Роль анти-VEGF-терапии в лечении возрастной макулодистрофии: сравнительный анализ эффективности препаратов

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний органа зрения, характеризующееся прогрессирующим поражением центральной зоны сетчатки и ведущей к значительному ухудшению зрительных функций [1]. Согласно данным ВОЗ, лица старше 50 лет составляют основную группу среди пациентов с нарушениями зрения и слепотой [2]. В настоящее время в мире насчитывается более 170 млн. человек, страдающих различными формами макулодистрофии, и прогнозируется дальнейший рост заболеваемости. По данным эпидемиологических исследований, к 2040 г. число пациентов с данной патологией может достигнуть 288 млн. человек, что обусловлено увеличением продолжительности жизни и изменением структуры популяции пожилых людей [3].

Различают две основные формы ВМД: «сухую» (атрофическую) и «влажную» (неоваскулярную) [4]. Атрофическая форма характеризуется медленным прогрессированием с постепенной утратой фоторецепторов и клеток пигментного эпителия сетчатки. Неоваскуляр-ная форма наблюдается несколько реже, но именно данная форма ВМД отвечает за подавляющее большинство случаев выраженной и необратимой потери зрения. В основе патогенеза неоваскулярной формы ВМД лежит патологическая неоваскуляризация, обусловленная повышенной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor – VEGF,),

что приводит к образованию аномальных кровеносных сосудов в субретинальном пространстве.

Анти-VEGF-терапия применяется в лечении не-оваскулярной ВМД с целью ингибирования VEGF и подавления неоваскуляризации, предотвращая прогрессирование патологического процесса [5]. В настоящее время наиболее широко применяются такие препараты, как Ранибизумаб, Афлиберцепт, Пегоптаниб, Беваци-зумаб, Фарицимаб и Бролуцизумаб, которые обладают высокой селективностью к VEGF и демонстрируют свою эффективность в ряде клинических исследований. Тем не менее, между препаратами существуют различия в механизме действия, длительности эффекта, частоте введения и профиле безопасности, что определяет необходимость их сравнительного анализа.

Целью данного исследования является проведение сравнительного анализа эффективности и безопасности различных анти-VEGF-препаратов, применяемых в лечении неоваскулярной формы ВМД, на основе данных литературы.

Материалы и методы

Для проведения исследования был выполнен анализ научной литературы по теме анти-VEGF-терапии в лечении неоваскулярной формы ВМД. В качестве источников информации использовались рецензируемые публикации, представленные в международных библиографических базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и Cochrane Library за период с 2019 г. по настоящее время. Поисковый запрос осуществлялся с использованием ключевых слов на русском языке: «анти-VEGF терапия», «возрастная макулярная дегенерация», «Ранибизумаб», «Афлиберцепт», «Бевацизумаб», «Бролуцизумаб», «сравнительный анализ», «эффективность лечения», «безопасность терапии», а также их английских эквивалентов: «anti-VEGF therapy», «age-related macular degeneration», «Ranibizumab», «Aflibercept», «Bevacizumab», «Brolucizum-ab», «comparative analysis», «treatment efficacy», «treatment safety». Для включения в анализ рассматривались исследования, удовлетворяющие следующим критериям: оригинальные клинические исследования (рандомизированные контролируемые исследования, когортные исследования, систематические обзоры и метаанализы), оценивающие эффективность и безопасность анти-VEGF-препаратов при лечении неоваскулярной ВМД; публикации на русском и английском языках, содержащие полные данные о методологии исследования и результатах; работы, в которых использовалась оценка динамики зрительных функций (изменение остроты зрения, снижение центральной толщины сетчатки) и частота применения препаратов. Критерии исключения включали: исследования с малым объемом выборки, публикации с низким уровнем доказательности. Анализ отобранных публикаций проводился с учетом структуры исследований, применяемых методик, численности выборки, длительности наблюдения, а также используемых критериев оценки эффективности и без- опасности анти-VEGF-терапии. В случае метаанализов особое внимание уделялось характеристике включенных исследований и их гетерогенности. Результаты литературного анализа позволят определить различия в эффективности и безопасности анти-VEGF-препаратов и выявить наиболее оптимальные схемы терапии для пациентов с неоваскулярной ВМД.

