Роль эпителиально-сосудистых взаимоотношений в становлении и развитии рака шейки матки

Обобщение и творческое осмысление известных положений, касающихся морфометрических и иммуногистохимических маркеров прогрессии рака шейки матки (РШМ), сегодня невозможно без учета изменений стромального компонента опухоли и прежде всего коммуникационных систем (КС). Коммуникационные системы – это открытые системы, состоящие из совокупности структурно-функциональных единиц: сосуды микроцир-куляторного русла, нервные терминали, непосредственное клеточное окружение указанных структур – находящихся в гистофизиологических взаимоотношениях, обеспечивающих структурные основы гомеостаза [9].

С данных позиций представляется важным рассмотреть роль коммуникационных систем в процессах становления и прогрессии РШМ и уточнить значение взаимоотношений различных звеньев КС в прогнозе карцином шейки матки (ШМ).

Проблема становления и развития рака и его взаимодействия с регуляторными системами организма, в частности сосудистой, уже длительное время привлекает внимание исследователей [2, 9, 44]. Еще в 1930 г. Петр Львович Познанин в свой работе «Проблема развития и роста рака с морфологической стороны» писал, что «… в основе развития и роста плоскоклеточных раков лежит одна причина – корреляция эпителия и соединительной ткани, и раковое заболевание нужно считать поэтому циклическим процессом. Действительно, мы имеем с морфологической стороны в самом росте рака чередование троякого рода изменений: сначала фаза васкуляризации эпителия, затем фаза пролиферации его клеток и, наконец, фаза дифференцировки его клеток. За последней стадией роста и развития рака следует первая – васкуляризация, и опять сначала» [23]. Современные литературные данные подтверждают правильность этого наблюдения.

Биология опухолей, как известно, определяется не только нестабильностью генетического аппарата, но и морфогенетическими особенностями, которые складываются из синхронности взаимодействия паренхиматозного и стромального компонентов [3, 9, 53].

Следует признать, что синхронное взаимодействие между паренхиматозным и стромальным компонентами опухоли является отражением гистофизиологических особенностей, происходящих и в нормальной ткани, но только в новых условиях жизнедеятельности организма. Можно предположить, что опухолевые клетки стараются обеспечить такое микроокружение, которое способствовало бы их максимальной выживаемости, несмотря на защитные системы макроорганизма [2].

Опухоль обладает системным и местным действием на организм. Местные изменения возникают в результате прямого влияния опухолевых клеток на неопухолевые клетки и экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) стромы путем воздействия на них секретированных новообразованием онкобелков факторов роста, цитокинов [15, 20]. Кроме того, местные изменения могут быть связаны с воздействием на ткань клеток стромального воспалительного инфильтрата, состоящего из Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, плазмоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов.

Стромообразование в опухоли является результатом взаимодействия опухолевых клеток с неопухолевыми клетками соединительной ткани гистиогенного и гематогенного происхождения [20, 31]. В процессе эволюции между эпителием и соединительной тканью выработалась функциональная и морфологическая взаимосвязь, проявляющаяся не только в физиологических условиях, но и при патологии. В литературе имеются указания о сохранении этой корреляции при опухолевом росте [5, 12, 19]. Функциональная роль стромы при опухолевом росте

многообразна: это и питание, и метаболизм, и элиминация продуктов обмена. Строма является механическим каркасом для паренхимы, местом противоопухолевого действия иммунной системы. Стромальные элементы опухолей представлены клетками и ЭЦМ соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями [9, 10]. ЭЦМ опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом. В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепарансульфат и др.). Интерстициальный соединительнотканный матрикс содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны [40, 47].

