Роль доксорубицина в патогенезе ремоделирования левого желудочка и сердечной недостаточности у больных раком молочной железы

Спектр применения доксорубицина в лечении злокачественных новообразований обширен, что позволяет отнести его к препаратам первой линии. Известно, что доксорубицин вызывает угнетение активности миокарда, приводит к развитию ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), кардиомиопатии и трудно поддающейся лечению застойной сердечной недостаточности (ЗСН) [5, 21]. Ежегодная смертность от всех случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН), независимо от причины и функционального класса (ФК), составляет 10 % [19]. В половине случаев больные ХСН I–II ФК умирают внезапно без нарастания явлений сердечной декомпенсации [11]. По результатам фармако-экономических анализов на лечение ХСН в странах Европы и США ежегодно расходуется 1–2 % всего бюджета здравоохранения, что в 5 раз превышает затраты, направленные на лечение всех форм злокачественных новообразований [14].

Максимально допустимая кумулятивная доза для доксорубицина составляет 550 мг/м2, а при сочетании с лучевой терапией на область средостения – 450 мг/м2 [9]. По данным литературы, токсические изменения миокарда регистрируются уже на дозе в 40 мг/м2 , а первые клинические признаки кардиотоксичности могут проявиться уже через 3 мес с момента введения препарата [16, 21].

Комбинация из вызванных антрациклином и его метаболитами повреждений, их репарация приводят к развитию «антрациклин-индуци-рованной кардиомиопатии». Это дозозависимое, некоронарогенное, очаговое заболевание миокарда, проявляющееся структурно-функциональными изменениями ЛЖ (ремоделированием), прогрессивным снижением функции ЛЖ с развитием ЗСН [7, 21]. По определению M. Pfeffer, ремоделирование – это структурногеометрические изменения ЛЖ, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции [3]. Ремоделирование представляет собой компенсаторный процесс, направленный на поддержание контрактильной функции ЛЖ за счет гипертрофии миокарда и расширения камер сердца [2, 12, 23]. Однако прогрессирующее увеличение массы миокарда, дилатация полостей и, как следствие, изменение геометрии ЛЖ представляют собой ранний патогенетический процесс, который дает начало и способствует развитию сердечной недостаточности (СН) [12].

Первоначально ремоделированием обозначали структурно-геометрические изменения ЛЖ, развивающиеся после острого инфаркта миокарда. В дальнейших исследованиях было подчеркнуто значение ремоделирования ЛЖ в развитии гипертонической болезни, ХСН, первичных поражениях миокарда, к которым относится и антрациклиновая кардиомиопатия [12, 13].

Динамические изменения геометрии ЛЖ во время сердечного цикла, от более эллипсоидной в систолу к более сферичной в диастолу, представляют собой обязательный компонент нормальной систолической и диастолической функции желудочка. Изменение геометрии ЛЖ увеличение индексов конечной диастолической (ИСd) и конечной систолической сферичности (ИСs), нарушение систолической эллиптифи-кации ЛЖ, представляют собой ранний патогенетический процесс, который дает начало и способствует развитию СН. Именно ремодели- рование желудочка, а не его сократительная дисфункция определяет степень снижения фракции выброса (ФВ) [12].

Для оценки функционального состояния миокарда ЛЖ в процессе химиотерапии доксорубицином самым доступным и информативным методом по-прежнему остается ЭхоКг, поскольку электрокардиография (ЭКГ) в процессе лечения доксорубицином не отражает происходящих нарушений ЛЖ, а эндомиокардиальная биопсия не может быть рекомендована для повседневного использования [6, 8]. Первоначально токсическое влияние антрациклинов на инотропную функцию ЛЖ определяли по изменению ФВ в динамике [6]. Но есть данные, что ФВ не является чувствительным и ранним показателем нарушений систолической функции ЛЖ [6, 20].

Вместе с тем в современной литературе представлено недостаточное количество клинических исследований, изучающих структурнофункциональные изменения миокарда ЛЖ на фоне доксорубицина. Механизмы ремоделирования, его детерминанты и гемодинамические эффекты в зависимости от дозы доксорубицина остаются до конца не изученными. С одной стороны, широкое применение препарата в онкологической практике, успехи в лечении злокачественных новообразований и рост числа длительно «живущих» пациентов, с другой стороны, увеличение смертности от сердечно-сосудистой патологии в России, в которую вносит определённый вклад доксорубицин, объясняет высокий интерес онкологов и кардиологов к антрациклиновой кардиомиопатии, приводящей к развитию фатальной ЗСН.

