Роль факторов патогенности бактерий рода hacek в развитии инфекционного эндокардита (обзор литературы)

Инфекционный эндокардит (ИЭ), согласно современным представлениям, является инфекционновоспалительным сердечно-сосудистым заболеванием, которое возникает вследствие инвазии эндокарда клапанов сердца, поверхностей искусственных материалов (протеза клапанов, внутрисердечных устройств), пристеночного эндокарда микроорганизмами. При этом развиваются бактериемия, полипозно-язвенные изменения структур сердца с сердечной недостаточностью; системное воспаление, кардиогенные эмболии, иммунокомплексные поражения различных органов [1, 2].

Инфицирование эндокарда происходит в результате бактериемии, причиной которой может быть микрофлора полости рта после стоматологических процедур [1, 2].

Эндокард в нормальном состоянии устойчив к инфицированию. Поэтому такие патологические процессы, как дегенеративные изменения, турбулентный ток крови при клапанных пороках, механическое повреждение при имплантации внутрисердечного устройства могут вызывать изменения эндокарда с образованием микроскопических тромбов. Циркулирующие в крови микроорганизмы адгезируются и колонизируют их поверхности, преодолевая защитные механизмы человека [1, 2].

Таким образом, на развитие ИЭ влияет как вирулентность микроорганизмов, так и состояние защитной системы макроорганизма. При снижении иммунных механизмов защиты человека значительную роль в развитии ИЭ может играть условнопатогенная флора, в том числе граммотрицатель-ный бактерии группы HACEK.

Бактерии группы HACEK являются частью нормальной флоры полости рта и верхних дыхательных путей человека [3 ,4]. Они, не являясь самой частой причиной ИЭ [5], входят в число типичных его возбудителей, и при росте в 2-х раздельных посевах крови рассматриваются как большой признак в диагностических «DUKE» критериях, используемых для диагностики инфекционного эндокардита, разработанных специалистами Университета Дюка [3].

Инфекционный эндокардит, ассоциированный с бактериями группы HACEK (HACEK-ИЭ), как правило, возникает у молодых людей и взрослых среднего возраста с предшествующими стоматологическими процедурами и сопутствующими заболеваниями сердца [10].

Согласно исследованию «International Collaboration on Endocarditis», микроорганизмы группы HACEK были возбудителем ИЭ в 1,3% случаев. По другим данным, HACEK-ИЭ составляет 1,3–10% случаев [1, 7, 8]. При этом, при HACEK-ИЭ чаще выявлялись Haemophilus (40%) и Aggregatibacter (34%), ре- же – Cardiobacterium (14%), Eikenella (5%) и Kingella (5%) [9, 10].

По данным Данилова А.И., в этиологической структуре исследованных случаев ИЭ грамотрица-тельные бактерии составляли 9,8% (в том числе представители группы HACEK 0,7%) [11].

Необходимо учитывать, что низкая частота выяв-ляемости при ИЭ, вызванного бактериями группы HACEK, может быть обусловлена трудностью их культивации, так как для их роста нужна атмосфера, обогащенная углекислым газом. Они хорошо растут на неспецифических питательных средах, а не на специализированных агарах, таких как агар Маккон-ки. Организмы группы HACEK растут медленно и имеют длительный инкубационным период – от 7 до 21 дня. Но с появлением новых автоматизированных систем культивирования и разработки новых специализированных питательных сред данные сроки могут быть уменьшены [6]. Поэтому при негативной гемокультуре требуется применение серологических и молекулярно-биологических методов идентификации бактерий группы HACEK [3], так как выявление этой группы микроорганизмов может повлиять на выбор и результаты терапии.

В то же время вероятность диагностики ИЭ при бактериемии, обусловленной микроорганизмами группы HACEK (кроме Haemophilus influenzae ), при отсутствии другого очага инфекции составляет от 23 до 60%: с наибольшей частотой (33–50%) при бактериемии Aggregatibacter , Cardiobacterium и Kingella . Бактериемия, вызванная Haemophilus и Eikenella , реже (14% и 6% соответственно) приводит к развитию ИЭ [3]. Это может быть связано с различиями в патогенности и взаимодействии этих бактерий с эндокардом.

Понимание риска развития ИЭ в зависимости от возбудителя является важным для клиницистов и позволяет принять соответствующие меры для предотвращения и лечения этого заболевания.