Ведущую роль в механизмах регуляции в системе «эпителий-строма» играют эндокринная [13], иммунная [25] и нервная системы [3, 17]. В наибольшей степени на патологию тканевого роста влияет дисфункция системы стероидного синтеза, что в конечном итоге проводит к гормональной пролиферации, изменяет антигенную структуру пролиферирующих клеток [12]. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии половых стероидов на клетки стромы. Например, эстрогены могут обладать как иммуностимулирующим, так и иммунодепрессивным эффектом на стромальные клетки, однако прямое регулирующее влияние гормональных факторов на строму органов считается доказанным [12]. Глубокая дезорганизация эпителия и соединительной ткани при развитии дисгормальных процессов (включая и опухолевый рост) дает повод анализировать изменения этих двух типов тканей одновременно с учетом степени гормонального дисбаланса. В экспериментальных работах Т.Б. Журавлевой с соавторами (1975) по изучению стромы и эпителия репродуктивного тракта самок золотистых хомячков установлено, что циклические изменения эпителия влагалища, шейки и тела матки сопровождаются синхронными изменениями стромы. При этом реакция свободных клеток стромы более выражена, чем изменения микроциркуляторного русла и волокнистых структур. Наиболее глубокие изменения эпителия репродуктивного тракта развиваются при насыщении организма эстрогенами. В многослойном плоском эпителии влагалища и ШМ выявляется пролиферация клеток базального слоя и гиперкератоз, при этом синхронные изменения наблюдаются и в строме с инфильтрацией ее эозинофильными лейкоцитами, плазмоцитами. Авторы подчеркивают, что накопление лимфоцитов и плазматических клеток в тканях гормонозависимых органов означает участие иммунных механизмов в наблюдающихся тканевых перестройках [12], и в ряде работ подчеркивается, что наличие воспалительной стромальной реакции в инвазивных РШМ является благоприятным прогностическим фактором [55].

В настоящее время известно, что иммунные влияния на паренхиму и строму эпителиальных опухолей могут ускорять или замедлять ее рост [25, 26, 36]. Злокачественный процесс невозможен без формирования предракового окружения. При этом остается открытым вопрос, являются ли предраковые состояния тем общим связующим механизмом поддержания злокачественного роста для разных типов опухолей [20, 31]. Важную роль в стромообразовании опухолей и в разрушении ЭЦМ играют соединительнотканные клетки гистогенного и гематогенного происхождения, формирующие клеточные инфильтраты [19]. Клетки инфильтратов (макрофаги, лимфоциты, плазмоциты, полиморфноядерные лейкоциты) способны продуцировать как факторы, стимулирующие образование стромы (ростовые факторы, ИЛ-1, ФНОά, ТФР, фибронектин, различные типы коллагена и др.), так и различные протеолитические ферменты [20]. Ряд авторов в своих работах отмечают, что злокачественные новообразования обладают способностью индуцировать и сохранять вокруг себя in vivo раковое микроокружение. Так, в работе П.М. Шварцбурда (2006) под раковым микроокружением понимается «…ком-плекс функциональных и метаболических изменений, содействующих выживанию и росту опухолевых клеток в ущерб специализированным клеткам» [31]. Данный процесс сопровождается увеличением популяции незрелых эпителиальных клеток, активацией внеклеточного протеолиза, ростом сосудов. Последние обеспечивают доставку кислорода и питательных веществ, но при этом ограничивают поступление гематогенных воспалительных клеток и их цитотоксическую активность [8, 35, 49]. Подобные изменения временно можно наблюдать в регенераторной стадии воспаления. При хроническом воспалении длительность регенераторной стадии возрастает, что сопровождается хронической активацией регенераторного микроокружения, идентичного опухолевому [13], а также наблюдается появление в эпителии предраковых состояний, а именно гиперплазии, дисплазии [55], метаплазии [38]. Следует подчеркнуть, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) ШМ у 64,2% пациенток сочетается с хроническим экзоцервицитом [17, 24]. Морфологическим субстратом ПВИ ШМ является: негнойный цервицит – 100%, с истинными эрозиями или псевдоэрозиями – 100%, дисплазией многослойного плоского эпителия (МПЭ) – 52,4% и развитием рака в 5% наблюдений. В МПЭ ПВИ вызывает альтернативные, пролиферативные, метапластические изменения в связи с цитолитическим эффектом вироцитов, нарушением апоптоза и митотической активности. Помимо эпителия значительные альтернативные и пролиферативные изменения развиваются в эндотелиоцитах, преимущественно капилляров. В них наблюдаются клазматоз и появление миелиноподобных структур в цитоплазматических мембранах, вакуолизация цитоплазмы, дехроматинизация ядер с появлением выпячиваний и инвагинаций в кариолемме. Часть клеток подвергается лизису и апоптозу, десквамируется [28]. При тяжелых дисплазиях ШМ выявляется массивная инфильтрация стромы гранулоцитами, лимфоцитами и плазмоцитами. Нарастание интенсивности клеточной инфильтрации стромы может свидетельствовать об участии иммунокомпетентных клеток в защитной реакции организма в ответ на усиление пролиферативных процессов в тканях [6]. В онкологии состояние хронического воспаления называют синдромом «незаживающей раны». Патогенез данного синдрома и хронического воспаления имеет общие закономерности и при этом активируются одни и те же механизмы [33]. Правомерность таких предположений рассматривается на примере перманентного роста сосудов [15, 31]. Формирование новых сосудов происходит из примитивных отростков сосудов или из отростков предшествующих сосудистых структур, что наблюдается при различных патологиях – хроническом воспалении, заживлении ран, опухолевом росте.

