Роль гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в профилактике и лечении фебрильной нейтропении

В настоящее время основными методами профилактики и лечения ФН являются использование антимикробных препаратов и колониестимулирующих факторов (КСФ). Однако в настоящее время нет четкого определения, что и в каких ситуациях является предпочтительным и какие существуют показания для совместного использования колониестимулирующих факторов у больных солидными опухолями, имеющими относительно низкий риск развития инфекции на фоне нейтропении. Нейтрофилы являются центральным компонентом защиты макроорганизма против бактериальных и грибковых инфекций. Любые изменения функциональной активности или количества нейтрофилов повышают риск развития инфекции [21].

Нейтропения ≤ 500 кл/мм3 в течение 7–10 дней и более (тяжелая и продолжительная нейтропения) считается основным фактором риска развития первичной инфекции, ее рецидивов или вторичной инфекции, несмотря на проводимую антибиотикотерапию. Больные с ФН, попадающие в эту группу, считаются больными с высоким риском тяжелой инфекции. Больные, у которых нейтропения длится менее 7–10 дней, считаются больными группы низкого риска развития серьезных инфекционных осложнений. К низкому риску относят ФН при наличии признаков восстановления костного мозга в виде постоянно растущего числа нейтрофилов. Возможность рецидивов лихорадки после эмпирической терапии пациентов группы низкого риска составляет <1 % в сравнении с 38 % рецидивов лихорадки при нейтропении продолжительностью более 2 нед. Кроме того, 95 % больных с нейтропенией длительностью менее 1 нед отвечают на первоначальный выбор эмпирической антибиотикотерапии без необходимости смены лечения, в то время как 2/3 больных с длительностью нейтропении более 2 нед могут потребовать модификации терапии [21].

Количественное определение риска развития нейтропении и ФН при проведении конкретного химиотерапевтического режима затруднительно, так как гематологическая токсичность часто недооценивается и не всегда сообщается в рандомизированных клинических исследованиях. Кроме того, в них нередко используются различные критерии оценки, а сообщаемая частота их развития при используемых режимах широко варьирует.

По данным национального проспективного канцер-регистра США, более половины эпизодов нейтропении и ФН при различных химиотерапевтических режимах возникало во время первого цикла химиотерапии [14]. Более низкий риск нейтропении и ФН был связан со снижением интенсивности химиотерапии или использованием КСФ при последующих циклах после первоначального эпизода ФН. При отсутствии профилактического использования КСФ и сохранении интенсивности введения химиопрепаратов частота выраженной нейтропении и ФН является практически постоянной при проведении всех циклов химиотерапии, при этом примерно одна треть пациентов испытывают два или более эпизода ФН. В исследовании, проведенном у небольшого числа больных мелкоклеточным раком легкого, получающих комбинированную химиотерапию в отсутствие КСФ (после эпизодов ФН производилась редукция доз на 25 %), риск развития ФН в течение 6 последовательных циклов терапии составлял 17,9; 17,6; 16,1; 40,0; 21,4 и 36,4 % (в среднем – 22,1 %) [9].

Большинство больных с ФН требуют госпитализации для проведения немедленной клинической оценки и назначения эмпирической терапии антибиотиками широкого спектра действия, чтобы снизить смертность, связанную с запоздалым лечением серьезных инфекций у больных с нейтропенией. Результаты оценки 60000 онкологических пациентов, которые ежегодно госпитализируются в США в связи с ФН, показали, что смертность от ФН в стационаре варьирует от 7 до 11 % [7, 26].

Затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН, увеличивают общую стоимость лечения онкологических больных. Прямые медицинские затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН, в США составляют от 10000 до 20000 $ на одну госпитализацию [7, 26]. При этом 74 % от всех дней госпитализации и приблизительно 80 % от всей расчетной стоимости лечения приходится на одну треть больных, длительность госпитализации которых по поводу ФН была наибольшей (≥10 дней) [26, 34]. Причем эти затраты не включают оплату труда медицинских работников и немедицинские прямые затраты на оплату больничных листов, сиделок [12, 32].

