Роль дофамина в регуляции сердечно-сосудистой системы

Введение. Дофамин (3-гидрокситирамин, ДА) - один из пяти биогенных аминов, эндогенный катехоламин, оказывающий множество эффектов на различные процессы в организме: от регуляции деятельности центральной нервной системы (ЦНС) до поддержания артериального давления и уровня глюкозы [1]. ДА впервые был синтезирован в 1910 г. и первоначально рассматривался как слабый симпатоми-метик [2]. Однако последующие исследования открыли новые функции этого катехоламина. Ученые доказали, что ДА является предшественником норадреналина (НА) и адреналина (А), а также действует как нейротрансмиттер и имеет уникальное распределение в головном мозге и периферических тканях организма [3].

Цель исследования. Обобщить имеющиеся на сегодняшний день данные, касающиеся участия дофамина в регуляции сердечно-сосудистой системы.

Результаты и обсуждение. Биосинтез дофамина и разнообразие его рецепторов. Наибольшее количество ДА синтезируется в дофаминергических нейронах, однако обнаружено, что иммунные клетки и клетки других периферических тканей также экспрессируют необходимые ферменты для его образования [4, 5]. ДА синтезируется по катехоламиновому пути, первым этапом которого является превращение тирозина в L-3,4-дигидроксифе-нилаланин (ДОФА) под действием тирозин-гидроксилазы (ТГ) [3, 6]. Затем при участии декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC) из ДОФА образуется ДА [3]. После синтеза ДА либо сохраняется в синаптических везикулах для будущего высвобождения, либо гидролизуется с образованием последующих продуктов синтеза катехоламинов [4]. ДА -предшественник НА и А, которые последовательно синтезируются с помощью дофамин-в-гидроксилазы и фенилэтаноламин-К-мети-лтрансферазы [3, 7]. При возбуждении нейрона ДА высвобождается в синаптическую щель. Избыток катехоламина возвращается в клетку путем обратного захвата при помощи транспортера дофамина (DAT), который располагается на пресинаптической мембране. Транспортер норадреналина (NET) также может участвовать в обратном захвате ДА в областях с низкой концентрацией DAT. После возвращения в нейрон ДА под воздействием везикулярного переносчика моноаминов 2 (VMAT2) переносится из цитоплазмы в синаптические пузырьки. Оставшийся в цитоплазме катехоламин инактивируется двумя путями: 1) ДА под воздействием моноаминок-сидазы (МАО) дезаминируется до 3,4-дигид-рофенилацетальдегида, который впоследствии окисляется до 3,4-дигидроксифенилук-сусной кислоты (ДОФУК); 2) из ДА при помощи катехол-О-метилтрансферазы (COMT)

образуется 3-метокситирамин (3-МТ). Дофамин также может окисляться, производя активные формы кислорода (АФК), которые вызывают повреждение клеток и нейродегенерацию [4].

Концентрация ДА в плазме человека составляет примерно 0,1 пмоль/мл. В основном он образуется в симпатических норадренергических нервных волокнах [3]. Помимо нервной системы, ДА может синтезироваться и локально в некоторых периферических органах и клетках [8, 9]. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - один из основных источников периферического ДА [1]. Запасы ДА, его рецепторы, белки синтеза и транспорта были обнаружены также в селезенке и тимусе лабораторных крыс [10]. ДА может синтезироваться в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников и напрямую высвобождаться в кровоток [11]. Концентрация свободного ДА в кровотоке варьируется в диапазоне от пикомолярного до фемтомолярного и составляет лишь 5 % катехоламина в плазме. Большая часть периферического ДА находится в двух биологически неактивных формах: конъюгирована в виде сульфатов или глюкуронидов. Период полураспада конъюгированных форм ДА в несколько раз больше, чем немодифици-рованного: несколько часов против нескольких минут [2]. Источниками конъюгированных форм ДА, по данным последних исследований, могут быть надпочечники [12]. В отличие от инактивации ДА путем дезаминирования или О-метилирования сульфоконъюгиро-вание и глюкоронирование - обратимые процессы. Биологически активный ДА может быть обратно преобразован под действием в-глюкуронидазы и арилсульфатазы A, которые были обнаружены как в ЦНС, так и в периферических органах и тканях. Причины конъюгации и функции конъюгированного ДА неясны. Предполагают, что конъюгация ДА - защитный механизм, который используется для предотвращения накопления биологически активного катехоламина в кровотоке [4]. На сегодняшний день высокие уровни ДА в плазме крови недостаточно изучены. Одно из возможных объяснений - недооценка объ- ема синтеза и метаболизма катехоламина в ненейрональных клетках на периферии [2]. Эта гипотеза подтверждается высокой экскрецией ДОФУК и гомованилиновой кислоты с мочой, а также значительными концентрациями конъюгатов ДА на периферии [13].