Основные механизмы действия анти-VEGF-препаратов

Неоваскулярная форма ВМД ассоциируется с избыточной экспрессией VEGF, который представляет собой группу сигнальных белков, регулирующих ангиогенез и сосудистую проницаемость [6]. Гиперэкспрессия VEGF связана с нарушением баланса между проангиогенными и антиангиогенными факторами, возникающим вследствие гипоксии, оксидативного стресса и хронического воспаления в сетчатке.

С возрастом в пигментном эпителии сетчатки накапливаются липофусцин и другие продукты окислительного стресса, что приводит к дисфункции эпителия и нарушению барьерной функции [7]. Подобные изменения вызывают гипоксическое повреждение сетчатки, активацию факторов, индуцируемых гипоксией, которые усиливает продукцию VEGF. Увеличение концентрации VEGF рассматривается как компенсаторный механизм, направленный на улучшение оксигенации тканей. Дополнительным триггером гиперэкспрессии VEGF является хроническое воспаление, связанное с активацией микроглии и инфильтрацией макрофагов в хориокапил-лярную мембрану. Воспалительные клетки секретируют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкин-6, которые увеличивают продукцию VEGF эндотелиальными клетками. В результате данных процессов формируются новые кровеносные сосуды, характеризующиеся анатомической нестабильностью, дефектами базальной мембраны и повышенной проницаемостью, что способствует экссудации, развитию отека сетчатки и возможным кровоизлияниям в субретинальном пространстве. Данные изменения приводят к прогрессирующему снижению зрительных функций и значительному ухудшению центрального зрения у пациентов с неоваскулярной ВМД.

Анти-VEGF-терапия направлена на ингибирование активности VEGF, что позволяет предотвратить патологическую неоваскуляризацию, снизить сосудистую проницаемость и стабилизировать течение заболевания [8]. В клинической практике наиболее широко применяются: Ранибизумаб, Афлиберцепт, Пегаптаниб, Бевацизумаб, Фарицимаб и Бролуцизумаб, различающиеся по молекулярной структуре, механизму связывания с VEGF и фармакокинетическим характеристикам (Табл. 1).

Выбор анти-VEGF-препарата определяется не только его эффективностью в отношении ингибирования патологической ангиогенезной активности VEGF, но и фармакокинетическими характеристиками, профилем безопасности, индивидуальными особенностями пациента

Табл. 1. Сравнительная характеристика анти-VEGF-препаратов

Препарат	Механизм действия	Механизм действия
Ранибизумаб	Гуманизированное моноклональное антитело против VEGF	Высокая селективность к VEGF, малый молекулярный вес (48 кДа), высокая проникающая способность, требует ежемесячного введения
Афлиберцепт	Рекомбинантный белок, содержащий домены VEGFR-1 и VEGFR-2, действует как «ловушка»	Широкий спектр ингибирования VEGF, высокий период полураспада, снижение частоты инъекций до 1 раза в 8 недель
Пегаптаниб	Пегилированный рибонуклеиновый аптамер, специфически ингибирует изоформу VEGF-165	Селективное ингибирование ангиогенеза, меньшее подавление физиологических функций VEGF, уступает по эффективности Ранибизумабу и Афлиберцепту
Бевацизумаб	Полноразмерное гуманизированное моноклональное антитело, блокирует все изоформы VEGF-A	Офф-лейбл-применение при ВМД, высокий молекулярный вес (149 кДа), ограниченное проникновение в сетчатку, риск системных тромбоэмболических осложнений
Фарицимаб	Биспецифическое моноклональное антитело, связывающее VEGF-A и ангиопоэтин-2	Двойное ингибирование ангиогенеза, интервал введения до 16 недель, сравнимая эффективность с Афлиберцептом
Бролуцизумаб	Низкомолекулярный ингибитор VEGF-A с высокой проникающей способностью	Интервал введения до 12 недель, эффективность сопоставима с Афлиберцептом, снижает инъекционное бремя