В результате проведения инвазивных диагностических и лечебных процедур, госпи- тализации и необходимости придерживаться определенных рекомендаций с целью уменьшения риска развития инфекции качество жизни больных, госпитализируемых по поводу ФН, снижается. Больные с ФН могут также опасаться развития инфекции, отсутствия эффекта лечения и летального исхода [31]. Совсем недавно была разработана анкета качества жизни (КЖ) для больных с нейтропенией, показавшая отрицательную зависимость между величиной надира абсолютного числа нейтрофилов и параметрами КЖ [18, 31, 37, 39].

Кроме того, на фоне фебрильной лихорадки отмечалось появление или усугубление других имеющихся у больного симптомов [18, 20, 36]. Так, совокупные результаты трех клинических исследований у больных раком молочной железы II–IV стадии показали, что ФН сочетается с более частым возникновением, большей длительностью и выраженностью других видов химиотерапевтической токсичности, в том числе дегидратации, анорексии, астении и рвоты [20].

Одним из наиболее серьезных последствий нейтропении является ее влияние на интенсивность проводимой химиотерапии. На модели животных было показано, что 20 % редукция дозы имела результатом 50 % уменьшение частоты противоопухолевого эффекта. Таким образом, ФН может приводить к уменьшению числа полных ремиссий и ухудшению общих результатов лечения больных [41]. Несмотря на то, что проведение параллели с человеком не всегда возможно, необходимо учитывать, что химиотерапия следует четкой зависимости доза–эффект.

Результаты 20-летнего наблюдения больных, получавших адъювантную химиотерапию (АХТ) циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом (CMF) при ранних стадиях рака молочной железы, продемонстрировали, что больные, получившие свыше 85 % запланированной интенсивности доз химиотерапии, имели лучшую безрецидивную (42 % против 26 %) и общую выживаемость (40 % против 21 %) в сравнении с больными, получившими меньшую интенсивность доз [4]. Фактически больные, получившие <65 % от стандартной интенсивности доз, имели безрецидивную и общую выживаемость, сходную с таковой у не- леченых пациентов. Обзор всех проспективных рандомизированных клинических исследований АХТ показал, что больные ранним раком молочной железы (РМЖ), получавшие АХТ, в сравнении с больными, не получавшими АХТ, имели достоверно меньшую частоту рецидивов в течение 15 лет наблюдения, а также достоверно меньшую смертность от рака и смертность от всех причин [16]. Применявшиеся с адъювантной целью комбинированные режимы химиотерапии, содержащие препараты из группы антрациклинов, уменьшают ежегодную смертность от рака молочной железы у женщин моложе 50 лет на 38 % и у женщин старше 50 лет на 20 % [16].

Были выполнены два рандомизированных клинических исследования адъювантной химиотерапии у больных ранним РМЖ с использованием различной интенсивноcти доз. В исследование CALGB 8541 рандомизировали больных на три группы для получения АХТ ци-клофосфаном, доксорубицином, 5-фторураци-лом (CAF) в режимах различной интенсивности (1,0; 0,67 и 0,50). При медиане наблюдения 9 лет больные с низкой относительной интенсивностью дозирования имели достоверно худшие результаты безрецидивной (p<0,0001) и общей выживаемости (p=0,004), чем больные, получавшие среднюю и полную интенсивность дозирования, соответственно [6]. Рандомизированное контролируемое исследование, выполненное Французской исследовательской группой по адъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы, продемонстрировало, что результаты режима FEC 100 (5-фторурацил, эпи-рубицин 100 мг/м2 и циклофосфан) превосходили таковые для FEC 50 (эпирубицин 50 мг/м2) в отношении 10-летней безрецидивной (50,7 % против 45 %, p=0,036) и общей выживаемости (54,8 % против 50 %, р=0,038) [16].

Результаты недавно проведенной рандомизированной II фазы клинических испытаний у пожилых больных, страдавших мелкоклеточным раком легкого, показали, что у больных, получавших полные дозы платины и этопозида на фоне профилактического введения КСФ, 1-годичная выживаемость составила 39 % в сравнении с 18 % у больных, которые получали редуцированные дозы без введения КСФ [5].

Было показано, что при раннем РМЖ и не-ходжкинских лимфомах плотно-дозовые режимы с короткими интервалами между введениями препаратов, требующие поддержки КСФ и позволяющие увеличить относительную интенсивность доз на 50 %, способствуют увеличению выживаемости в сравнении со стандартными режимами [10, 40].

В исследовании у 20000 больных, страдавших ранним раком молочной железы и получивших 1200 различных вариантов химиотерапии, к сожалению, более половины больных получали менее 85 % стандартной интенсивности дозового режима [29]. Две трети редукций дозы были запланированы с самого начала лечения, в то время как оставшиеся случаи редукции доз были связаны с токсичностью. При этом в среднем пациентка получала 79 % полной интенсивности доз химиотерапии. Основными причинами плановой редукции интенсивности дозы являлись возраст, ожирение и сопутствующие заболевания [23].

Несмотря на то, что общая выживаемость не является целью исследований по поддерживающей терапии, в настоящее время накапливаются данные, основанные на рандомизированных клинических исследованиях о том, что миелоидные факторы роста, назначенные с профилактической или лечебной целью, могут снижать риск смертности в результате инфекции [3, 8].

Гематопоэтические факторы роста в качестве дополнения к антимикробной терапии больных с фебрильной нейтропенией изучались в ряде рандомизированных контролируемых исследований. Было показано, что гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) снижает риск развития ФН при широком спектре злокачественных опухолей и различных режимах миелосупрессивной химиотерапии, при которых различна степень риска развития ФН. В ключевых исследованиях у больных мелкоклеточным раком легкого при использовании Г-КСФ в качестве дополнения к химиотерапии, вызывающей глубокую миелосупрессию, этот препарат достоверно снижал частоту, длительность и тяжесть нейтропении, риск развития ФН и инфекции, а также длительность госпитализации по поводу ФН и внутривенного использования антибиотиков в сравнении с плацебо [13,

43]. Мета-анализ 8 первых рандомизированных клинических исследований, проведенных у 1144 пациентов, подтвердил, что использование КСФ достоверно снижало риск развития ФН (ОР=0,38, p<0,0001) и документированной инфекции (ОР=0,51, p<0,001) [33].

Timmer-Bonte et al. [42] выполнили исследование, в котором после лечения комбинацией циклофосфана, доксорубицина и этопозида с 4 по 13-й дни с профилактической целью использовали антибиотики (ципрофлоксацин + рокситромицин) в сочетании с Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/день или без него. Больные, получавшие Г-КСФ, испытывали меньшее число эпизодов ФН во время 1-го цикла химиотерапии (24 % против 10 %, p=0,01) и меньшее число эпизодов ФН в целом (32 % против 18 %, p=0,01). Следует отметить, что 2/3 эпизодов ФН возникали в течение первого цикла химиотерапии. Скромное, но достоверное увеличение относительной интенсивности доз наблюдалось при использовании КСФ, однако исследование было недостаточно мощным, чтобы показать влияние Г-КСФ на развитие инфекций (6 % против 3 %) и противоопухолевый эффект. Также не были опубликованы данные выживаемости.

Сравнительные рандомизированные клинические исследования у больных раком молочной железы, леченных доксорубицином и доцетакселом, показали, что однократная инъекция Г-КСФ пролонгированного действия – пегфил-грастима (100 мкг/кг или 6 мг фиксированная доза), по меньшей мере, равноэффективна ежедневным инъекциям непролонгированного Г-КСФ – филграстима (5 мкг/кг/день) в уменьшении частоты возникновения, длительности и тяжести ХОН и частоты ФН [22, 24]. В сравнимых клинических условиях без поддержки Г-КСФ этот режим сопровождался ФН в 38 % случаев [35]. Объединив результаты ключевых исследований пегфилграстима (n=448), предположили, что риск развития ФН достоверно ниже при использовании пегфилграстима в сравнении с филграстимом (относительный риск = 0,561, 9 5% ДИ 0,35–0,89).

Чтобы изучить эффективность пегфилграсти-ма в режимах с более низким риском развития осложнений, связанных с нейтропенией, было выполнено большое (n=928) рандомизирован- ное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пегфилграстима, выполненное у больных раком молочной железы, леченных доцетакселом в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед [44]. Ранее в клинических исследованиях этот режим ассоциировался с частотой ФН от 10 % до 20 % [1, 8]. В сравнении с возникновением ФН в группе плацебо (17 %) больные в группе пегфилграстима испытывали достоверно меньшее число эпизодов ФН (1 %, p<0,001), а также меньшее число госпитализаций (1 % против 14 %) и снижение использования антимикробных препаратов (2 % против 10 %) (p<0,001 для всех сравнений).

Клиническая эффективность Г-КСФ недавно подтверждена в обновленном мета-анализе 14 рандомизированных клинических исследований, касающемся первичной профилактики Г-КСФ у 3091 взрослого онкологического больного, получавшего системную химиотерапию [25]. Обзор включает 10 исследований филграстима, 3 исследования ленограстима (гликозилированный Г-КСФ, доступный только в Европе) и одно исследование пегфилграстима. Из 14 исследований 8 проведены у больных различными солидными опухолями, 6 – при НХЛ. Данный мета-анализ показал, что больные, рандомизированные для получения Г-КСФ, испытывали достоверно меньшее число эпизодов ФН (316, 20 %), чем в контроле (576, 37 %, p<0,0001) [25]. Достоверное уменьшение риска развития ФН наблюдалось в исследованиях НХЛ и солидных опухолей как в исследованиях у пожилых больных, так и у больных всех возрастных групп, и при применении всех форм Г-КСФ. Уменьшение относительного риска, связанное с пегфилграстимом, было достоверно выше, чем при использовании филграстима и ленограстима. Следует отметить, что доказательства эффективности КСФ, представленные в рандомизированных клинических исследованиях, основаны на их использовании в качестве первичной профилактики (ежедневное – за исключением пегфилграстима введение КСФ в течение 1–3 дней после химиотерапии до восстановления нейтрофилов). Кроме того, по данным этого мета-анализа, смертность от инфекционных осложнений среди больных, рандомизированных для получения Г-КСФ, была меньшей (21, 1,7 %) в сравнении с контролем (40, 3,3 %, p=0,001) [25].

В мета-анализе, выполненном Cochrane Collaboration, КСФ использовали с лечебной целью (после госпитализации по поводу ФН) на фоне лечения антибиотиками у больных с установленным диагнозом ФН. Clark et al. [11] также показали достоверное уменьшение смертности в связи с инфекциями с 5,7 % в контрольной группе до 3,1 % у больных, получавших КСФ (ОР=0,51, 95 % ДИ 0,26–1,00; p=0,05).

При наличии клинических показаний к использованию миелоидных факторов роста часто основываются не на уменьшении риска развития ФН или смертности от инфекции или поддержании интенсивности доз, а решение принимается на основании экономических соображений. К сожалению, лишь в 2 из 14 рандомизированных клинических исследованиях по профилактическому использованию Г-КСФ рассмотрены медицинские затраты, а сами исследования не имеют достаточной мощности, чтобы выполнить межгрупповые сравнения [15, 19]. В 1993 г. на модели минимизации затрат в ключевом рандомизированном исследовании, выполненном Crawford et al. [13], было подсчитано, что использование КСФ на 20–25 % снижало суммарные затраты на лечение больных, у которых риск развития ФН превышал 40 % [19, 39].