Факторы патогенности

Род Haemophilus включает в себя ряд видов, которые вызывают широкий спектр инфекций. Они имеют общую морфологию и потребность в факторах для роста, входящих в состав крови, что дало роду его название [12].

К факторам вирулентности рода Haemophilus относятся капсула, белки наружной мембраны, IgA-протеаза, эндотоксин.

Ведущим фактором вирулентности этой группы бактерий является капсула, которая защищает бактерии от фагоцитоза. В то же время на её поверхности расположены пенициллинсвязывающие белки (PBPS), которые содержат пенициллинсвязывающие домены, участвующие в синтезе пептидогликана, из которого состоит клеточная стенка, придающая бактериальным клеткам жёсткость. Бета-лактамные антибиотики связываются с PBPS и ведут к нарушению синтеза клеточной стенки. Некоторые изоляты Haemophilus содержат модифицированные PBPS, которые защищены от действия бета-лактамов путём продуцирования бета-лактамаз.

Гемофильные палочки также продуцируют IgA-протеазу, инактивирующую секреторные антитела, лишая их антиадгезивного эффекта [13].

На поверхности клеток имеются перитрихиально расположенные пили (фимбрии), обусловливающие прикрепление бактерий к муцину, клеткам эпителия, фибронектину и эритроцитам. Пили затрудняют фагоцитоз и способствуют адгезии бактерий к слизистой оболочке верхних дыхательных путей с последующим проникновением в подслизистое пространство, что приводит к местной воспалительной реакции, а также способствуют проникновению в лимфо- и кровоток. Белки наружной мембраны и пили играют ведущую роль в формировании на поверхности клетки биологической пленки, являющейся эффективным способом преодоления факторов иммунитета.

Роль эндотоксина играет липополисахарид наружной мембраны, участвуя в процессах адгезии и инвазии гемофильной палочки. Эндотоксин может также вызывать паралич ресничек мерцательного эпителия респираторного тракта человека, способствуя тем самым микробной колонизации верхних дыхательных путей [14].

• A. actinomycetemcomitans

• A. actinomycetemcomitans производит несколько факторов вирулентности, которые обуславливают её участие в развитии инфекционного процесса.

Наличие адгезинов и фимбрий способствует колонизации ротовой полости человека данным микроорганизмом [15].

• A. actinomycetemcomitans производит поверхностный полисахарид поли-N-ацетилглюкозамин. Он играет важную роль в образовании биопленок, которые способствуют колонизации бактерией поверхности зубов и других тканей в ротовой полости. Биопленки обладают высокой устойчивостью к факторам иммунной защиты и антибиотикам.

A. actinomycetemcomitans вырабатывает два экзотоксина: цитолетальный растягивающий токсин и лейкотоксин. Цитолетальный растягивающий токсин, являясь токсическим белком, блокирует митотический цикл эукариотической клетки. Этот токсин обладает ДНК-азной активностью. Лейкотоксин играет важную роль в развитии инфекции. Он воздействует на гемопоэтические клетки человека за счёт связывания функции рецепторов 1-го типа лимфоцитов и нарушения целостности мембраны полиморфноядерных лекоцитов и макрофагов, вызывая иммунное истощение. Это приводит к ослаблению иммунной системы, что делает организм более восприимчивым к другим инфекциям.

• A. actinomycetemcomitans вызывает лизис эритроцитов для получения железа из гемоглобина для своей жизнедеятельности.

Генетическое разнообразие различных штаммов A. actinomycetemcomitans также играет важную роль в их патогенности. Различные штаммы имеют разную способность к продукции факторов вирулентности, что может влиять на тяжесть инфекционного процесса [4].

Cardiobacterium spp

На сегодняшний день род Cardiobacterium остаётся малоизученным, но при этом хорошо описан его ближайший родственник Dichelobacter nodosus , который, как и Cardiobacterium, относится к семейству Cardiobacteriaceae .

Вирулентность данного микроорганизма обусловлена выработкой протеазы и наличием пилей (фимбрий) IV типа [16].

Фимбрии представляют собой длинные белковые придатки, состоящие из полимеров пилина. Они обладают высокой иммуногенностью, что обуславливает использование реакции агглютинации с участием фимбриальных антигенов для классификации D. nodosus на девять основных серогрупп [17].