В исследование были включены 120 пациентов, которые были рандомизированы в четыре группы: Аф-либерц епт (n = 30), Ранибизумаб (n = 30), Бевацизумаб (n = 30) и Зив-Афлиберцепт (n = 30). В течение первого года все пациенты получили не менее 3 ежемесячных инъекций, после чего интервал между введениями корректировался в зависимости от активности хориоидальной неоваскуляризации. По данным двухлетнего наблюдения, во всех группах было зафиксировано статистически значимое улучшение остроты зрения (р<0,05). Наибольшее снижение частоты инъекций наблюдалось в группе Афлиберцепта (в среднем 9,03 инъекции за 2 года) по сравнению с Бевацизумабом (10,06 инъекций), Ранибизумабом (10,52 инъекции) и Зив-Афлиберцептом (10,06 инъекций), разница была статистически значимой (р<0,0001).

Анализ оптической когерентной томографии показал, что для пациентов, получавших Афлиберцепт и имевших меньшую исходную толщину центральной сетчатки, без гиперрефлективных фокусов и субретинального гиперрефлективного материала, требовалось наименьшее количество инъекций. В группе Афлиберцепта также был наивысший процент пациентов, получавших инъекции с интервалом 12 недель (р<0,001), в то время как между группами Бевацизумаба, Ранибизумаба и Зив-Афлибер-цепта значимых различий в количестве инъекций через 12-недельные интервалы не выявлено. За весь период наблюдения серьезные офтальмологические побочные эффекты отмечены у двух пациентов (прогрессирующая макулярная атрофия и субретинальное кровоизлияние), случаев эндофтальмита и внутриглазного воспаления не зарегистрировано.

В работе Khanani A.M. и соавт. проводилась оценка эффективности и безопасности продленного режима дозирования Фарицимаба с интервалом 12 и 16 недель

по сравнению с ежемесячным введением Ранибизумаба у пациентов с неоваскулярной ВМД [11]. Работа представляла собой вторую фазу, многоцентровое, рандомизированного, активного сравнительного клинического исследования, которое было проведено проведенное в 25 центрах США с января по март 2017 г. В исследование были включены 76 пациентов с впервые диагностированной неоваскулярной ВМД и коррегированной остротой зрения от 24 до 73 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии). Пациенты были рандомизированы в три группы: Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (n = 16), Фарицимаб 6,0 мг каждые 12 недель (n = 29), Фарицимаб 6,0 мг каждые 16 недель (n = 31).

Пациенты в группах Фарицимаба сначала получали 4 ежемесячные загрузочные инъекции. Оценка активности заболевания проводилась на 24-й неделе, после чего пациенты с признаками активности переходили на 12-недельный режим дозирования. Первичной конечной точкой было изменение коррегированной остроты зрения от исходного уровня на 40-й неделе.

На 24-й неделе 65% (36 из 55) пациентов, получавших Фарицимаб, не имели признаков активности заболевания. В группе Фарицимаба с 16-недельным режимом 61% (19 из 31) пациентов оставались без признаков активности заболевания и продолжили лечение с данным интервалом. В группе Фарицимаба с 12-недельным режимом 71% (17 из 24) пациентов также не имели признаков активности. На 40-й неделе среднее изменение остроты зрения составило:

+11,4 буквы (80% ДИ: 7,8–15,0) в группе Ранибизумаба;

+9,3 буквы (80% ДИ: 6,4–12,3) в группе Фарицимаба (12-недельный режим);

+12,5 букв (80% ДИ: 9,9–15,1) в группе Фарицимаба (16-недельный режим).

Количество инъекций за 52 недели составило: 12,9 (±0,25) инъекций в группе Ранибизумаба, 6,7 (±0,91) инъекций в группе Фарицимаба (12-недельный режим), 6,2 (±0,93) инъекций в группе Фарицимаба (16-недельный режим).

