Роль и место дегареликса в комбинированном лечении больных раком предстательной железы в комплексе с сочетанной лучевой терапией

В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) является одной из важных проблем здоровья мужского населения старшего возраста. Количество впервые выявленных случаев этой опухоли увеличивается с каждым годом. В США ежегодно диагностируется более 300 тыс. случаев РПЖ, что составляет чуть менее 10 % от общей онкологической заболеваемости мужчин. В структуре онкологических заболеваний во многих развитых странах РПЖ стабильно занимает 1–3-е места [5].

составила 10,4 на 100 тыс. мужского населения. Широкое распространение РПЖ ставит это заболевание в ряд наиболее важных социальных проблем современности.

В 2009 г. в нашей стране локализованная форма РПЖ встречалась в 44,8 %, местнораспространенная форма – в 34,9 %, метастатический рак выявлялся в 18,5 % случаев. Следует отметить, что за последние 10 лет отмечается четкая тенденция к увеличению количества выявленных локализованных форм РПЖ (табл. 1) [1].

Больные РПЖ с умеренным или высоким риском прогрессирования, с локализованным либо с местнораспространенным раком простаты (МРРП) наиболее многочисленны [3]. Данная когорта пациентов имеет достаточно высокий риск метастазирования и неблагоприятного исхода. Таким пациентам могут быть проведены различные лечебные пособия: радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая или сочетанная лучевая терапия. Обычно выбор метода лечения вызывает немало дискуссий и в каждом случае принимается индивидуально. По нашему мнению, сочетанная лучевая терапия (низкомощностная брахитерапия + дистанционная лучевая терапия) в комбинации с андрогенной депривацией является наиболее целесообразным методом у данной категории больных [2].

Как показал ряд контрольных клинических исследований, сочетание гормонального лечения и дистанционной лучевой терапии имеет преимущество по сравнению с дистанционной лучевой терапией [10]. Европейская ассоциация по лечению и исследованию рака (EORTC) также изучала сочетание лучевой терапии с длительной комбинированной блокадой андрогенов. Средний период наблюдения за больными составлял 45 мес. При комбинированном лечении 5-летняя безрецидив-ная выживаемость составила 85 % по сравнению с 48 % (р<0,001), а наблюдаемая – 79 % и 62 % соответственно [4]. В настоящее время продолжается ряд исследований по сочетанному применению лучевой и гормональной терапии, так как существующих данных пока недостаточно для окончательных выводов об эффективности этой комбинации. До настоящего времени не уточнена как оптимальная последовательность этих двух методов, так и оптимальная длительность гормональной терапии до и после лучевой терапии. Схема и режим гормонотерапии могут быть различными, главным условием ее является кастрационный уровень тестостерона, а также стойкое снижение уровня общего ПСА сыворотки крови ниже 1 нг/мл [6].

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности применения препарата Дегареликс в комбинации с сочетанной лучевой терапией у больных раком предстательной железы.

Материал и методы

В нашем исследовании мы использовали антагонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

Фирмагон (Дегареликс) компании Ферринг Фарма-сетикалз – препарат, разрешенный и одобренный к применению при гормонально-зависимом раке простаты. Его рекомендовано вводить под кожу живота в начальной дозе 240 мг и ежемесячно в поддерживающей дозе 80 мг [8, 9]. В рандомизированном исследовании III фазы дегареликс продемонстрировал преимущество в отношении скорости снижения тестостерона до кастрацион-ного уровня, темпа уменьшения уровня простатического специфического антигена (ПСА), а также в отсутствии инициального повышения и колебаний концентрации андрогенов в процессе лечения по сравнению с агонистом ГнРГ лейпрорелином. Риск ПСА-рецидива и смерти достоверно выше при использовании лейпрорелина по сравнению с дегареликсом. Перевод больных, получавших лейпрорелин, на терапию дегареликсом достоверно снижает риск ПСА-рецидива. Частота нежелательных явлений и отмены лечения на фоне терапии де-гареликсом не отличается от данных показателей в группе лейпрорелина [11]. Также преимуществами дегареликса, на основе которого и разработан Фир-магон, являются: быстрое и длительное снижение уровня тестостерона до кастрационного уровня без его резкого повышения, быстрое и длительное подавление уровня ПСА, незамедлительное действие с непрерывным снижением дегидротестостерона, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулинстимули-рующего гормона (ФСГ) [7]. Переносимость дега-реликса была на хорошем уровне, не было отмечено серьезных осложнений и системных аллергических реакций [12].

В Российском научном центре рентгенорадио-логии с 2006 г. внедрена в практику сочетанная лучевая терапия (СЛТ) при раке простаты у пациентов с промежуточным и высоким риском прогрессирования. На первом этапе – низкомощностная брахитерапия под контролем ТРУЗИ

Таблица 1

Статистика по выявлению и летальности больных раком предстательной железы с 1999 по 2009 г. в рФ

Годы Количество пациентов На 100 000 населения Распределение вновь выявленных случаев РПЖ по стадиям Летальность I–II III IV 1999 33 880 23,3 % 32,7 % 40,3 % 21,2 % 18,9 % 2004 54 756 38,1 % 35,5 % 38,4 % 22,7 % 14,5 % 2009 96 613 68,1% 44,8 % 34,9 % 18,5 % 10,4 % источниками 125I до СОД 110 Гр. На втором этапе – дистанционная лучевая терапия РОД 2 Гр и СОД 44–46 Гр. С сентября 2011 г. по июль 2012 г. выборочной группе пациентов, которым проведена СЛТ, параллельно проводилась андрогенная депривация антагонистом ГнРГ Фирмагоном в монорежиме по принятой схеме. Так как исследование было краткосрочным (составляло для каждого пациента в среднем 3 мес), мы не отслеживали длительность безрецидивного периода и общую выживаемость. Перед нами стояли две основные задачи: оценить степень ответа по лабораторным показателям сыворотки крови (общий ПСА, тестостерон, ЛГ, ФСГ, щелочная фосфатаза, кальций и фосфор), а также побочные реакции и профиль токсичности.

В исследование включено 30 больных раком предстательной железы Т1–3N0M0. Средний возраст больных – 63,4 года. Пациенты с местнораспространенным РПЖ встречались чаще, чем с локализованными формами заболевания. Распределение больных по классификации TNМ: Т1N0M0 – 3 (10 %), Т2N0M0 – 9 (30 %), Т3N0M0 – 18 (60 %); по уровню инициального сывороточного ПСА: 4–10 нг/мл – 8 (27 %), 11–20 нг/мл – 10 (33 %), более 20 нг/мл – 12 (40 %); степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона: 5–6 баллов –

8 (27 %), 7–8 баллов – 21 (70 %), 9–10 баллов – 1 (3 %) пациент.

Результаты исследования

Все пациенты на момент включения в исследование ранее на 1-м этапе получали гормонотерапию (ГТ) в качестве неоадъювантного лечения, режим и длительность (табл. 2) варьировали в зависимости от уровня инициального ПСА, времени ответа на лечение, объема предстательной железы, уродина-мических показателей, возраста и сопутствующих заболеваний. Основными задачами 1-го этапа лечения были: снижение уровня сывороточного тестостерона до кастрационного уровня, уменьшение объема опухоли и предстательной железы, а также улучшение качества мочеиспускания.

Наше исследование также доказало безопасность применения Фирмагона, серьезных нежелательных явлений (НЯ) и побочных реакций не выявлено (табл. 3). Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за возникновения аллергической реакции на введение препарата. Полученные данные существенно не отличаются от известных в литературе.

У всех пациентов уровень сывороточного ПСА на протяжении всего периода наблюдения был менее 1 нг/мл, показатели тестостерона, ЛГ и ФСГ соответствовали кастрационным значениям, а био-

Таблица 2

Длительность предшествующей ГТ	4–6 мес	7–9 мес	Более 9 мес
Количество пациентов	23 (77 %)	4 (13 %)	3 (10 %)

Таблица 3

Вид НЯ НЯ I–II степени НЯ III–IV степени Всего Местная реакция 12 3 15 (50 %) Приливы 6 1 7 (23 %) Гипертензия 3 0 3 (10 %) Утомляемость 2 0 2 (7 %) Увеличение массы тела 2 0 2 (7 %) Тошнота 1 0 1 (4 %) Запор 1 0 1 (4 %) Боль в костях и суставах 2 0 2 (7 %) Общее количество НЯ 29 4 33 (58 %) распределение больных по длительности неоадъювантной гормонотерапии

нежелательные явления комбинированного лечения с применением Фирмагона

химические показатели крови (щелочная фосфатаза, кальций, фосфор) были в пределах нормы.

Таким образом, несмотря на 3-месячный период наблюдения и отсутствие отдаленных результатов, применение Фирмагона в качестве антиандроген-ной терапии пациентам, которым была проведена сочетанная лучевая терапия, уже по первым результатам показало высокую эффективность и низкую токсичность. Для больных локализованным раком простаты, имеющих факторы промежуточного и неблагоприятного прогноза, а также для пациентов с местнораспространенным РПЖ мы рекомендуем проведение гормонотерапии антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) Фирмаго-ном (Дегареликс) не только во время сочетанной лучевой терапии, но и в качестве неоадъювантного и адъювантного лечения.