Биохимические исследования показали, что изо-ляты D. nodosus продуцируют четыре внеклеточных изофермента кислой сериновой протеазы и основную протеазу, они термолабильны и имеют эластазную активность.

Также наличие у изолятов D. nodosus гена tet (M) обеспечивает резистентность к тетрациклину [18].

В исследованиях отмечено, что C. hominis обладает низкой вирулентностью [19]. При введении от 107 до 108 жизнеспособных организмов внутривенно, внутрибрюшинно или подкожно мышам, морским свинкам, кроликам, хомякам и голубям признаков инфекции не было выявлено [20]. Предполагается, что C. hominis поражает повреждённые или протезированные клапаны и протекает относительно хронически [19].

Eikenella corrodens

Eikenella corrodens – факультативная грамотрица-тельная анаэробная палочка, чаще всего обнаруживается в образцах поддесневого налета у пациентов с прогрессирующим пародонтитом.

К факторам патогенности относят N-ацетил-D-галактозамин (GalNAc) специфический лектин (CHA-II), который опосредует адгезию к различным клеткам хозяина.

Белки наружной мембраны Eikenella corrodens вызывают ряд цитотоксических эффектов и, вероят- но, являются факторами патогенности. Функции главного белка POMP мол. массой 33–42 kDa не выяснены, хотя он может быть порином. В низких дозах он индуцирует выброс лизосомальных ферментов макрофагами, в высоких — вызывает цитотоксический эффект. К тому же он нарушает фагоцитоз макрофагами, вызывает агрегацию тромбоцитов и снижает активность комплемента.

Клетки Eikenella corrodens окружают связанный с поверхностью слизистый слой экзополисахаридов, который может препятствовать фагоцитозу. Очищенный экстракт слизи также проявляет иммуносупрессивную активность [21].

Kingella

К факторам патогенности Kingella spp относят длинные поверхностные волокона – пили IV типа и тримерный аутотранспортный белок Kingella NhhA (Knh), которые обуславливают адгезию к нескольким типам клеток, включая эпителиальные клетки и синовиальные клетки.

Kingella вырабатывает полисахаридную капсулу, представленную гомополимером галактофуранозы на своей поверхности, которая играет важную роль в уклонении от иммунитета и маскировки адгезивной активности Knh, маскируя его и предотвращая связывание антител, поскольку Knh является поверхностным белком и, вероятно, является иммуногенным. Эти данные позволили сформировать модель адгезии к эпителиальным клеткам хозяина, которая включает трехэтапный процесс: 1) пили типа IV устанавливают начальное взаимодействие с клеткой-хозяином; 2) втягивание пили, обуславливающей в тесный контакт бактерии с клеткой-хозяином, вызывая смещение капсульного полиса- харида; 3) смещенная капсула позволяет Knh получить доступ к рецептору клетки-хозяина, чтобы опосредовать полноуровневую адгезию.

Kingella spp вырабатывает повреждающий мембрану цитотоксин под названием RtxA, который токсичен по отношению к эритроцитам, эпителиальным клеткам, синовиальным клеткам, фибробластам, остеобластам и особенно лейкоцитам. RtxA образует поры в мембране клетки-хозяина размером 1,9 нм в липидных бислоях in vitro [22, 23].

Заключение

Инфекционный эндокардит, являясь заболеванием с тяжёлым течением, требует своевременного начала лечения и постановки диагноза. Так, ИЭ, вызванный группой HACEK, имеет длительный срок верификации возбудителя, обуславливая отсрочку назначения эффективной этиотропной антибактериальной терапии, что повышает риск осложнений и летального исхода. Изучение не только культуральных свойств микроорганизмов этой группы, но и факторов патогенности, может помочь в разработке новых методов диагностики, лечения и профилактики ИЭ.

Профилактика ИЭ играет важную роль в предотвращении развития заболевания. Она особенно важна для людей с повышенным риском развития ИЭ, например пациентов с пороками сердца, иммунодефицитом, заболеваниями полости рта. Регулярные консультации с кардиологом, соблюдение гигиены полости рта, регулярное посещение стоматолога и профилактический приём антибиотиков после медицинских процедур – всё это помогает снизить вероятность развития инфекционного эндокардита, вызванного бактериями группы HACEK.