Известно, что опухолевый рост сосудов поддерживается состоянием хронической гипоксии [39] и постоянной активацией ферментативных систем и их рецепторов, в частности матриксных металлопротеиназ [37], цикло-геназы стромы и гемоксигеназы в ассоциированных с опухолью сосудах и макрофагах [34, 46, 50].

В межклеточных взаимодействиях значительная роль принадлежит так называемым внутриклеточным регуляторам [20]. Комплексное исследование взаимоотношений эпителиальных и стромальных элементов различного происхождения невозможно без синхронного изучения различных клеточных регуляторов, таких как: р53 (контролирует активность генов, продукты которых вызывают как остановку клеточного цикла в различных его фазах – G1, G2, так и апоптоз); р16INK4a (продукт гена INK4a), который обладает супрессорной функцией на р53 (следует отметить, что уровень экспрессии р16INK-4a при дисплазиях ШМ и РШМ очень вариабелен); Ki67 (отражает пролиферативную активность клеток как эпителиального, так мезенхимального происхождения). Путем уточнения их взаимодействия со специфическими рецепторами на клетках-мишенях в периваскулярных зонах РШМ может быть раскрыта вероятно значимая роль таких взаимоотношений в стартовых процессах инвазии РШМ. Анализ механизмов, обеспечивающих прогрессию РШМ, необходим для выявления дополнительных объективных критериев оценки биологических свойств карцином ШМ и возможного построения индивидуального прогноза.

Модифицирующее влияние стромы на опухолевые клетки развивается через адгезивные молекулы и инте-гриновые рецепторы, передающие сигнал элементам цитоскелета и далее, вероятно, в геном клетки [20]. На современном этапе в качестве основного механизма неоплазии предполагается дефицит адгезивных взаимодействий [4] и постоянно меняющиеся адгезивные свойства опухолевых клеток за счет изменений в экспрессии ими рецепторов для коллагена IV типа ламинина, витронектина, фибронектинов, протеогликанов, кадгеринов и суперсемейства ICAM (молекулы межклеточного прилипания), что обеспечивает инвазивный рост и метастазирование опухолей [13, 20].

Суперсемейство иммуноглобулинов ICAM, состоящее из ICAM-1, ICAM-2 и VCAM-1, вовлекается в Т-кле-точно-эндотелиальное взаимодействие. На эндотелиальных клетках они являются поверхностными лигандами (контррецептор, или встречный рецептор) для инте-гринов LFA-1 и VLA-4. Различная регуляция экспрессии ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 играет важную роль в адгезии Т-лимфоцитов. Высокий уровень экспрессии ICAM-2 выявляется на покоящихся эндотелиоцитах – и экспрессия не усиливается при активации. Наоборот, ICAM-1 плохо выявляется на покоящихся эндотелиацитах, а VCAM-1 просто отсутствует. При активации эндотелия экспрессия этих молекул быстро усиливается [20]. VCAM-1 содержит либо 6, либо 7 иммуноглобулиновых доменов Н-типа и экспрессируется только после стимуляции клеток ИЛ-1, ФНОά или эндотоксином. Контррецептором для VCAM-1 является VLA-4-интегрин, найденный на лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах [13, 51]. VCAM-1 обладает селективной лейкоцитарной адгезией, обеспечивая накопление мононуклеарных клеток в процессе смены острой фазы воспаления на хроническую [20]. Дефицит гистонеспе-цифических молекул адгезии, с одной стороны, ведет к ослаблению контактных взаимодействий опухолевых клеток, а с другой – к усилению мембранной экспрессии на опухолевых клетках молекул адгезии к субстрату из семейства интегринов. Данные изменения приводят к ограничению взаимодействия молекул из суперсемейства ICAM c их лигандами, обеспечивающими в норме прикрепление иммунных эффекторов к клеткам-мишеням, сводя к минимуму элиминацию опухолевых клеток макрофагами, нейтрофилами, NK-клетками, цитотоксическими лимфоцитами [4, 20], что вызывает экранирование опухолевых клеток от противоопухолевого иммунного надзора. Усиление мембранной экспрессии адгезивных молекул на опухолевых клетках сопровождается формированием собственной сосудистой сети опухоли через индукцию экспрессии VCAM-1 [4]. Ослабление межклеточной адгезии в тканях является специфичным свойством опухолевого роста (увеличения клеточной массы ткани), при патологии другого генеза с потерей клеточной массы органа (воспаление, деструктивные процессы) – приводит к увеличению клеточной адгезии и соответственно повышению экспрессии молекул LFA-1, ICAM-1, ICAM-2 в ответ на медиаторы воспаления (противовоспалительные цитокины, гормоны, инфекции). Данный процесс сопровождается увеличением хелперно-супрессорного (СД4/ СД8) соотношения, активацией NK-клеток, макрофагов, нейтрофилов. Подавление повышенной экспрессии этих молекул с помощью моноклональных антител, а также глюкокортикоидов и кортикостероидов обеспечивает терапевтический эффект, снижая степень воспалительной реакции. При спонтанной регрессии злокачественных опухолей на мембранах ее клеток определена повышенная экспрессия ICAM-1 при множественной инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами [4]. Высокий уровень экспрессии VEGF является неблагоприятным прогностическим признаком для РШМ, однако корреляция между экспрессией VEGF и стадией болезни или дифференцировкой опухоли не отмечена [32].

