Роль химиолучевой терапии в лечении нейроэндокринного рака прямой кишки: серия клинических наблюдений

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) прямой кишки G2 и G3 – редкие злокачественные новообразования. В научной литературе описано небольшое число серий клинических наблюдений. Основной метод лечения – хирургический, однако из-за отсутствия уверенности в выполнимости резекции R0 часто встает вопрос о предоперационном лечении. При этом эффективность неоадъювантной терапии при нейроэндокринных опухолях прямой кишки G2-G3 не изучена. Существует небольшое число статей, отражающих влияние лучевой терапии (ЛТ) и химиолучевой терапии (ХЛТ) нейроэндокринного рака прямой кишки в составе комплексной терапии.

Целью исследования явилась оценка эффективности предоперационной химиолучевой терапии у пациентов с нейроэндокринными опухолями прямой кишки G2-G3.

Материал и методы

Исследование основано на ретроспективном изучении историй болезни пациентов, проходивших лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 2000 по 2020 г. По кодам МКБ-0 1.4.1 8249/3, 82401, 8240/1, 8240/3.1, 8240/3, 82403, 82443, 8045/3.2, 8013/3, 80123, 85103, 8510/3, 8041/3.3, 80413, 8041/3, 8246/3, 8240/3.2 и МКБ-Х С20, С21.1 был отправлен запрос в архив на отбор историй болезни пациентов за период 2000–20 гг. Критериями включения в исследуемую группу были: гистологически верифицированные нейроэндокринные опухоли прямой кишки и анального канала с G2 и G3 степенями злокачественности (Ki67>3 %), по поводу которых проведена предоперационная ЛТ или ХЛТ. Из исследования исключали пациентов, которым проводили ЛТ/ХЛТ с паллиативной целью, пациентов с первично-множественными синхронными или метахронными опухолями, а также пациентов с нерезектабельными метастазами в печени. Ста-дирование осуществляли на основании данных МРТ малого таза, КТ грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием.

Лучевую терапию проводили с использованием технологий трехмерной конформной лучевой терапии (3D-CRT, до 2010 г.) или ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT, после 2010 г.). Объем об- лучения включал прямую кишку с мезоректальной клетчаткой и регионарные, тазовые лимфатические узлы. РОД составляла 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 50–52 Гр ‒ на первичную опухоль. На фоне ЛТ проводили химиотерапию капецитабином 825 мг/м2 2 раза в сутки per os в дни ЛТ. Эффект ЛТ оценивали по результатам МРТ малого таза через 8–14 нед после завершения ЛТ/ХЛТ.

Основным анализируемым параметром была частота ответа на лечение по критериям RECIST, дополнительными – частота лечебного патоморфоза по DWORAK, общая и безрецидив-ная выживаемость. Все данные о выживаемости были рассчитаны с момента постановки диагноза до смерти (общая выживаемость) или смерти/ прогрессирования (безрецидивная выживаемость, в зависимости от того, какое событие наступит раньше). Сравнение показателей выживаемости между пациентами проводилось с использованием лог-рангового теста методом Каплана–Мейера. Статистический анализ проводили с использованием пакета программ IBM SPSS (версия 25).

Результаты

Всего по запросу в архиве было идентифицировано 312 историй болезни. После удаления дублирующихся записей (повторное взятие биопсии у одного и того же пациента) осталось 277 историй болезни. В дальнейшем 189 из них было исключено по следующим причинам: 136 – нейроэндокринные опухоли G1, 39 – отсутствие историй болезни в архиве (потерянные истории болезни и пациенты, обратившиеся только для получения второго мнения), 14 – диагноз НЭО опровергнут после повторного взятия биопсии или проведения хирургического вмешательства. Данные оставшихся 88 пациентов были внесены в реестр редких заболеваний Российского общества специалистов по колоректальному раку (РОСКР). Из этих 88 пациентов у 39 опухоль локализовалась в прямой кишке, у 30 исходно была неметастатическая форма заболевания или исходно резектабельные метастазы в печени, и только 7 больных получали предоперационную ЛТ или ХЛТ.

В итоге в исследование включено 7 пациентов. У 2 (28,6 %) пациентов выявлена II стадия забо-

Таблица 1/Table 1

Характеристика исследуемой группы Features of the study group

Характеристика/Features	Число больных/Number of patients (n=7)
Возраст (медиана, мин-макс), лет/Age, (median, min-max), years	59 (33–66)
Пол/Sex
Мужчины/Men	3 (43 %)
Женщины/Female	4 (57 %)
Локализация/Localization
Верхнеампулярный отдел/Upper ampullar department	1 (14 %)
Среднеампулярный отдел/Middle ampullar department	2 (29 %)
Нижнеампулярный отдел/Lower ampullar department	3 (43 %)
Анальный канал/Anal canal	1 (14 %)
Стадия опухолевого процесса/Stage of the tumor process
IIA	1 (14 %)
IIB	1 (14 %)
IIIB	4 (58 %)
IV	1 (14 %)
Стадия опухоли по критерию Т/Stage of the tumor according to the criterion T
T2	1 (14 %)
T3	4 (57 %)
T4	2 (29 %)

Стадия опухоли по критерию N/Stage of the tumor according to the criterion N

N0	2 (29 %)
N1	5 (71 %)
Ki67
G2	4 (57 %)
G3	3 (42 %)
Медиана прослеженности, мес/Median follow-up, months	57,1 (9–104,1)

Частота ответа на лучевую терапию Response rate to radiotherapy Таблица 2/Table 2 RECIST G2 G3 Полный ответ/Complete response – 1,0 (33 %) Частичный ответ/Partial response 1,0 (25 %) 1,0 (33 %) Стабилизация/Stable disease 2,0 (50 %) 1,0 (34 %) Прогрессирование/Progressive disease                 1,0 (25 %) – левания, у 4 (57 %) – III стадия, у 1 (14,4 %) – IV стадия (табл. 1), все по данным компьютерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости и таза. Пациенту с IV стадией проводили ХЛТ, так как метастазы в печени расценивали как резектабельные и планировали в дальнейшем резекцию печени. Уровень Ki67 варьировал от 3 до 80 % (для G2 – от 3 до 5 %, для G3 – от 35 до 80 %).

При оценке эффективности лечения частота ответа по RECIST составила (табл. 2): полный ответ – у 1 (14 %), частичный ответ – у 3 (43 %), стабилизация – у 2 (29 %), прогрессирование – у 1 (14 %) больного. У 3 пациентов в группе нейроэндокринного рака G3, получавших лучевую терапию, наблюдалась стабилизация (n=1), частичный ответ (n=1) и полный ответ (n=1). В группе химиотерапии частичный ответ был у 1 пациента. Частичный или полный ответ достигнут у 3 (75 %) из 4 пациентов с нейроэндокринной опухолью G2 и у 2 (67 %) из 3 пациентов с нейроэндокринной опухолью G3. Прогрессирование отмечалось у пациента с опухолью G2.

Трем пациентам не было проведено хирургическое лечение: у 1 пациента отмечен полный клинический ответ на лечение, принято решение о продолжении наблюдения в рамках протокола «наблюдения и ожидания»; у 2-го пациента в связи с диссеминацией опухолевого процесса в период ожидания реализации эффекта ХЛТ (при этом исходно отмечались метастазы в печени, которые перешли в нерезектабельное состояние, по первичной опухоли ‒ положительная динамика); у 3-го пациента в сентябре 2018 г. отмечено прогрессирование заболевания в виде метастазов в шейных и шейно-надключичных лимфатических узлах слева. По первичной опухоли положительная динамика. С 20.09.18 по 24.09.18 проведена химиотерапия по схеме: иринотекан в дозе 60 мг/м2 (разовая доза – 120 мг) в 1-й, 8-й дни + цисплатин в дозе 60 мг/м2 (разовая доза – 120 мг) в 1-й день. Таким образом, хирургическое вмешательство выполнено 4 (57 %) из 7 пациентов. Во всех случаях резекция кишки выполнена в объеме R0. В связи с этим лечебный патоморфоз (ЛП) оценен у 4 пациентов: ЛП I степени наблюдался в 3 (43 %), 0 степени – в 1 (14 %) случае.