В данном исследовании также оценивались анатомические исходы лечения неоваскулярной ВМД. Центральная толщина сетчатки при исходном уровне составила 443,1 мкм в группе Ранибизумаба, 417,9 мкм в группе Фарицимаба с интервалом 12 недель и 382,2 мкм в группе Фарицимаба с интервалом 16 недель. К 52-й неделе терапии наблюдалось статистически значимое снижение центральной толщины сетчатки во всех группах, различия между схемами лечения были минимальными. Аналогично, анализ площади поражения и площади активной неоваскуляризации, выполненный с использованием флуоресцентной ангиографии, показал, что исходная площадь поражения составляла 7,3 мм2 в группе Ранибизумаба, 7,1 мм2 в группе Фарицимаба (12 недель) и 5,9 мм2 в группе Фарицимаба (16 недель), а площадь активной неоваскуляризации – 7,6 мм2, 7,1 мм2 и 6,1 мм2, соответственно. К 40-й и 52-й неделе терапии отмечено снижение площади поражения и площади активной неоваскуляризации во всех исследуемых группах. В группе пациентов, получавших Ранибизумаб (0,5 мг каждые 4 недели), среднее уменьшение площади поражения составило 4,6 мм2 к 40-й неделе и 4,5 мм2 к 52-й неделе, тогда как в группе Фарицимаба (6,0 мг каждые 12 недель) соответствующие показатели достигли 4,7 мм2 и 5,4 мм2, а в группе Фарицимаба (6,0 мг каждые 16 недель) – 3,9 мм2 и 4,2 мм2. Аналогичная динамика отмечена в отношении площади активной неоваскуляризации: уменьшение составило 5,3 мм2 к 40-й и 52-й неделям в группе Ранибизумаба, 5,0 мм2 и 5,6 мм2 – в группе Фа-рицимаба (12-недельный режим) и 4,3 мм2 и 4,6 мм2 – в группе Фарицимаба (16-недельный режим). Наиболее выраженное уменьшение площади поражения и площади активной неоваскуляризации зарегистрировано при применении Фарицимаба с интервалом введения 12 недель, что подтверждает его эффективность и возможность продления режима дозирования без потери терапевтического эффекта.

По результатам данного исследования, модно заключить, что Фарицимаб при применении в режимах дозирования каждые 12 и 16 недель демонстрирует поддержание достигнутых улучшений BCVA и анатомических показателей, сопоставимых с ежемесячным введением Ранибизумаба. Расширение интервала дозирования позволяет значительно снизить частоту инъекций без ухудшения клинических результатов, что снижает нагрузку на пациента и систему здравоохранения.

В исследовании Heier J.S. и соавт. также проводилась оценка эффективности, стабильности и безопасности Фарицимаба с интервалом до 16 недель по сравнению с Афлиберцептом при лечении неоваскулярной ВМД [12]. TENAYA и LUCERNE – два международных, рандомизированных исследования III фазы, проведенные в 271 центре. В исследования были включены пациенты с неоваскуляр-ной ВМД в возрасте 50 лет и старше, которые ранее не получали лечения. Участники были случайным образом распределены (1:1) на две группы: введение Фарицимаба 6,0 мг с возможностью увеличения интервала до 16 недель на основании оценки активности заболевания на 20-й и 24-й неделях или введение Афлиберцепта 2,0 мг каждые 8 недель. Первичной конечной точкой было среднее изменение коррегированной остроты зрения относительно исходного уровня, усредненное за 40-ю, 44-ю и 48-ю недели (заранее установленный порог не меньшей эффективности: 4 буквы). Анализ безопасности включал всех пациентов, получивших как минимум одну дозу исследуемого препарата.

Общее количество участников составило 1329 пациентов: в TENAYA 334 пациента получали Фарицимаб, 337 – Афлиберцепт; в LUCERNE – 331 и 327 соответственно. Среднее изменение коррегированной остроты зрения в группе Фарицимаба по сравнению с Афлиберцептом было статистически не хуже в обоих исследованиях: в

TENAYA – 5,8 букв (95% ДИ 4,6-7,1) против 5,1 букв (95% ДИ 3,9-6,4), разница составила 0,7 букв (95% ДИ -1,1-2,5); в LUCERNE – 6,6 букв (95% ДИ 5,3-7,8) в обеих группах, разница 0,0 букв (95% ДИ -1,7-1,8). Частота офтальмологических побочных эффектов была сопоставима между группами: в TENAYA – 36,3% (n = 121) в группе Фарицимаба и 38,1% (n = 128) в группе Афлиберцепта, в LUCERNE – 40,2% (n = 133) и 36,2% (n = 118), соответственно.