Новообразование сосудов, сопутствующее опухолевому росту, является одним из важнейших факторов, регулирующих процессы пролиферации и влияющих на регрессию злокачественных новообразований [10, 14]. Ангиогенным стимулом в опухолевой ткани являются различные гуморальные факторы, которые продуцируются как клетками опухоли (гепарин, связанные факторы роста эндотелия, активаторы плазминогена), так и лимфоцитами, макрофагами, тучными и эндотелиальными клетками. Гистамин, серотонин способствуют неоваскуляризации, протеазы разрушают базальную мембрану [13, 46]. Гепарин, присутствующий на эндотелиоцитах, является промотором ангиогенеза [13, 52]. К медиаторам ангиогенеза относится простагландин Е1, который продуцируют лимфоциты, макрофаги, эндотелиоциты и тучные клетки [13]. Макрофаги и опухолевые клетки способны вырабатывать урокиназный активатор плазминогена, что приводит к формированию клеток сосудов [83]. Кроме неоваскуляризации и ангиоинвазии урокиназный активатор плазминогена может активировать опухолевую прогрессию и метастазирование. Дефект сосудистой стенки, вызванный действием урокиназного активатора плазминогена, с одной стороны, может стимулировать пролиферацию эндотелиоцитов с формированием новых микрососудов, а с другой – обеспечивать место инвазии опухолевых клеток [13, 46].

Система кровообращения злокачественных опухолей характеризуется неполной зрелостью, атипией и полиморфизмом. Она включает внесосудистое звено, представленное псевдососудами – примитивными тканевыми каналами и щелями, ограниченными опухолевыми клетками, и сосудистое звено, в котором выделены микрососуды типа протокапилляров, капилляров, синусоидов, венул, различающихся по структурным характеристикам и степени зрелости [5, 11, 45]. Следует отметить, что отсутствие эндотелиальной выстилки, базальной мембраны и прочих компонентов, обеспечивающих структурно-функциональную полноценность гистогематического барьера, исключает возможность иннервации подобных структур, избирательного транспорта веществ, необходимых для специализированных функций паренхимы, что является одним из условий для клеточного атипизма [13, 45].

Данный факт наглядно подтверждается в работах по изучению иннервации злокачественных образований влагалищной порции ШМ. Авторы [10], используя методы B. Falck – для выявления катехоламинсодержащих вегетативных нервных терминалей (ВНТ) и Karnovsky-Roots – для выявления холинсодержащих ВНТ, обнаружили изменения в их гистоархитектонике. Адренергические нервные терминали (АНТ) представлены единичными пучками со слабой люминесценцией и неравномерным распределением медиатора по ходу волокон. В опухолевой ткани они распределяются хаотично в виде единичных, тонких волоконец. АНТ сохраняются на выраженном отдалении от опухолевых клеток. В непосредственной близости от сосудистого компонента АНТ встречаются крайне редко. Холинергические нервные терминали (ХНТ) представлены немногочисленными нервными волоконцами, хаотично расположенными в строме, и имеют светло-коричневую окраску. Распределение аце-тилхолинэстеразы по ходу таких волокон неравномерное, отмечается глыбчатый распад. Часто ХНТ выявляются рядом с сосудами микроциркуляторного русла (МЦР), наилучшее сохранение их наблюдается на отдалении от опухолевых клеток. В тканях ШМ при ПВИ авторы выявили, что ВНТ сохраняют свое гистологическое строение. АНТ имеют вид тонких нитей изумрудно-зеленого цвета с варикозными утолщениями, крупные нервные стволики встречаются редко. Данные нервные терминали расположены вокруг сосудов и вблизи многослойного плоского эпителия. ХНТ представлены крупными стволами с высоким содержанием ацетилхолинэстеразы и окрашены в коричневый цвет. Местами распределение ацетилхолинэстеразы по ходу волокон неравномерное. В строме встречается большое количество ХНТ среднего и малого калибра с менее интенсивным восприятием красителя. Холинергические нервные структуры располагаются вблизи не только сосудистого компонента, но и паренхиматозного [10].

Ангиоархитектоника злокачественных опухолей зависит от гистологического типа [13], глубины инфильтративного роста и плотности сосудов микроциркулятор-ного русла в опухоли и перитуморозной зоне [1]. Следует отметить, что независимо от пускового момента развитие внутриопухолевых сосудов в целом однообразно. Раньше всего на опухолевый имплантат начинают реагировать венулы. Размножение опухолевых клеток начинается после того, как образуются контакты между сосудистой сетью и опухолевыми клетками [11]. С увеличением объема новообразования отмечается снижение объема сосудистого русла, митотическая активность и жизнеспособность клеток падает с увеличением расстояния от стенки ближайшего сосуда [5]. Если в зоне опухолевого очага обнаруживаются сосуды с нормально развитой мускулатурой, они не являются новообразованными. Некоторые авторы полагают, что по мере стабилизации роста опухолевые сосуды становятся более дифференцированными [13, 43].

Анализ изученной литературы показал, что в неизмененной ШМ в различные возрастные периоды обнаруживается вариабельность соотношения паренхимы и стромы, проявляющаяся изменениями эпителия, клеточных и волокнистых элементов стромы, сосудов, а также качественными и количественными особенностями клеточного инфильтрата [6, 18, 29, 30]. По мере нарастания катаплазии происходит увеличение ангиогенеза [48, 57]. В ряде работ, посвященных васкуляризации ШМ при различной патологии, такой как деформация и гипертрофия, которые, как известно, нередко сочетаются с эндоцервикозом, лейкоплакией, ВПЧ-поражениями, отмечено, что кровеносные сосуды подвергаются выраженной перестройке и нередко сопровождаются образованием ангиоматозных гнезд. Последние представляют собой растянутые и переполненные кровью синусоидные вены, располагающиеся по ходу артерий, либо состоят из широких вен и полнокровных синусоидных вен с тонкими стенками [18]. При электронной микроскопии Т.О. Холодная и И.С. Дерижанова (2007) проследили ангиогенез при ПВИ. Вначале происходит размножение и выпячивание эндотелиальных клеток внутрь сосуда и кнаружи от базальной мембраны, далее между ними появляются узкие щели и каналы. Сопряженная пролиферация эпителиоцитов и эндотелиоцитов приводит к образованию своеобразных сосудисто-эпителиальных розеток в эпителиальном пласте, представляющих очень характерный морфологический признак ПВИ. Они могут прогрессировать или подвергаться регрессии. При раках количество их резко увеличивается, отмечается выраженный атипизм эндотелиоцитов, окруженных полиморфными опухолевыми клетками, в которых имеется положительная реакция с АТ к мутантному гену р53. При иммунногистохимическом исследовании (ИГХ) антигена ВПЧ значительная пролиферативная активность выявляется как в эпителиоцитах, так и в эндотелиоцитах капилляров, что свидетельствует об общности процессов, способствующих гиперплазии указанных клеток. Сочетание пролиферации эпителиоцитов и сосудов лежит в основе патогномоничного для ПВИ признака – формирования кондилом, которые могут быть экзофитными, плоскими и инвертированными. Морфологически можно выделить прогрессирующую и стационарную форму ПВИ ШМ. Стационарная форма чаще всего наблюдается у пожилых женщин или после лечения, характеризуется слабовыра-женной воспалительной реакцией в субэпителиальных отделах слизистой оболочки, койлоцитозом, некоторым утолщением многослойного плоского эпителия со сла-бовыраженной базальноклеточной гиперактивностью. Прогрессирующие формы ПВИ отмечены выраженными альтернативными и воспалительными изменениями в слизистой оболочке ШМ, часто осложнены образованием истинных эрозий и железистых псевдоэрозий, присоединением вторичной инфекции вследствие блокады местного иммунитета. Таким образом, ПВИ значительно ухудшает течение таких состояний, как истинная эрозия, железистая псевдоэрозия, обусловливая их хронизацию и развитие грубых морфологических изменений в виде кондилом, резко выраженного пара- и гиперкератоза МПЭ, формирования лейкоплакий, ретенционных кист. Выявленные цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) составляют 55,4% к общему числу наблюдений, среди них CIN 1-ой степени – 19,02%, 2-ой – 28,8%, 3-й – 7,6% наблюдений. CIN 2-й и 3-й степени чаще выявляются в инвертированных кондиломах и при заживлении эрозий. При ИГХ исследовании в эпи- телиальном пласте происходит увеличение содержания клеток с положительной реакцией на Ki-67, в базальных отделах появляются клетки, содержащие мутантный ген р53 в ядрах. По-видимому, размножающиеся клетки при регенерации являются местом наименьшего сопротивления для трансформирующего воздействия вируса. Именно здесь создаются условия для развития рака [7, 21, 28]. Известно, что пролиферативная активность опухолевых клеток зависит от их близости к кровеносному руслу, при этом пролиферация эндотелия сосудов МЦР происходит значительно быстрее, чем в аналогичных сосудах нормальной ткани [27].