Дофамин в организме выполняет широкий спектр функций, воздействуя на различные типы клеток благодаря большому разнообразию рецепторов. Дофаминовые рецепторы относятся к семейству трансмембранных (GPCR) [2]. Рецепторы ДА функционально классифицируются на D1-подобные (стимулирующие рецепторы D1R и D5R) и D2-по-добные подтипы (ингибирующие рецепторы D2RL, D2RS, D3R и D4R) на основании их способности стимулировать образование или ингибирование циклического аденозинмонофосфата [3]. В ЦНС рецепторы дофамина широко распространены, поскольку они участвуют в контроле движений, познания, эмоций, а также в нейроэндокринной секреции. На периферии дофаминовые рецепторы наиболее часто встречаются в почках, сердечно-сосудистой системе и гипофизе [14].

Дофамин и сердечно-сосудистая система. В 1960 г. Эрингер и Хорникевич доказали, что дефицит ДА занимает ключевое место в патогенезе болезни Паркинсона [4]. Снижение уровня ДА характерно для синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а повышение - для шизофрении [2].

ДА - важный игрок и на периферии [2]. Так, в 1972 г. была впервые описана его роль в почечной и сердечно-сосудистой системах [15]. С тех пор было доказано, что катехоламин регулирует моторику ЖКТ, баланс натрия в организме, секрецию гормонов, кровяное давление [4]. Исследования последних лет показывают, что ДА может оказывать существенное влияние на функцию иммунных клеток и являться важным иммуномодулирующим фактором [2].

Дофамин значим для регуляции не только артериального давления, но и всей сердечнососудистой системы [2]. Он не проходит через гематоэнцефалический барьер, соответственно, обнаруживаемый в сердце или плазме крови катехоламин вырабатывается в периферических органах [16]. В сердце концентрация дофамина определяется в высоком наномо-лярном диапазоне, что позволяет предположить, что катехоламин в этом органе может образовываться ненейронно. Исследования показали, что ДА может синтезироваться в сердце независимо от норадренергических нервов, предположительно - в хромаффинных клетках, обнаруженных в параганглиях сердца [4]. Дофамин определяется даже после ортотопической трансплантации человеческого сердца, хотя и в более низких концентрациях [17].

Сосуды. В сердечно-сосудистой системе ДА действует через D1 - и D2-подобные рецепторы, экспрессируемые в сердце человека, а также в почечных, коронарных, брыжеечных и церебральных артериях [2]. Ozono и соавт. в своем исследовании определили Dl-подобные рецепторы в кардиомиоцитах крыс, и плотность этих рецепторов была выше в предсердиях, чем в желудочках [18]. В большинстве тканей и некоторых иммунных клетках Б2-подобные рецепторы обладают противовоспалительными и антифиброзными свойствами, тогда как противовоспалительные эффекты D1-подобных рецепторов по большей части связаны с регуляцией окислительного стресса и функцией инфильтрирующих иммунных клеток [8]. Интересно, что в венах экспрессия этих рецепторов не была обнаружена [2, 19]. Данный факт указывает на то, что влияние ДА на сосудистую сеть в первую очередь сосредоточено вокруг артериальных сосудов [2]. Экспрессия рецепторов ДА отличается в зависимости от слоя кровеносного сосуда. D1-подобные рецепторы обнаруживаются в медиальном слое кровеносных сосудов, D2-подобные - в адвентиции и интиме [20]. Эффекты ДА зависят от подмножества рецепторов, расположенных в определенной области, и его концентрации. В проксимальных артериях ДА вызывает дозозависимое сокращение, тогда как в дистальных артериях низкие концентрации дофамина приводят к дилатации, а высокие концентрации - к сокращению [21]. Высокие концентрации ДА могут увеличивать высвобождение НА. Таким образом, ДА действует как непрямой симпатомиметический препарат, а высвобождаемый норадреналин стимулирует вазоконстрикцию через α1-адренорецепторы [16].