Авторами работы было определено, что Фарицимаб, вводимый с интервалом до 16 недель, демонстрирует устойчивые функциональные и анатомические исходы, сопоставимые с Афлиберцептом, вводимым каждые 8 недель. Полученные данные подтверждают возможность значительного увеличения интервала между инъекциями без потери терапевтической эффективности.

Долгосрочные результаты терапии

Эффективность анти-VEGF терапии при неоваску-лярной ВМД оценивается не только по краткосрочному улучшению зрительных функций, но и по влиянию на долгосрочное состояние сетчатки [13]. Одним из аспектов является риск развития атрофии сетчатки, фиброзных изменений и необходимость комбинированной терапии в целях предотвращения прогрессирования заболевания.

В исследовании Bhandari S. и соавт. была проведен сравнительный анализ трехлетних результатов лечения неоваскулярной ВМД с использованием Ранибизумаба и Афлиберцепта в условиях рутинной клинической практики [15]. Был осуществлен ретроспективный анализ данных из проспективного регистра «Fight Retinal Blindn-ess!» (Поборемся с ретинальной слепотой!), включающий пациентов с неоваскулярной ВМД, получавших терапию Ранибизумабом или Афлиберцептом в период с 1 декабря 2013 г. по 31 декабря 2015 г. Анализировались глаза пациентов, ранее не получавших анти-VEGF-терапию, с последующим наблюдением в течение трех лет.

Исследование включало 965 глаз 897 пациентов, из которых 499 глаз (469 пациентов) получали Ранибизумаб, а 466 глаз (432 пациента) – Афлиберцепт. Средняя исходная острота зрения и тип хориоидальной неоваскуляризации в обеих группах были сопоставимы. Через 3 года средний прирост остроты зрения составил +1,5 буквы (95% доверительный интервал (ДИ): 0 - 3,1) в группе Ранибизумаба и +1,6 буквы (95% ДИ: -0,2 - 3,3; р = 0,97) в группе Афлиберцепта. После статистической корректировки разница между группами не была значимой: +0,3 буквы (95% ДИ: -1,5 - 2,0) для Ранибизумаба против +1,0 буквы (95% ДИ: -0,7 -2,8; р = 0,66) для Афлиберцепта. Среднее количество инъекций за 3 года составила18 в обеих группах, а среднее количество визитов – 21 на пациента.

Частота эпизодов активной хориоидальной неоваскуляризации за 3 года составила 43% в группе Ра-нибизумаба и 51% в группе Афлиберцепта (р = 0,9), что свидетельствует о схожем контроле заболевания. Смена терапии: переход с Ранибизумаба на Афлиберцепт был значимо чаще (р<0,001), чем наоборот. Переход пациентов с одного препарата на другой, вероятно, был обусловлен недостаточным клиническим ответом на терапию, различиями в режиме введения и удобстве применения, индивидуальной переносимостью, предпочтениями врача и пациента, а также доступностью лекарственных средств. Более частый переход с Ранибизумаба на Афлиберцепт может свидетельствовать о предпочтении последнего из-за его пролонгированного действия и возможности снижения частоты инъекций. Доля пациентов, завершивших 3-летнее лечение, была сопоставимой между группами (р = 0,21).

Анализ трехлетних клинических данных показал, что Ранибизумаб и Афлиберцепт не имели значимых различий по эффективности в улучшении остроты зрения и частоте инъекций. Оба препарата обеспечивали сходную стабилизацию хориоидальной неоваскуляризации, но пациенты чаще переходили с Ранибизумаба на Афлиберцепт, что может свидетельствовать о различиях в восприятии эффективности лечения или переносимости терапии.

Анти-VEGF терапия, несмотря на доказанную эффективность, ассоциирована с рядом нежелательных явлений, среди которых внутриглазные воспаления, повышение внутриглазного давления и потенциальные системные эффекты (повышение артериального давления, сердечно-сосудистые события, аллергические реакции, кровотечения) [16].

