	Визит
		V0	V1	V2	V3	V4
8 8 у <и R ос? О II 8 8 « ^ 8 8 8 & Ф ^	Эндотелин-1, фмоль/мл	0,54±0,07		0,45±0,03*	0,6±0,07	0,54±0,11
		100%		83,3%	111,1%	100%
	ПОЛ, мкмоль/л	437,12±93,88		736,84±97,2*	726,91±120,54*	1072,02±186,66*
		100%		168,56%	166,29%	245,24%
	СОД, Ед/мл	0,34±0,15		0,48±0,04*	0,61±0,26*	0,42±0,1
		100%		141,2%	179,41%	123,52%
	Глутатионпероксидаза, нг/мл	101,2±21,26		112±37,17	162±24,24,71*	161,2±30,67*
		100%		110,67%	160,07%	159,28%
	Метаболиты NO, мкм	7,33±3,09		10,99±2,07*	10,03±3,36*	14,8±3,3*
		100%		149,93%	136,83%	201,9%
У R О 8 8 Ф. О	Эндотелин-1, фмоль/мл	0,66±0,21	0,6±0,16	0,44±0,12*	0,35±0,1*	0,36±0,03*
		100%	90,9%	66,6%	53%	54,5%
	ПОЛ, мкмоль/л	993,20±139,46	1216,2±289,23*	1402,66±197,54*	1106,52±195,67	1297,31±189,37*
		100%	122,45%	141,22%	111,4%	130,61%
	СОД, Ед/мл	0,31±0,11	0,33±0,04	0,29±0,03	0,42±0,07*	0,34±0,02
		100%	106,45%	93,55%	135,48%	109,67%
	Глутатионпероксидаза, нг/мл	164±42,81	145±39,74	132,8±18,17*	184±18,88	361±23,3*
		100%	88,42%	119,02%	112,19%	120,12%
	Метаболиты NO, нг/мл	5,64±2,79	7,62±4,14	19,57±2,73*	24,37±2,20*	8,22±4,99
		100%	135,1%	346,98%	432,1%	145,74%

Примечания: V0 – исходные значения; V1 – значения через 10 дней (у пациентов 1 группа забор крови не осуществлялся); V2 – значения через 1 месяц; V3 – значения через 3 месяца; V4 – значения через 6 месяцев; * – значимое отличие от исходного уровня (V0) (p < 0,05)

Это препятствует прогрессированию атеросклероза и развитию гиперплазии неоинтимы.

Как видно из табл. 1, уровень СОД в исследуемых группах имел разнонаправленный характер, что обусловлено как влиянием операционной травмы и удачной реконструкции, так и уровнем NO. СОД конкурирует с оксидом азота (II) за супероксид-анион. Поэтому высокая активность СОД является прогностически благоприятным влиянием на ФСЭ.

Колебание интегральной оценки системы перекисного окисления липидов на первый взгляд носят противоречивый характер в разных группах. Однако необходимо отметить изначально более высокую активность ПОЛ в группе пациентов, которым выполнялись оперативные вмешательства. Вероятнее всего это обусловлено тем, что во 2 группе были пациенты с более выраженной ЭД, наличием III стадии заболевания ОААНК. Низкий уровень компонентов ПОЛ является благоприятным признаком развития заболевания. Полученные результаты показали, что прием лозартана не оказывает выраженного положительного влияния на процессы перекисного окисления липидов.

Глутатионпероксидаза является важным компонентом антиоксидантной системы. За время наблюдения уровень глутатионпероксидазы имел тенденцию к повышению. Выявлено, что операционная травма ведет к угнетению процессов антиоксидантной активности. Увеличение концентрации глутатионпероксидазы на фоне приема лозартана говорит об активности антиоксидантной системы, высоком содержании глутатиона, восстановленного в клетках, и низкой вероятности проявлений токсических эффектов пероксинитрита (ONOO–), который образуется при взаимодействии NO с супероксид-анионом.

Через 6 месяцев наблюдения при ультразвуковом дуплексном сканировании зон анастомозов пациентов первой (оперативной) и контрольной групп были получены следующие результаты (табл. 2).

Согласно полученным данным, применение лозартана позволяет снизить частоту тромбозов в первые 6 месяцев после операции в 2 раза. Данный факт обусловлен снижением частоты рестенозов вследствие гиперплазии неоинтимы, обусловленной эндотелиальной дисфункцией.

Определение толщины комплекса интима-медиа производилось на участке артерии в непосредственной близости дистального анастомоза. Увеличение толщины комплекса по сравнению с исходным расценивалось как прогрессирование атеросклеротического процесса. Значением толщины комплекса интима-медиа при выписки из стационара составило 1,4±0,1 мм. При прогрессировании атеросклероза толщина указанных структур стенки артерии составило 1,9±0,2 мм (р<0,05).

Клинически данное состояние ничем не проявлялось: уровень ЛПИ соответствовал послеоперационному уровню, уменьшение безболезненно проходимого расстояния по данным тредмил-теста не было.

В 70% случаев в дистальном анастомозе указанные явления были выражены значительнее. Возможно, данный факт объясняется особенностями гемодинамики в зоне периферического анастомоза и значением состояния периферического русла в развитии рестеноза зоны реконструкции: снижение периферического кровотока приводит к разрастанию интимы в ана-

Таблица 2

Результаты ультразвукового мониторинга проходимости зон реконструкции

Группа исследования Группа лозартана (n=25) Контрольная группа (n=47) Гиперплазия неоинтимы 7 (28%), из них 1 случай тромбоза протеза 21 (44,7%), из них 10 случаев тромбоза протеза Прогрессирование атеросклероза 7 (28%), из них 3 случаев тромбоза протеза 14 (29,8%), из них 6 случаев тромбоза протеза Проходимость не нарушена 11 (44%) 12 (25,5%) Тромбоз протеза 4 (16%) 16 (34%) стомозе, а высокий уровень кровотока препятствует развитию гиперплазии.

Проведенное исследование показало, что гиперплазия интимы в зоне анастомоза одна из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов реконструктивных операций на артериях нижних конечностей, которое может продолжать развиваться в срок до 6 месяцев, ведущей причиной является эндотелиальная дисфункция.

Выводы

• 1.    Прием лозартана способствует коррекции эндотелиальной дисфункции, наблюдается повышение секреции оксида азота (II), глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, снижении уровня эндотелина-1.

• 2.    Частота рестенозов у пациентов, принимавших лозартан, значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы.