Роль эпителиально-мезенхимального перехода и аутофагии в противоопухолевом ответе клеточных линий меланомы на таргетное ингибирование MEK и MTOR киназ
Автор: Рябая Оксана Олеговна, Прокофьева Анастасия Алексеевна, Хоченков Дмитрий Александрович, Акасов Роман Александрович, Буров Сергей Владимирович, Марквичева Елена Арнольдовна, Степанова Евгения Владиславовна
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Лабораторные и экспериментальные исследования
Статья в выпуске: 3 т.18, 2019 года.
Бесплатный доступ
Введение. Возникновение резистентности и дальнейшая опухолевая прогрессия остаются актуальной проблемой в лечении меланомы кожи. Процесс аутофагии и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) тесно связаны между собой и играют ключевую роль в опухолевой прогрессии. Таргетное ко-ингибирование МЕК и mTOR киназ является потенциальной мишенью для терапии меланомы, нацеленной на блокирование ЭМП. Цель работы - изучение влияния ко-ингибирования МЕК и mTOR киназ на выживаемость, возможность формирования 30-сфероидов и миграционные способности клеточных линий меланомы, а также взаимосвязь этих изменений с маркерами ЭМП и аутофагии. Материал и методы. Работа проведена на клеточных линиях меланомы Mel Z и Mel MTP, полученных от пациентов, проходивших лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Оценку антипролиферативной активности биниметиниба и/или рапамицина исследовали МТТ-тестом. 30-сфероиды получали на основе RG0-пептидов, миграционную способность и инвазивность оценивали к камере Бойдена и базальном матриксе. Изменения экспрессии маркеров аутофагии и ЭМП исследованы иммуноцитохимически или иммуноблоттингом. Результаты. Рапамицин усиливал цитотоксичность биниметиниба как в 20-, так и в 30-культурах клеточных линий меланомы. При этом биниметиниб и рапамицин снижали инвазию, но не миграцию клеток меланомы in vitro. Эффективность комбинации связана со снижением маркеров ЭМП N-кадхерина и р-катенина и аутофагии в клетках меланомы - Беклин 1, р62/SQSTM1 и LC3BII. Заключение. Инактивация аутофагии и ЭМП позволяет преодолевать резистентность к существующей терапии и может быть рассмотрена как перспективная мишень для терапии меланомы.
Меланома, аутофагия, эпителиально-мезенхимальный переход, зd-сфероиды, экспериментальная терапия, рапамицин
Короткий адрес: https://sciup.org/140254439
IDR: 140254439 | DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-3-54-63
Список литературы Роль эпителиально-мезенхимального перехода и аутофагии в противоопухолевом ответе клеточных линий меланомы на таргетное ингибирование MEK и MTOR киназ
- Yang X., Yu D.D., Yan F., Jing Y.Y., Han Z.P., Sun K., Liang L., Hou J., Wei L.X. The role of autophagy induced by tumor microenvironment in different cells and stages of cancer. Cell Biosci. 2015 Mar 28; 5: 14. DOI: 10.1186/s13578-015-0005-2
- Gugnoni M., Sancisi V, Manzotti G., Gandolfi G., Ciarrocchi A. Autophagy and epithelial-mesenchymal transition: an intricate interplay in cancer. Cell Death Dis. 2016 Dec 8; 7(12): e2520. 10.1038/ cddis.2016.415. DOI: 10.1038/cddis.2016.415
- Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest. 2009 Jun; 119(6): 1420-8. 10.1172/ JCI39104. DOI: 10.1172/JCI39104
- Alonso S.R., Tracey L., Ortiz P., Perez-Gomez B., Palacios J., Pollan M., Linares J., Serrano S., Saez-Castillo A.I., Sanchez L., Pajares R., Sanchez-Aguilera A., Artiga M.J., Piris M.A., Rodriguez-Peralto J.L. A High-Throughput Study in Melanoma Identifies Epithelial-Mesenchymal Transition as a Major Determinant of Metastasis. Cancer Res. 2007 Apr 1; 67(7): 3450-60. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3481
- Caramel J., Papadogeorgakis E., Hill L., Browne G.J., Richard G., Wierinckx A., Saldanha G., Osborne J., Hutchinson P., Tse G., Lachuer J., Puisieux A., Pringle J.H., Ansieau S., Tulchinsky E. A switch in the expression of embryonic EMT-inducers drives the development of malignant melanoma. Cancer Cell. 2013 Oct 14; 24(4): 466-80. 10.1016/j. ccr.2013.08.018. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.018