Целью исследования Motevasseli T. и соавт. являлась оценка зарегистрированных побочных эффектов Бролу-

цизумаба [17]. Был проведен систематический анализ публикаций в базах данных PubMed и Scopus с включением всех типов статей, описывающих нежелательные явления, связанных с данным препаратом. По состоянию на 1 апреля 2020 г. зарегистрировано 26 случаев васкулита сетчатки у 25 пациентов после введения Бролуцизумаба. Согласно отчету FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), риск развития внутриглазного воспаления составляет 4%, а частота окклюзии артерий сетчатки – 1%. В пост-хок анализе клинических исследований HAWK и HARRIER (n = 1817) частота внутриглазного воспаления составила 4,6%, васкулита сетчатки, связанного с внутриглазным воспалением – 3,6%, окклюзии сосудов сетчатки – 2,1%. Клинические проявления включали снижение остроты зрения, витрит, артериит, капиллярную неперфузию, отек зрительного нерва, что подтверждено данными флуоресцентной ангиографии. Применение кортикостероидов способствовало уменьшению воспаления, однако не всегда приводило к восстановлению зрительных функций. В исследованиях HAWK и HARRIER артериальная тромбоэмболия отмечена у 1,1-1,6% пациентов, и во всех случаях окклюзии сосудов сетчатки у пациентов выявлены сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Другие зарегистрированные осложнения включали гифему, повышение внутриглазного давления, катаракту, заднекапсульную опацификацию, сухость глаз и макулярный фиброз. Несмотря на демонстрацию эффективности в уменьшении экссудации и возможности увеличения интервала между инъекциями, Бролуцизумаб характеризуется повышенной частотой васкулита сетчатки и сосудистых окклюзий по сравнению с другими анти-VEGF препаратами. Следовательно, требуется осторожность при его назначении, особенно у пациентов с предшествующим лечением другими ингибиторами VEGF и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также дальнейшее изучение механизмов иммунного ответа, предположительно обусловленного гиперчувствительностью III типа.

Обсуждение

Анти-VEGF-терапия играет ведущую роль в лечении неоваскулярной ВМД, демонстрируя высокую эффективность в подавлении патологической ангиогенезной активности и стабилизации зрительных функций. Однако, несмотря на значительные достижения, ряд аспектов данной терапии продолжает вызывать дискуссии, включая долгосрочную эффективность, оптимальные схемы введения и профиль безопасности препаратов.

Выбор препарата является одним из факторов, определяющих тактику ведения пациентов. Несмотря на то, что все анти-VEGF агенты блокируют сосудистый эндотелиальный фактор роста, они различаются по молекулярному механизму действия, фармакокинетическим характеристикам и продолжительности эффекта. Более новые препараты, такие как Фарицимаб, показывают возможность увеличения интервалов между инъекциями, что потенциально снижает инъекционное бремя. Однако необходимы дальнейшие исследования, подтверждающие долгосрочную стабильность таких схем лечения.

Безопасность анти-VEGF терапии остается предметом активных обсуждений. Описанные в литературе случаи васкулита сетчатки и внутриглазного воспаления у пациентов, получавших Бролуцизумаб, подчеркивают необходимость тщательной оценки рисков при выборе препарата. В целом, частота серьезных офтальмологических осложнений остается низкой, но требует строгого мониторинга, особенно у пациентов с предшествующим лечением другими анти-VEGF агентами и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Анти-VEGF терапия обеспечивает стабилизацию или улучшение зрительных функций у большинства пациентов. Однако выбор схемы введения и конкретного препарата должен учитывать индивидуальные особенности пациента, активность заболевания и возможные риски. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию длительности терапии, снижение побочных эффектов и поиск новых терапевтических стратегий, позволяющих достичь максимальной эффективности при минимизации инъекционной нагрузки.

Выводы

Анти-VEGF-терапия является основным методом лечения неоваскулярной ВМД, направленным на стабилизацию патологического процесса и сохранение зрительных функций. Современные препараты демонстрируют высокую эффективность, однако различаются по фармакологическим характеристикам и профилю безопасности, что определяет необходимость индивидуального подхода к выбору терапии. Оптимизация схем введения позволяет снизить инъекционное бремя и повысить удобство лечения для пациентов, сохраняя его клиническую значимость. Вопросы долгосрочной безопасности и эффективности продолжают оставаться предметом исследований, направленных на улучшение стратегий ведения пациентов. Дальнейшие разработки в области анти-VEGF-терапии могут способствовать повышению ее доступности и снижению рисков, что открывает перспективы для усовершенствования существующих подходов.