Роль гормонов щитовидной железы в регуляции обменных процессов миокарда

Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) о^азывают ре^^ляторный эффе^т на ф^н^ции мио^арда посредством связывания со своими ядерными рецепторами (рецепторы тиреоидных ^ормонов, РТГ). Класси-чес^ое представление об этом процессе пред^смат-ривает взаимодействие ли^анд-рецепторно^о ^омп-ле^са с тиреоидными ре^^ляторными элементами (thyroid receptor elements, ^част^и ДНК, ч^вствитель-ные ^ тиреоидным ^ормонам), влияющими на транс-^рипцию ^енов в ядрах ^ардиомиоцитов. Одна^о в настоящее время на^опление новых данных позволило выс^азать предположение о др^^их механизмах действия тиероидных ^ормонов, называемых «не^е-номными», или «неядерными», эффе^тами трииод-тиронина (Т3). Уменьшение стим^лир^юще^о действия Т3 на РТГ, что может наблюдаться, например, при манифестном ^ипотиреозе и синдромах резистентности ^ тиреоидным ^ормонам, значительно нар^ша- ет ф^н^ционирование мио^арда. Более то^о, есть данные о нар^шении ли^андсвязывающей способности РТГ в ^ардиомиоцитах на фоне сердечной недостаточности; и хотя в данном сл^чае ^енез дисф^н^-ции сердечной мышцы большей частью связан с на-р^шением в системе транспортных и со^ратительных бел^ов, тиреоидные ^ормоны вносят в^лад в нар^-шение энер^етичес^о^о обмена мио^арда.

Рецепторы тиреоидных ^ормонов и сердечная недостаточность

Гормоны щитовидной железы обладают значимыми эффе^тами по отношению ^ сердечно-сос^-дистой системе (ССС), и изменение их ^онцентра-ции может об^словливать развитие патоло^ии ССС. Известна возможность развития ^а^ ^ипертрофичес-^ой, та^ и дилатационной ^ардиомиопатии на фоне предс^ществ^ющих заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся изменением ее ф^н^ции (ти- реотоксикозом, гипотиреозом). Сниженные уровни тиреоидных гормонов определяются при хронических соматических заболеваниях, что носит название синдрома эутиреоидной патологии. В настоящее время нет единого мнения о влиянии на ССС субклинического гипотиреоза, который характеризуется повышенным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальными величинами свободно^о тиро^сина (fT4) и свободного Т3 [34]. Если ранее эти состояния рассматривались как адаптационная реакция с целью снижения активности метаболических процессов, не имеющие самостоятельного клинического значения, то в последующем было показано, что применение Т3 в этих случаях способствует обратному развитию ремоделирования миокарда, а также улучшает его насосную функцию. На этом основании были высказаны предположения [1, 28] о том, что нарушение функции ЩЖ способствует усугублению сердечной недостаточности, имеющей различную этиологическую природу. Изменения ядер-ных РТГ могут способствовать неадекватному отве-т^ мио^арда на ре^^ляторное действие ^ормонов ЩЖ даже в условиях их нормального уровня [3]. Суще-ств^ют различные до^азательства роли патоло^ии РТГ в развитии гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности. В работе P. Ladenson и соавт. [29] было показано, что изменение соотношений фракций миозина в кардиомиоцитах эутиреоидных пациентов с сердечной недостаточностью соответствовало таковому для миокарада пациента с манифестным гипотиреозом. Эти изменения выражаются в повышении содержания b-изоформы миозина, и были получены также на экспериментальных моделях гипотиреоза у грызунов. Кроме того, при сердечной недостаточности имеет место ^величение транскрипции гена РТГ типа а2 в сравнении с РТГ-а1 [32], и хотя эти изменения не подтверждены на уровне белковых продуктов, они дают основание говорить о возможной роли нар^шения э^спрессии РТГ в патогенезе сердечной недостаточности. Подтип РТГ-а2 не связывает лиганд и препятствует взаимодействию ДНК с другими РТГ, включая РТГ-а1 и РТГ-в1. Таким образом, повышение количества РТГ-а1 в сравнении с РТГ-а2 при сердечной недостаточности является возможным механизмом, регулирующим соотношение изоформ миозина, что соответствует картине, наблюдаемой при гипотиреозе. В работе [3] Pazos-Moura и соавт. выделили и встроили в ^еном мыши м^тантный аллель человечес^о^о РТГ-Р1, обеспечивающий резистентность к тиреоидным гормонам, добившись его селективной экспрессии в кардиомиоцитах встраиванием в промо-терную зону гена а-миозина. При этом у мышей-носителей данно^о ^ена наблюдали измененнное соотношение изоформ миозина в кардиомиоцитах, брадикардию в покое, снижение насосной функции сердца и тенденцию к развитию гипертрофии миокада с течением времени. Таким образом, эта модель подтвердила ^ипотез^ об ^частии м^тантных РТГ в генезе патологического ремоделирования миокарда.

