Роль экспрессии белка нуклеофозмина в молекулярном патогенезе ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы

слитного онкогенного белка NPM-ALK (или ALK)-продукта химерного гена, образующегося при транслокации t(2;5) (p23; q35), в результате которой «молчащий» в лимфоидных клетках ген киназы анапластической лимфомы (ALK) переходит под контроль мощного промотора гена NPM.

Полагают, что онкогенные свойства белка NPM –ALK определяются главным образом активностью тирозинкиназного домена цитоплазматической части белка ALK, тогда как роль белка NPM в этом процессе остается недостаточно изученной.

Материалы и методы. Исследованы 14 случаев классического варианта ALK+АККЛ, охарактеризованных морфологически и иммуногистохимически в соответствии с требованиями классификации ВОЗ. Иммуногистохимические исследования слитного белка NPM-ALK и белка NPM проводили с использованием соответствующих моноклональных антител. Для более полной характеристики пролиферативной активности опухолевых клеток наряду с исследованиями экспрессии NPM, характеризующего скорость клеточной пролиферации, проводили исследование экспрессии антигена Ki-67(индекс Ki-67), отражающего количество пролиферирующих клеток.

Результаты. В опухолевых клетках выявлялась экспрессия слитного NPM-ALK белка и белка NPM. При этом в подавляющем большинстве клеток отмечена очень высокая (21%) и высокая (68%) экспрессия NPM; в 11% клеток зарегистрирована умеренная экспрессия белка. Разрастание опухолевых клеток с высокой интенсивностью экспрессии NPM приводило к полному или частичному стиранию рисунка лимфатического узла и формированию широких полей или скоплению клеток в синусах, паракортикальной зоне, вокруг сохранившихся фолликулов. Количество Ki-67-положительных клеток находилось в пределах от 49 до 80%.

Между уровнем экспрессии NPM и индексом Ki-67 была выявлена четкая достоверная корреляция (r=0,966; p<0,001). Наблюдаемая в клетках ALK+АККЛ высокая экспрессия NPM, несмотря на утрату одного аллеля гена NPM в результате хромосомных транслокаций, может быть связана с комплексной регуляцией экспрессии NPM в клетках лимфомы, осуществляемой как на транскрипционном уровне, так и на уровне посттрансляционных модификаций, способствующих стабилизации молекул NPM.

Высокая экспрессия NPM и высокие значения индекса Ki-67 свидетельствуют о высоком пролиферативном потенциале клеток ALK+АККЛ. Способность NPM в условиях высокой экспрессии подавлять апоптоз и усиливать репарацию поврежденной ДНК наряду с высокой пролиферативной активностью создают в клетках ALK+АККЛ условия для опухолевой прогрессии.

Кроме того в ряде работ показано участие NPM в реализации и усилении онкогенного действия ключевых молекул активированных в ALK+ АККЛ сигнальных путей – RAS-ERK, PI3K/ Akt и STAT3, регулирующих рост, пролиферацию, выживаемость, дифференцировку, метаболизм и миграцию опухолевых клеток.

Заключение. Представленные данные свидетельствуют о том, что в клетках ALK+АККЛ NPM не только обладает самостоятельной онкогенной активностью, повышая пролиферативную активность и выживаемость опухолевых клеток, но также может инициировать онкогенные действия «молчащего» в лимфоидных клетках гена ALK. Взаимодействуя с ключевыми и эффекторными молекулами RAS-ERK, PI3K/Akt и STAT3 – сигнальных путей и являясь непосредственной их мишенью, NPM таким образом является компонентом этих путей. Эти данные вносят вклад в понимание роли NPM в молекулярном патогенезе ALK+АККЛ.