Медиана наблюдения составила 24 мес. Пациент с полным клиническим ответом нейроэндокринного рака G3 на лечение наблюдается в течение 64 мес без признаков прогрессирования. Из 4 пациентов, которым выполнены операции в объеме R0, 3 живы без признаков рецидива заболевания с периодом наблюдения – 32, 90 и 104 мес после завершения лечения, 1 больной погиб через 57 мес после завершения лечения от причин, не связанных с опухолевым процессом. Из 2 пациентов с диссеминацией опухолевого процесса на фоне ХЛТ 1 – с нейроэндокринным раком G3 ‒ погиб от прогрессирования через 6 мес от момента начала лечения, 1 – с нейроэндокринной опухолью G2 ‒ потерян для наблюдения через 12 мес с признаками прогрессирования заболевания на фоне II линии химиотерапии. В итоге, 5-летняя общая (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БВР) составили 64,3 ± 21 % и 53,6 ± 20,1 % соответственно (рис. 1, 2). Таким образом, удалось добиться долгосрочной выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса у 2 из 3 пациентов с нейроэндокринным раком G3 (из них у 1 ‒ со стойким полным клиническим ответом) и у 3 из 4 пациентов с нейроэндокринными опухолями G2.

Обсуждение

В связи с тем, что ХЛТ не входит в стандарты лечения нейроэндокринных опухолей прямой кишки, нам удалось выявить только 7 пациентов, которые получали данное лечение, при глубине поиска в архиве 20 лет. Тем не менее отсутствие уверенности в локорегионарном контроле и близость опухоли к мезоректальной фасции всегда будут поводом к обсуждению данной тактики на мультидисциплинарных консилиумах. Несмотря на то, что ни у одного из 4 прооперированных пациентов в представленном исследовании не отмечено признаков клинически значимого лечебного патоморфоза, у 3 из 7 пациентов наблюдался частичный или полный ответ на ХЛТ, что напрямую может влиять на оценку резектабельности опухоли хирургом.

В исследовании B. Conte et al. на выборке из 100 человек с нейроэндокринным колоректальным раком (из них у 40 % опухоль локализовалась в прямой кишке) установлено, что для локализованной

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость (95 % ДИ 15,4–112,3 мес)

Fig. 1. PFS plot

(95% CI 15.4–112.3 months)

формы заболевания мультимодальный подход к лечению, по-видимому, связан с лучшими результатами, в то время как системная химиотерапия является основой лечения распространенного заболевания. Действительно, 64 % пациентов лечение начинали с химиотерапии в связи с наличием метастазов (у 59 пациентов была поражена печень). Лучевая терапия (СОД 50 Гр) была применена у 10 пациентов с аноректальной локализацией нейроэндокринного рака (НЭР). Показатель ло-корегионарного контроля составил 70 %, медиана ОВ – 17,4 мес [1]. В нашем исследовании медиана ОВ не достигнута, что может быть связано с факторами селекции пациентов, которые невозможно проследить в рамках ретроспективной работы. Были достигнуты высокие показатели отдаленных результатов даже в подгруппе пациентов с G3

НЭР, традиционно ассоциирующимся с крайне негативным прогнозом. В нашем исследовании так же, как и в работе B. Conte et al., подтверждается длительный локорегионарный ответ на ХЛТ в неоадъювантном режиме с последующим оперативным вмешательством.