Исследованиями Rooij и соавт. [5] было установлено, что в развитии гипертрофии миокарда играет роль микро-РНК mir-208, которая экспрессируется одновременно с геном а-цепи миозина и ингибирует трансляцию кофактора РТГ THRAP1. В свою очередь, комплекс этого кофактора с РТГ репрессирует транскрипцию гена в-цепей миозина. У мышей с де-лецией гена mir-208 была отмечена эффективная репрессия РТГ гена в-цепей миозина, что претвра-щало развитие гипертрофии миокарда.

Ре^^ляция о^ислительных процессов в мио^арде

В настоящее время получены данные [18, 23, 24] о том, что переключение путей окисления энергетических субстратов играет значительную роль в формировании гипертрофии миокарда и развитии ремоделирования после перенесенного инфаркта; но если влияние ^ипотиреоза на мио^ард достаточно хорошо описано в отношении синтеза и функции сократительных белков, то работы по изучению активности метаболических процессов малочисленны [37,41]. Глюкоза и лактат вместе со свободными жирными кислотами (СЖК) представляют основную часть потока субстратов, утилизируемых в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК). Тиреоидные гормоны оказывают влияние на процесс синтеза матричной РНК различных белков, участвующих в окислительных процессах [10, 39]. Гипертиреоз способствует изменению количества и модификации активности ферментов, участвующих в гликолизе и аэробном окислении глюкозы [15]. В частности, длительная передозировка тиреоидных гормонов снижает активность комплекса пируватдегидрогеназы (ПДГ) посредством повышения транскрипции и синтеза киназы ПДГ (ПДГ-К), которая фосфорилирует и тем самым инактивирует ПДГ [9]. На фоне избытка тиреоидных гормонов снижается поглощение глюкозы кардиомиоцитами In vitro [19]. Michael Portman и соавт. [25, 37] в опытах с изолированными сердцами крысы и применением соединений, меченных изотопом 13С продемонстрировали, что тиреоидные гормоны влияют на обменные процессы миокарда как через геномный, так и через негеномный механизмы. При гипотиреозе у крыс было отмечено снижение интенсивности реакций цикла трикарбоновых ^ислот и о^исления СЖК в связи со снижением концентрации ключевых ферментов, контролирующих эти процессы. Гипотиреоз сопровождается снижением уровня мышечной карнитин-пальмитоил трансферазы I (мКПТ-I), которая является ключевым регулятором процессов окисления СЖК; в то же время возрастает активность 2 типа киназы пируватдегидрогеназы (ПДГ-К2), ингибитора ПДГ. Наиболее значимые последствия ^ипотиреоза в отношении функции миокарда проявляются уменьшением частоты сердечных сокращений и развитием диастолической дисфункции. Изменение активности упомянутых ферментов позволяет предполагать наличие взаимосвязи межу энергетическим метаболизмом, частотой сердечно^о ритма и диастоличес^ой ф^н^цией миокарда [31], в то время как ранее дисфункция ми-о^арда при ^ипотиреозе связывалась ис^лючительно с изменениями ионных каналов сократительных белков. В условиях гипотиреоза, вероятно, снижена способность миокарда увеличивать интенсивность окислительных реакций в ответ на нагрузку, поскольку повышение а^тивности ПДГ о^раничивает о^исление углеводов, а повышение активности мКПТ-I ограничивает окисление СЖК.