Ангиогенез в условиях опухолевого роста идет непрерывно. Новообразованные сосуды анастомозируют только с функционирующими микрососудами. Ангиогенез в опухоли может протекать прямым путем, обусловленным ангиогенными факторами, выделяемыми опухолевыми клетками, что приводит к образованию «сосудистого ободка», который располагается по периферии опухоли, и непрямым – через стимуляцию клеток стромы (макрофагов и эндотелиоцитов), что вызывает усиление стромальной васкуляризации [5, 11, 30]. Клетки опухоли выделяют целую группу полипептидных ангиогенных факторов, таких как факторы роста фибробластов (основной bFGF и кислый aFGF), эпидермальный ростовой фактор (EGF), трансформирующие ростовые факторы (TGF ά и TGF1), фактор некроза опухоли (TNF ά ), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный ростовой фактор клеток эндотелия (PD-ECGF), ангиогенин, ИЛ-8 и др. [16, 20, 45, 52, 54]. Однако не все из указанных факторов являются специфичными для клеток эндотелия, они могут стимулировать размножение клеток других типов. Наиболее важными считаются bFGF и aFGF, которые высокоэффективны в отношении стимуляции пролиферации клеток сосудов эндотелия in vitro и индукции ангиогенеза in vivo, для них характерна выраженная аффинность к гепарину [20]. Ключевая роль в ангиогенезе опухолей отводится фактору VEGF. Он является сильным митогеном клеток эндотелия сосудов, при этом, очевидно, не обладает заметной митогенной активностью в отношении других типов клеток. [13, 20, 42, 43]. Данный фактор вызывает миграцию клеток эндотелия, их инвазию в коллагеновый гель и образование трубчатых структур, также он повышает проницаемость сосудов. Действием именно этого фактора обусловлена повышенная проницаемость опухолевых сосудов [16, 20, 42, 43]. Действие данных факторов вызывает врастание капилляров в опухоль из окружающих «нормальных» тканей. Нарушение межклеточных и стромально-паренхиматозных взаимоотношений в опухолевой ткани на фоне измененного ЭЦМ приводит к развитию неполноценных сосудов капиллярного типа с прерывистой базальной мембраной и нарушенной эндотелиальной выстилкой [20].

Экспрессия VEGF наблюдается в клетках большинства солидных опухолей. Повышенная его экспрессия

обнаружена в карциномах легкого, щитовидной железы, молочной железы, желудка, толстого кишечника, почки, мочевого пузыря, яичника, ШМ и других опухолях человека [41, 51, 54, 56]. Высокая прогностическая значимость степени выраженности ангиогенеза продемонстрирована для многих опухолей, включая РШМ. Было показано, что высокая экспрессия таких факторов, как сосудистый эндотелиальный фактор (тимидин-фосфорилаза), сопровождается большей инвазией, развитием метастазов и неблагоприятным исходом заболевания [22].

Нарушение баланса между этими системами отражают изменения паренхиматозно-стромальных взаимоотношений, следовательно, каждому этапу морфогенеза новообразований должны соответствовать определенные изменения в системе «эпителий – строма», кульминацией которых является злокачественная опухоль.