Цель исследования – изучить в динамике механизмы ремоделирования ЛЖ, его детерминанты и гемодинамические эффекты, в зависимости от дозы доксорубицина у больных раком молочной железы (РМЖ).

Материал и методы

Обследовали 42 женщины, страдающие РМЖ, в возрасте от 30 до 56 лет (средний возраст 43,7 ± 1,43 года). Критерии включения в исследования: отсутствие кардиологической патологии по данным анамнеза, ЭКГ, 2мЭхоКГ и опросника Роуза. Больным проводилась полихимиотерапия (ПХТ) с доксорубицином от 4 до 6 циклов по схеме ФАС (циклофосфан 500 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, внутривенно в 1-й день, интервал между циклами – 21 день) или САФ (циклофосфан 100 мг/м2 с 1-го по 14-й день внутримышечно, 5-фторурацил 500 мг/м2 и доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день, повторение цикла каждые 4 нед) [8]. Максимальная кумулятивная доза доксорубицина не превышала 550 мг/м2. Время наблюдения за пациентами в среднем составило 6 мес с момента начала ПХТ. Всем исследуемым до начала лечения выполнялось 2мЭхоКГ на аппарате Siemens G-50, затем исследование повторялось в процессе и по завершении ПХТ. Было выделено три группы больных, в зависимости от дозы доксорубицина – 108,66 ± 4,66 мг/м2 (группа 1), 193,45 ± 4,37 мг/м2 (группа 2) и 304,02 ± 4,75 мг/м2 (группа 3). Группу контроля составили 42 женщины в возрасте от 29 до 52 лет (средний возраст 43,75 ± 2,09 года). Достоверных отличий по среднему возрасту в сравниваемых группах выявлено не было.

В своём исследовании мы определяли конечно-диастолический (КДО, мл), конечносистолический (КСО, мл) и ударный (УО, мл) объемы ЛЖ, минутный объем кровотока (МОК, мл), фракцию выброса (ФВ, %), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда левого желудочка (Vcf). Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывалась по методике «площадь – длина», полученные объемные показатели индексировались по отношению к площади поверхности тела (ИММЛЖ). В качестве верхней границы ИММЛЖ использовалось значение для женщин 104 г/см2, по данным De Simone [4].

Рассчитывались основные структурно-геометрические и функциональные параметры ремоделирования ЛЖ:

• -    Индекс сферичности в систолу и диастолу (ИСs, ИСd):

ИСs=КСР/продольный размер ЛЖ в систолу;

ИСd=КСР/продольный размер ЛЖ в диастолу;

• -    Интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР), рассчитываемый как отношение ФВ/ИСd;

• -    Индекс относительной толщины стенок в диастолу (ОТС):

ОТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ) / КДР, где ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ.

На основании значений ИММЛЖ и ОТС стенки выделялись следующие геометрические типы ЛЖ [3, 4]:

• 1)    нормальная геометрия (ИММЛЖ≤N, ОТС<0,45);

• 2)    концентрическое ремоделирование (ИММЛЖ≤N, ОТС≥0,45);

• 3)    концентрическая гипертрофия (ИМ-МЛЖ>N, ОТС≥0,45);

• 4)    эксцентрическая гипертрофия (ИМ-МЛЖ>N, ОТС<0,45).

Статистическая обработка материала исследования проводилась при помощи пакета программ STATISTICA 6.0. При анализе материала рассчитывались средние величины (М), их стандартные ошибки (m). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Изменение объемных характеристик, демонстрирующих прогрессирующее увеличение полости ЛЖ в обе фазы сердечного цикла, проявлялось достоверным увеличением КДО и КСО ЛЖ во всех исследуемых группах (таблица). Гемодинамические изменения характеризовались достоверным ростом УО и МОК в первой и третьей группах и недостоверным снижением (p>0,05) показателей во второй группе. По мере увеличения суммарной дозы доксорубицина отмечено статистически недостоверное (p>0,05) уменьшение показателя ФВ. Динамика изменений со стороны Vcf имела аналогичную тенденцию: увеличение в первой группе и постепенное снижение с ростом кумулятивной дозы доксорубицина, но данные изменения не были достоверны (p>0,05).