Несмотря на то, что модели гипотиреоза на животных позволяют изучать системные эффекты этого состояния, их возможности в определении влияния РТГ на окилительные процессы орграниченны. В работе Esaki и соавт. [4] было продемонстрировано снижение по^лощения ^лю^озы ^ардиомиоцитами мыши, гетерозиготными по мутации PV гена РТГа1 (данная мутация обеспечивает полную потерю способности РТГ связываться с гормоном) и повышение поглощения глюкозы кардиомиоцитами, гомозиготными по PV-мутации РТГв. Однако эти исследования не позволяют полностью моделировать системные эффекты гипотиреоза, кроме того, был исследован только обмен глюкозы, представляющей лишь меньшую часть энергетических субстратов, используемых миокардом в физиологических условиях.

Геномные и не^еномные эффе^ты тиреоидных ^ормонов

Большая часть экспериментальных исследований, направленных на изучение роли гормонов щитовидной железы в регуляции функций миокарда, основаны на предположении о ведущей роли прямого взаимодействия гормонов с рецептором и передачи сигнала на тиреоидные регуляторные элементы ДНК. Взаимодействие ли^анда с рецептором освобождает корепрессоры и привлекает к рецептору коактивато- ры. Активированные или инактивированные рецепторы, соответственно, либо активируют, либо ингибируют транскрипцию целевых генов. Текущие данные свидетельствуют о сложном воздействии тиреоидных гормонов на эти процессы. Индуцированная Т3 а^тивация ^ена вызывает ^ас^ад последовательных реакций с участием коактиваторов, специфичный для данного гена и конкретной ткани [13]. Для миокарда эти реакции заключаются в ацетилировании гистоновых белков, изменении конформации хроматина и привлечении коактиватора к тиреоидному регуляторному элементу ДНК [21], причем они варьируют в зависимости от типа тиреоидного регуляторного элемента [8]. Подобный механизм регуляции генов, ответственных за процессы метаболизма, отличается от описанно^о ранее влияния тиреоидных ^ормонов на транскрипцию генов, подобных SERCa2 [8] или гену тяжелых цепей миозина [6].

Как Т3, так и Т4 способны оказывать очень быстрые эффекты на клеточном уровне [7], которые развиваются в течение нескольких минут или даже се-^^нд с момента действия ^ормона и обозначаются как «негеномные» эффекты. Таким образом, биологический эффект тиреоидных гормонов обеспечивается сложным взаимодействием и дополнением геномных и негеномных эффектов. Работы M. Portman и соавт. продемонстрировали доказательства негеномных эффектов Т3 по отношению к метаболическим процессам миокарда in vivo: было отмечено быстрое увеличение активности процессов фосфорилирования ^ я^нен^а с ^ипотиреозом при введении Т3 [11], причем этот процесс не сопровождался а^тивацией переносчи^а адениловых нуклеотидов, который является рецептором в митохондриях кардиомиоцитов [33]. Данный эффект был подтвержден магнитно-резонансной спектроскопией с использованием изотопа 31P и не сопровождался изменением потребления кислорода митохондриями. From и соавт. продемонстрировали на изолированных сердцах крыс, что концентрация АДФ в цитоплазме и потенциал фосфорилирования при заданном ^ровне потребления ^ислорода зависят от вида окисляемых субстратов. Предполагается, что в основе этого явления лежит равновесие концентрации [НАД-Н]/[НАД] в митохондриях и цитоплазме [27]. Соотношение концентраций [АТФ]/ [АДФ]*[РО43"] в цитоплазме равновесно связано с концентрациями [НАД-Н]/[НАД]; при окислении субстратов (таких как пировиноградная и каприловая кислоты), способствующих увеличению синтеза в митохондриях НАД-Н (митохондриальный восстановленный НАД, НАД-Нм), повышается концентрация АТФ в цитоплазме. Напротив, при окислении субстратов, приводящих к относительно меньшему образованию НАД-Нм (например, глюкозы), количество АТФ уменьшается [12]. Работа [37] была посвящена изучению быстрых эффектов Т3 по отношению к окислительным процессам в изолированных сердцах крыс. В миокарде эутиреоидных грызунов Т3 усиливал окисление СЖК при одновременном снижении утилизации лактата, однако последнее обстоятельство не оказывало влияния на активность ПДГ. В миокарде гипотиреоидных животных Т3 вызывал быстрое снижение окисления лактата с тенденцией к увеличению потребления СЖК. Далее авторы одномоментно определяли потребление перфузируемым сердцем СЖК, лактата и ацетоуксусной кислоты, меченных 13С, с использованием ядерного магнитного резонанса. Было отмечено, что в условиях гипотиреоза количество аце-тил-КоА, образуемого ПДГ из лактата и глюкозы и поступающего затем в цикл Кребса, увеличивается, тогда как потребление СЖК сокращается. Добавление в перфузионный раствор Т3 вызывало быстрое изменение фра^ционно^о потребления этих субстратов, приближая его к соотношениям, наблюдаемым при эутиреозе, что подтверждает ги потезу о негеномных эффектах тиреоидных гор -монов в регуляции метаболизма миокарда. Однако не^еномные механизмы ^онтроля о^ислительных процессов обеспечиваются не только тиреоидными гормонами, поскольку только для молочной кислоты изменение потребления на фоне инфузии Т3 оказалось достоверным. В целом, молекулярные механизмы быстрого негеномного действия гормонов щитовидной железы в кардиомиоцитах нуждаются в дальнейшем уточнении.

