Роль ферментов метаболизма эстрогенов в патогенезе и прогнозе рака молочной железы

ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»

Целью работы явилось изучение активности ферментов метаболизма эстрогенов в ткани рака молочной железы во взаимосвязи с клиникоморфологическими параметрами и оценка их прогностической значимости.

Материал и методы. Материалом для исследования явилась опухолевая ткань, взятая после выполненного радикального хирургического вмешательства у 85 больных РМЖ Т1–4N0–3М0 в возрасте 30–69 лет. Средний срок наблюдения за больными, включенными в исследование, составил 26 мес. Активность ароматазы, стероидсульфатазы, катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и суммарная 2/4-эстрогенгидроксилазная активность была оценена радиометрическими методами, активность глутатион-S-трансферазы (ГSТ) – спектрофотометрически. Статистиче- ский анализ результатов включал использование критерия Манна-Уитни, Краскол-Уоллиса, Гехана-Уилкса и метод Каплана-Майера.

Результаты. Было обнаружено, что у пациенток в возрасте до 40 лет наблюдается низкий уровень локального образования эстрогенов и низкий уровень инактивации метаболитов этих гормонов КОМТ и ГSТ при высокой активности эстрогенгидроксилаз, которые способствуют образованию высокореакционных катехолэстро-генов (р<0,05). При проведении дисперсионного анализа было обнаружено, что активность 2,4-эстрогенгидроксилаз статистически значимо различается в зависимости от возраста пациенток (р<0,05; F=5,77). Показано достоверное увеличение активности КОМТ в группе больных с менопаузой, по сравнению с больными с со- храненной менструальной функцией. Вероятно, избыток мутагенных катехолэстрогенов у молодых больных в репродуктивном периоде приводит к превалированию генотоксического пути канцерогенеза, тогда как у женщин более старших возрастных групп в постменопаузе высокий уровень локального синтеза эстрогенов и их своевременная инактивация приводит к превалированию промоторного пути канцерогенеза и развитию менее агрессивных форм рака.

Наблюдалось достоверное увеличение активности ароматазы, снижение активности ГSТ и КОМТ в опухолевой ткани при увеличении размера опухоли с Т1 до Т3. В результате дисперсионного анализа было выявлено, что с увеличением размера новообразований активность ГSТ снижается (р<0,01; F=9,74). Таким образом, увеличение активности ферментов синтеза эстрогенов и снижение активности ферментов их инактивации являются неблагоприятным фактором, определяющим большие размеры новообразований. При увеличении количества вовлеченных в процесс метастазирования регионарных лимфоузлов выявлено достоверное снижение внутриопухолевой активности ГST и нарастание активности КОМТ, что, вероятно, может играть определенную роль в формировании наиболее злокачественного фенотипа опухоли с высоким метастатическим потенциалом. При оценке прогностической значимости активности ферментов метаболизма эстрогенов было выявлено, что активность ароматазы в опухоли менее 20,0 фмоль/мг белка в час и активность 2,4-эстрогенгидроксилаз более 230,0 пмоль/мг белка в час являются неблагоприятными факторами в отношении риска возникновения рецидивов. Для новообразований с активностью глютатион-S-трансферазы менее 20,0 мкмоль/мг белка в мин характерен неблагоприятный прогноз в плане развития отдаленных метастазов.

Выводы. Результаты исследования позволяют прояснить роль ферментов метаболизма эстрогенов в патогенезе РМЖ и предположить, что у пациенток молодого возраста, находящихся в репродуктивном периоде, опухоль развивается по генотоксическому пути канцерогенеза, в то время как у больных старшего возраста в состоянии постменопаузы, промоторный путь канцерогенеза превалирует над генотоксическим. Кроме того, ферменты метаболизма эстрогенов являются важными факторами образования метастазов и прогрессии заболевания.