Сердце. ДА является агонистом сердечных α- и β-адренорецепторов. ДА, действуя через β-адренорецептор, оказывает положительные хронотропные и инотропные эффекты на сердце [16]. В экспериментальной работе с участием животных было показано, что низкая доза дофамина, введенная собаке внутривенно, приводила к положительному инотропному эффекту, и только при более высокой дозе отмечался положительный хронотропный эффект [22]. Концентрации ДА в сердце достаточно высоки, чтобы оказывать положительное инотропное действие даже в эксплантированных сердцах пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью [23]. В изолированных препаратах предсердий человека дофамин мог вызывать положительные инотропные эффекты через α1-адренорецеп-торы [24]. Исследования последних лет показывают, что, предположительно, дофамин увеличивает силу сокращения и посредством стимуляции рецепторов D1 на кардиомиоцитах в сердце [16]. У трансгенных мышей с повышенной экспрессией человеческого рецептора дофамина D1 только в кардиомиоцитах агонист рецептора дофамина D1 SKF-38393 оказывал положительный инотропный эффект. Это указывает на то, что человеческий рецептор дофамина D1 может увеличить силу сердечного сокращения в сердце млекопитающих [25]. Существует возрастная зависимость эффектов ДА в сердце [16]. Matsumoto и соавт. обнаружили, что экспрессия рецепторов дофамина типа D1A в сердце выше у крыс в возрасте 4 нед. по сравнению с 8- и 20-недельными [26]. Схожие результаты были получены и в сердцах лабораторных кроликов [27].

В сердце ДА принимает участие в гипертрофии и фиброзе миокарда. Его рецепторы экспрессируются в стенках предсердий и желудочков [8]. В эндокарде, миокарде и эпикарде, кровеносных сосудах были обнару- жены все пять подтипов дофаминовых рецепторов [19, 28]. Конкретная роль каждого рецептора в сердце еще не выяснена [8]. В одном из экспериментов было обнаружено, что передача сигналов рецептора D1 подавляла воспаление, опосредованное активацией инфламма-сомы NLRP3 в кардиомиоцитах, обработанных доксорубицином, и уменьшала повреждение сердца и фиброз у мышей, получавших противоопухолевый препарат [29]. NLRP3-инфламмасома – связующее звено между отложением атерогенных липопротеидов в стенке артериальных сосудов и воспалением, способствующим возникновению и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [30, 31]. На моделях крыс было показано, что стимуляция D2-подобных рецепторов бромокриптином в культурах желудочковых миоцитов новорожденных животных ингибировала индуцированную ангиотензином II гипертрофию желудочковых миоцитов и уменьшала апоптоз в миоцитах, подвергнутых ишемии / реперфузионному повреждению [32, 33]. Ученые пришли к выводу, что бромокриптин, агонист дофамина, может оказывать кардиопротектив-ный эффект, уменьшая гипертрофию [34]. У здоровых мышей линии C57BL/6J активация рецептора D3 прамипексолом уменьшала гипертрофию сердца после введения морфина [35]. В экспериментах ex vivo и in vitro активация рецептора D4 с помощью агониста рецептора PD168077 улучшала сердечную функцию при ишемии/реперфузии, уменьшала размер инфаркта и повышала жизнеспособность поврежденных кардиомиоцитов [36].

Niewiarowska-Sendo и соавт. в серии исследований обнаружили, что в эндотелиальных клетках суманирол, специфический агонист рецептора D2, снижает избыточную продукцию активных форм кислорода, вызванную брадикинином, и этот эффект сопровождается повышенным синтезом оксида азота. Костимуляция эндотелиальных клеток агонистами рецептора брадикинина типа 2 и рецептора D2 подавляла высвобождение IL-6 и эндотелина-1 и модулировала экспрессию маркеров апоптоза, таких как Bcl-2, Bcl-xL, Bax. Полученные резуль- таты свидетельствуют о том, что агонист рецептора D2 противодействует прооксидантным, провоспалительным и проапоптотическим эффектам, уменьшая эндотелиальную дисфункцию [37]. Обнаружено, что провоспалительные цитокины, например IL-ie, который играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза, способствуют дифференцировке мезэнцефалических клеток-предшественников в дофаминергические нейроны [38, 39].

В эндотелиальных клетках дофамин ингибирует секрецию фактора фон Виллебранда (VWF) через рецепторы D2-D4. VWF - адгезивный гликопротеин, который играет ключевую роль в адгезии тромбоцитов к сосудистому субэндотелию [40]. В многоцентровых исследованиях было доказано, что повышенная активность VWF является независимым фактором риска развития тяжелого течения ИБС [41, 42].