Одновременно с объемными параметрами во всех группах происходил достоверный (p<0,05)

Таблица

Средние значения исследуемых показателей в зависимости от полученной кумулятивной дозы доксорубицина по данным эхокардиографического исследования (M±m)

Показатели Группа контроля n=42 Группа 1 n=40 Группа 2 n=40 Группа 3 n=41 р 1 2 3 4 КДО (мл) 93,55±3,09 115,83±4,1 105,35±4,23 107,7±3,9 р2.1<0,01 р2.3>0,05 р3.1<0,05 р2.4>0,05 р4.1<0,01 р3.4>0,05 КСО (мл) 26,06±1,36 30,75±1,8 30,85±1,47 32,54±1,73 р2.1.<0,05 р2.3.>0,05 р3.1.<0,05 р2.4.>0,05 р4.1.<0,01 р3.4.>0,05 УО (мл) 67,15±2,37 85±3,47 74,35±3,5 75,22±2,97 р2.1.<0,01 р2.3.<0,05 р3.1.>0,05 р2.4.>0,05 р4.1.<0,05 р3.4.>0,05 МОК (мл) 4851,05±192,3 6380,7±319,63 5508,17±289,1 5898,7±260,52 р2.1.<0,01 р2.3.<0,05 р3.1.>0,05 р2.4.>0,05 р4.1.<0,01 р3.4.>0,05 ФВ (%) 72,11±1,16 73,21±1,38 70,39±1,15 69,75±1,25 р2.1.>0,05 р2.3.>0,05 р3.1.>0,05 р2.4.>0,05 р4.1.>0,05 р3.4.>0,05 Vcf 1,37±0,04 1,4±0,05 1,35±0,04 1,3±0,04 р2.1.>0,05 р2.3.>0,05 р3.1.>0,05 р2.4.>0,05 р4.1.>0,05 р3.4.>0,05 ММЛЖ (г) 154,55±5,17 224,64±11,63 198,32±8,2 232,35±8,65 р2.1.<0,01 р2.3.>0,05 р3.1.<0,01 р2.4.>0,05 р4.1.<0,01 р3.4.<0,01 ИММЛЖ (/м2) 90,24±2,48 128,35±6,15 116,6±3,84 132,46±4,53 р2.1.<0,01 р2.3.>0,05 р3.1.<0,01 р2.4.>0,05 р4.1.<0,01 р3.4.<0,01 ОТС 0,41±0,01 0,42±0,01 0,43±0,01 0,47±0,01 р2.1.>0,05 р2.3.>0,05 р3.1.>0,05 р2.4.>0,05 р4.1.<0,05 р3.4.>0,05 ИСs 0,45±0,01 0,5±0,02 0,51±0,01 0,51±0,01 р2.1.<0,05 р2.3.>0,05 р3.1.<0,01 р2.4.>0,05 р4.1.<0,01 р3.4.>0,05 ИСd 0,69±0,01 0,76±0,02 0,74±0,02 0,73±0,01 р2.1.<0,01 р2.3.>0,05 р3.1.<0,01 р2.4.>0,05 р4.1.<0,05 р3.4.>0,05 ИСИР 105,11±2,86 96,42±3,22 96,5±2,45 96,46±2,33 р2.1.<0,05 р2.3.>0,05 р3.1.<0,05 р2.4.>0,05 р4.1.<0,05 р3.4.>0,05 прирост ММЛЖ и ИММЛЖ. Увеличение ММЛЖ по мере нарастания кумулятивной дозы доксорубицина сопровождалось ростом индекса ОТС во всех группах, однако достоверными эти изменения оказались только в третьей группе. Геометрия ЛЖ в группах исследуемых больных изменялась следующим образом: на дозах доксорубицина 108,66 ± 4,66 и 193,45 ± 4,37 мг/м2 происходило развитие эксцентрической гипертрофии ЛЖ (ИММЛЖ>104 мг/м2, ОТС<0,45), а на дозе 304,02±4,75 мг/м2 – концентрической гипертрофии (ИММЛЖ>104 мг/м2 и ОТС≥0,45). Степень гипертрофии увеличивалась с нарастанием дозы доксорубицина. Известно, что увеличение ММЛЖ является более строгим предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности, чем уровень АД и другие факторы риска [10, 12]. Исследованиями M. Koren et al. [22] показано, что наихудший прогноз в плане осложнений и смертности регистрировался пре- имущественно у пациентов с концентрической гипертрофией миокарда ЛЖ.