Несмотря на то, что ни у одного из оперированных пациентов в нашем исследовании не отмечено клинически значимых проявлений лечебного па-томорфоза (III–IV степени), выявленный случай стойкого полного клинического ответа говорит об актуальности ХЛТ как метода лечения НЭР. Случаи полного клинического ответа НЭР на ХЛТ ранее описаны и другими авторами, в частности, T. Yoshida et al. приводят результаты лечения 59 случаев нейроэндокринного рака и смешанного адено-НЭР, из которых у 2 пациентов достигнут полный клинический ответ на ХЛТ (причем у 1 из них были нерезектабельные метастазы, что ограничивало хирургические возможности, у 2-го пациента проведена операция, но заболевание прогрессировало) [2]. S. Semrau et al. представили клиническое наблюдение, в котором описан случай полного клинического ответа НЭР G3 на ХЛТ, что позволило обойтись без хирургического лечения и, таким образом, избежать калечащей операции [3].

B. Brieau et al. проводилось сравнение ХЛТ с хирургическим лечением при неметастатическом нейроэндокринном раке прямой кишки и анального канала [4]. В группе ХЛТ полный ответ, частичный ответ и стабилизация были достигнуты в 40, 40 и 13 % случаев соответственно. В нашем исследовании аналогичные показатели были ниже и составили 14, 29 и 43 % соответственно. Контроль заболевания составил 93 %, медиана ВБП и ОВ – 13,2 и 39,2 мес соответственно. По сравнению с нашим исследованием более высокие показатели ответа на лечение, представленные в указанной статье, можно объяснить включением пациентов с неметастатическим НЭР. Несмотря на это, отдаленные результаты лечения в нашей работе были выше. Однако и авторы данной статьи пришли к выводу, что ввиду высоких показателей Ki67, обусловливающих агрессивное поведение опухоли, необходимо назначение предоперационной ХЛТ [4].

В работе K.R. Voong et al. в период с 1 января 2000 г. по 17 февраля 2013 г. у 10 пациентов был подтвержден НЭР прямой кишки или анального канала, им проведена химиолучевая терапия органов малого таза. Проводилась оценка общей выживаемости, локорегионарного контроля, выживаемости без прогрессирования. У 8 больных был низкодифференцированный НЭР, у 2 – низкодифференцированный НЭР с компонентом аденокарциномы. Медиана наблюдения составила 15 мес

(3–128 мес). Средняя доза ЛТ – 50,4 Гр (45–60 Гр). Все пациенты получали химиотерапию до или после химиолучевой терапии. У 7 больных достигнут стойкий локорегионарный контроль; у 2 было подозрение на рецидив и у 1 – подтвержденный рецидив опухоли в малом тазу. У обоих пациентов, которым проводилась предоперационная химиолу-чевая терапия, во время операции имелся только микроскопический очаг остаточной карциномы. В 7 случаях наблюдалось прогрессирование заболевания, у всех в виде отдаленного метастазирования в печень, легкие, кости и абдоминальные лимфатические узлы. Двухлетняя БРВ и ОВ составили 30 и 46 %. Более низкие показатели можно объяснить большей распространенностью первичной опухоли (TxN0M0 – 1, II стадия – 1, III стадия – 4, IV – 4 пациента). Однако авторами также был сделан вывод о необходимости ХЛТ у пациентов с данной патологией [5].

Недостатками нашего исследования являются его ретроспективный характер, малое количество пациентов. Эти ограничения, к сожалению, ожидаемы, учитывая редкость заболевания и отсутствие больших и надежных баз данных. Также к недостаткам работы можно отнести то, что в рамках одной исследуемой группы мы рассматривали НЭО как G2, так и G3. Однако показания и принципы ХЛТ при данных типах опухолей схожи. В будущем усилия должны быть направлены на создание национальной базы данных и/или сети врачей и учреждений, занимающихся лечением пациентов с данной патологией. Одним из путей решения этой проблемы является более активное многоцентровое сотрудничество в рамках работы реестра редких заболеваний РОСКР . Соответственно, в случае, если необходимость такого лечения возникает, нужно приоритетно рассматривать вопрос о проведении предоперационной лучевой терапии, учитывая полученные случаи частичного и полного ответа.