Молочная ^ислота в норме обеспечивает о^оло 25% энергетических потребностей миокарда [26]. Лактат, как и его окисленная форма — пировиноградная кислота — поступает в клетку при помощи монокарбоксилатного транспортера 1 типа (МКТ-1). Кардиомиоциты способны как продуцировать, так и параллельно окислять лактат, что объясняется актив-ностьюлактатдегидрогеназы митохондрий [2]. Имеются данные о том, что при введении лактата извне он представляет собой основной субстрат для ПДГ, уменьшая потребление глюкозы в ЦТК. В работе Chatham и соавт. [22] было показано, что в случае некоторых моделей сахарного диабета на крысах снижение общего потребления углеводов как энергети-чес^их с^бстратов было опосредовано селе^тивным снижением окисления лактата; при дополнительном введении молочной кислоты извне окисление глюкозы на фоне сахарного диабета не страдало. Эти данные позволяют предположить, что сахарный диабет, как, вероятно, и тиреоидные гормоны, оказывает влияние на окисление отдельных субстратов путем прямого действия на поступление лактата в митохондрии. Плотность распределения МКТ-1 кардиомиоцитов зависит от различных стимулов(например, нагрузки объемом) и наличия патологических состояний. Т3 изменяет транспорт лактата через сарколемму поперечнополосатых мышц, этот процесс не сопровождается увеличением экспрессии МКТ-1 или МКТ-4, но, вероятно, увеличивает их активность [35]. В кардиомиоцитах МКТ-1 и его шаперон CD147, предположительно, контролируют двусторонний транспорт лактата в области втавочных дисков; не исключено, что Т3 изменяет внутриклеточную локализацию этих молекул, перераспределяя их между саркоплазматической сетью и митохондриями.

Одной из мишеней действия тиреоидных гормонов является кардиолипин. При гипертиреозе увеличивается активность синтазы кардиолипина и его содержание в митохондриях, как и карнитин-ацилкар-нитин-транслоказы (КАТ) [40]. КАТ обеспечивает перенос ^анитина и ацил^арнитина через вн^треннюю мембрану митохондрии, его роль как регулятора окисления жирных кислот нуждается в уточнении. Локализация КАТ на вн^тренней мембране митохондрии делает его менее вероятной мишенью для негеномного действия Т3, чем все ранее упомянутые ферментные системы, однако он и кардиолипин-зависи-мые ферменты митохондрий могут играть роль контроле окислительных процессов.