Гипертония. Дофамин играет важную роль в патогенезе гипертонии, регулируя эпителиальный транспорт натрия и взаимодействуя с вазоактивными гормонами / гуморальными факторами, такими как альдостерон, ангиотензин, эндотелин, ренин, вазопрессин и др. Все подтипы дофаминовых рецепторов участвуют в регуляции баланса натрия индивидуально и путем взаимодействия друг с другом. Все рецепторы, за исключением D4, обладают также и антиоксидантными свойствами. Дефицит продукции дофамина и/или дисфункция дофаминовых рецепторов способствуют развитию различных форм гипертонии как у людей, так и у животных [43]. Olsen и соавт. в своем исследовании обнаружили дозозависимый эффект экзогенного дофамина, оказываемый на регуляцию артериального давления. Более высокие дозы дофамина (7,5, 10 и 12,5 мкг/кг/мин) увеличивали сердечный выброс и среднее артериальное давление, тогда как более низкие (1-2 мкг/кг/мин) снижали среднее значение артериального давления [2, 44]. В высоких концентрациях дофамин может взаимодействовать с адренергическими рецепторами, включая а-адренергиче-ские, которые опосредуют почечные сосудорасширяющие эффекты [44]. Активация D1-подобных рецепторов может вызывать почеч- ную вазодилатацию, диуретический и натрийуретический эффекты. Передача сигналов через D1-подобные рецепторы уменьшает поступление Na+ путем ингибирования активности Na/H-обменника и Na/K-аденозинтрифос-фатазы [2, 45]. На моделях спонтанно гипертензивных крыс было обнаружено, что карби-допа, которая приводит к снижению концентрации периферического дофамина, значительно ускоряла развитие гипертонии, снижала экскрецию натрия с мочой и уровень мочевого и почечного дофамина [46]. У людей блокада D1 -подобного рецептора при применении эко-пипама, антагониста длительного действия, вызывала повышение артериального давления, в то время как лечение фенолдопамом, агонистом рецептора D1, его безопасно и эффективно снижало [47, 48].

Отрицательные эффекты дофамина. Несмотря на большое количество работ, посвященных кардиопротективным эффектам ДА, в части исследований сообщается и об его негативном влиянии на сердечно-сосудистую систему [2]. Хэмптон и соавт. обнаружили, что применение ибопамина, агониста дофаминовых и адренергических рецепторов, увеличивало риск смерти среди пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью [49]. Дофамин и препараты, действующие на дофаминовые рецепторы, также могут оказывать и проаритмическое действие, однако частота до-фамин-ассоциированных аритмий относительно невелика [2, 50]. В другом, японском исследовании ученые выявили, что уровень свободного ДА в плазме рос в связи со снижением функции левого желудочка и увеличением маркеров воспаления. У пациентов с более высокими уровнями ДА была более низкая фракция выброса левого желудочка и более высокие уровни мозгового натрийуретического пептида, С-реактивного белка и фибриногена, чем у пациентов с более низкими уровнями катехоламина. Высокий уровень свободного ДА являлся независимым фактором риска будущих коронарных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца [51].

Заключение. Дофаминергическая система оказывает существенное влияние на многие функции в организме как в ЦНС, так и на периферии. Благодаря большому разнообразию рецепторов ДА регулирует моторику ЖКТ, баланс натрия, секрецию гормонов. Особую роль катехоламин играет и в регуляции сердечно-сосудистой системы: обладает кардиопротектив-ным действием (уменьшет гипертрофию и фиброз в сердце), регулирует кровяное давление, ингибирует опосредованное инфламмасо-мой NLRP3 воспаление, подавляет высвобождение IL-6 и эндотелина-1 в эндотелиальных клетках. Дофамин может оказывать и негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, приводя к развитию дофамин-ассоциирован- ных аритмий у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако физиологические концентрации дофамина во многих органах и тканях, особенно в периферических системах, остаются неясными из-за относительной скудности данных по этой теме и большой вариабельности проведенных экспериментов. Необходимо дальнейшее изучение дофаминергической системы, исследование ее изменений при таких патологиях сердечно-сосудистой системы, как атеросклероз и семейная гиперхолестеринемия. В будущем это будет способствовать разработке более эффективных диагностических, профилактических и терапевтических мероприятий.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-15-00417 (URL: .

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Нигматуллина Р.Р., Садыкова Д.И.

Литературный поиск: Салахова К.Р., Сластникова Е.С., Хуснутдинова Л.Р. Написание и редактирование текста: Нигматуллина Р.Р., Садыкова Д.И., Салахова К.Р., Сластникова Е.С.