Данные, полученные в недавнем проспективном регистрационном исследовании, не только показывают, что 50–75 % первоначальных эпизодов тяжелой и фебрильной нейтропении возникают во время 1-го цикла химиотерапии, но и свидетельствуют о том, что фактически за всеми подобными событиями следует последующее уменьшение интенсивности доз или добавление миелоидных факторов роста [28]. Однако если ожидаемые затраты при применении КСФ превосходят таковые без использования КСФ, то стоимость КСФ частично компенсируется уменьшением риска госпитализаций по поводу ФН. В настоящее время предполагают, что предотвращение смертности в связи с инфекциями или рецидива заболевания при потенциально излечиваемых заболеваниях свидетельствует о рентабельности первичной профилактики КСФ.

Факторы, способные влиять на качество жизни, включают предотвращение госпитализации по поводу ФН и ее последствий и способность уменьшать смертность, связанную с инфекцией, а также сохранение интенсивности лечения. С другой стороны, использование Г-КСФ связано с дискомфортом в результате проведения одной или более инъекций и болями в костях у ряда больных. Для оценки влияния глубокой нейтропении и ФН на качество жизни и ее улучшения под действием миелоидных факторов роста необходимы дальнейшие исследования.

Решение использовать первичную профилактику КСФ, чтобы поддержать больных при использовании химиотерапии в целом, основывается на клиническом суждении, включая расчетный риск ожидаемых нейтропенических осложнений на основании лечебного режима; характеристики пациента, включая возраст, функциональный статус и сопутствующие заболевания; цель лечения и взвешенную оценку ожидаемой выгоды химиотерапии и риска развития серьезных и жизнеугрожающих осложнений [27]. По данным многофакторного анализа независимые факторы риска осложнений на фоне нейтропении включали вид опухоли, лечебный режим, возраст, площадь поверхности тела, определенные сопутствующие заболевания (заболевания печени, почек, сахарный диабет), исходные показатели в анализе крови, намерение обеспечить полные дозы химиотерапии и отсутствие профилактики КСФ [34].

До настоящего времени, в соответствии с рекомендациями ASCO (Американское общества клиницистов-онкологов), использование гематопоэтических факторов роста рекомендовалось для химиотерапевтических режимов, при которых ожидаемая частота ФН превышала 40 %, либо у больных с прогнозируемым ухудшением течения и ожидаемой длительной задержкой восстановления костного мозга. К таким ситуациям могут быть отнесены пневмония, эпизоды гипотензии, развитие целлюлита (флегмоны) или синусита, системные грибковые инфекции, вторичная полиорганная недостаточность при сепсисе [38]. Еще одним показанием к использованию КСФ считается возникновение осложнений (нейтропения, ФН) после подтвержденного эпизода ФН во время предшествующего курса химиотерапии [2, 17], т.е. вторичная профилактика.

В настоящее время большинство пациентов солидными опухолями не получают КСФ с профилактической целью. Однако National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендуют проводить сбалансированную клиническую оценку потенциального риска/выгод, связанных с химиотерапией, для определения риска развития ФН и ее осложнений у конкретного пациента и решения вопроса о профилактическом использовании КСФ.

Необходима адаптированная (в зависимости от риска) стратегия использования КСФ на основе назначенного режима химиотерапии, факторов, имеющихся у пациента, и целей лечения (радикальное, паллиативное). Рутинное профилактическое использование КСФ рекомендуется больным с высоким риском (>20 %) развития фебрильной нейтропении или связанных с ней осложнений. Профилактика КСФ уменьшает затраты на лечение в результате предотвращения госпитализации по поводу ФН.

При промежуточном риске (10–20 %) профилактика КСФ должна рассматриваться в зависимости от целей лечения и наличия или отсутствия выгоды. Если никаких клинических показаний для использования профилактики КСФ нет, то учитываются лишь экономические соображения. Для больных с низким риском (риск менее 10 %) рутинное использование профилактики КСФ не рекомендуется.

Остается прежним положение о том, что при последующих циклах химиотерапии у больных, первоначально относимых к группе низкого риска развития ФН, которые тем не менее испытывали глубокую нейтропению или ФН на фоне химиотерапии, следует рассматривать вопрос об использовании КСФ (вторичная профилактика).