Действие тиреоидных ^ормонов на этапе транс^рип-ции

Гормоны щитовидной железы о^азывают действие на многие гены, ответственные за метаболические процессы, начиная с регуляции митохондриального транспорта АТФ и за^анчивая о^ислением ^лю^озы и жирных кислот, однако их действие на транскрипцию существенно варьирует, что требует дальнейшего исследования влияния фенотипа на метаболизм [38]. Щитовидная железа активно участвует в метаболической адаптации миокарда на неонатальном этапе, стимулируя транскрипцию и трансляцию митохондриального переносчика адениловых нуклеотидов, что способствует изменению транспорта АТФ/АДФ через митохондриальную мембрану и соотношения концентрации АДФ и потребления миокардом кислорода [38]. Недостаток этого влияния ведет к нарушению дыхания на уровне митохондрий. Эутиреоидный статус в момент рождения обеспечивает АДФ-независимый ^онтроль дыхания, при ^отором ^величение работы сердца не сопровождается повышением ^ровня АДФ.

Наблюдаемые при ^ипотиреозе ^меньшение о^исления СЖК и а^тивность ПДГ сопровождаются изменением э^спрессии ферментов, ре^^лир^ющих эти процессы: например, при ^ипотиреозе снижена э^спрессия МКПТ-I и повышена – второй и третьей изоформ ПДГ. РТГ способны ^ пере^рестном^ взаимодействию с не^оторыми др^^ими ядерными рецепторами, в частности, PPAR [17]. Ка^ PPAR, та^ и РТГ мо^^т а^тивироваться при действии PGC-1α (^о-а^тиватором рецепторов PPAR- λ ). У мышей с ^ар-диоселе^тивной м^тацией РТГ-β1 было отмечено нар^шение транс^рипционно^о ответа мио^арда на действие одно^о из а^оистов PPAR-α [36], на фоне че^о использование полимеразной цепной реа^ции выявило нар^шение транс^рипции ряда др^^их ^е-нов.

Био^енез митохондрий предпола^ает ^онтроль синтеза бел^ов посредством совместно^о действия ядерно^о ^енома и ^енома митохондрии. Большинство ^енов бел^ов дыхательной цепи и о^ислитель-но^о фосфорилирования за^одировано в ядерной ДНК [30], ДНК митохондрий мле^опитающих содержит толь^о 13 ^енов бел^ов дыхательно^о ^омпле^-са, то есть при изменении транс^рипционной а^тив-ности ^енетичес^о^о аппарата митохондрии не наблюдается нар^шения синтеза бел^ов, ответственных за о^ислительные реа^ции. Взаимодействие ^е-номов ядра и митохондрии частично проявляется через ядерный респираторный фа^тор-1 (NRF-1), стим^лир^ющий синтез митохондиально^о транс-^рипционно^о фа^тора А. T3 ^оординир^ет митохон-дриальн^ю и ядерн^ю транс^рипцию ^ардиомиоци-тов [16]. Есть данные [14] о наличии в митохондриях различных изоформ РТГ-α1, ^оторые мо^^т обладать сниженной ф^н^циональностью (^а^, например, в ^епатоцитах), но при этом сохраняют способность связываться со своим с^бстратом и а^тивировать ^еном митохондрии. В митохондриях же ^ардиоми-оцитов M. Portman и соавт. наряд^ с «^^ороченны-ми» были идентифицированы нормальные РТГ-α1. В митохондриях прис^тств^ют та^же РТГ-α2, ^ото-рые, взаимодейств^я с тиреоидными ре^^ляторны-ми элементами, обеспечивают отрицательн^ю ре^^-ляцию эффе^тов T3 [20]. По-видимом^, транс^рип-ция митохондриальной ДНК оределяется взаимодействием этих изоформ рецептора.

Та^им образом, современные данные свидетель-ств^ю в польз^ то^о, что тиреоидные ^ормоны влияют на метаболизм мио^арда не толь^о посредством изменения транс^рипции ядерной ДНК, но и п^тем взаимодействия их рецепторов с ядерными и цитоп-лазматичес^ими бел^ами, а возможно, и с ^еномом митохондрий.