В группе контроля ЛЖ имел форму вытянутого эллипса со значением ИС 0,45 ± 0,01 в систолу и ИС 0,69 ± 0,01 в диастолу. У пациентов с антрациклиновым поражением миокарда происходило изменение геометрии ЛЖ от эллипсоидной к сферичной. Из таблицы видно, что увеличение показателей ИСs и ИСd наблюдаются уже в первой группе больных, а по мере увеличения дозы цитостатика изменения индексов сферичности сохраняются. Поражение миокарда сопровождалось изменениями другого показателя общей геометрии ЛЖ – индекса ОТС ЛЖ. В группе контроля этот показатель составил 0,41 ± 0,01. Рост суммарной дозы доксорубицина сопровождался постепенным нарастанием ОТС ЛЖ. Доза доксорубицина 304,02 ± 4,75 мг/м2 характеризовалась достоверным увеличением ОТС (p<0,05), что отражает неблагоприятный процесс преобладания гипертрофии ЛЖ над его дилатацией и является важным компонентом адаптивного характера ремоделирования ЛЖ.

В качестве показателя, отражающего взаимосвязь систолической функции ЛЖ с особенностями его геометрии, мы использовали отношение ФВ/ИСd – интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР) [4]. Производный показатель, позволяющий оценить сократительную способность миокарда в зависимости от степени его сферификации, был достоверно ниже во всех трех группах по сравнению с группой контроля. Низкие значения ИСИР указывают на снижение сократительной способности миокарда, связанные с изменением геометрии ЛЖ и развитием сферификации.

Структура и функция ЛЖ тесно взаимосвязаны. Возникновение дисфункции ЛЖ сопровождается включением комплекса компенсаторных механизмов, как срочных, так и долговременных, целью которых является поддержание насосной функции сердца и сердечного выброса. Длительное повреждающее действие на миокард ограничивает значение срочных компенсаторных механизмов и способствует установлению длительных компенсаторных механизмов, включающих увеличение объема и массы ЛЖ, которые наряду с изменением геометрии камеры составляют понятие «ремо- делирование» ЛЖ. По данным исследований последних лет, систолическую дисфункцию предлагают рассматривать как следствие структурного изменения желудочков, в первую очередь их дилатации [13].

Полученные нами результататы согласуются с данными ранее проведенных исследований [12], где при изучении геометрии ЛЖ после серии инъекций доксорубицина, по мере развития кардиомиопатии, было выявлено раннее нарушение систолической эллиптификации ЛЖ, в то время как общепринятые параметры гемодинамики (ФВ, УО, СИ) еще оставались в пределах нормы. В нашем исследовании изменения сферичности и массы миокарда ЛЖ не сопровождались достоверным снижением ФВ.

Геометрия ЛЖ играет центральную роль в нормальной функции и в процессе ремоделирования сердца при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Утрата нормальной эллипсоидной формы ЛЖ является ранним признаком поражения сердца, который предшествует и может стать пусковым стимулом к развитию ХСН [12, 13].

Всё изложенное позволяет говорить о самых начальных, ещё структурных, а не функциональных проявлениях ремоделирования сердца у больных с исходно нормальными структурно-функциональными характеристиками ЛЖ. Можно предположить, что у пациентов с сопутствующей патологией сердца – артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца – процессы, характеризующие ремоделирование на фоне лечения антрациклиновыми препаратами, будут носить более выраженный характер. Это предположение требует дополнительного исследования.

Выводы

• 1.    Кардиотоксический эффект антрацикли-нов проявляется запуском механизмов ремоделирования левого желудочка и характеризуется развитием дозозависимых изменений миокарда левого желудочка. Так, признаки эксцентрической гипертрофии миокарда определяются на кумулятивной дозе доксорубицина, равной 108,66 ± 4,66 мг/м² и 193,45 ± 4,37 мг/м², а доза 304,02±4,75 мг/м² приводит к формированию концентрической гипертрофии миокарда левого

• 2.    Выявленные нарушения геометрии левого желудочка (трансформация систолической эллиптификации левого желудочка в сфери-фикацию) являются предиктором дисфункции левого желудочка, а впоследствии и сердечной недостаточности, когда общепринятые параметры гемодинамики еще остаются в пределах нормы.

• 3.    Фракцию выброса левого желудочка необходимо использовать в качестве клинического маркера структурно-функциональных изменений миокарда в динамике по мере их прогрессирования.

желудочка, которая является фактором высокого риска развития и смертности от застойной сердечной недостаточности.