Роль каналов ASIC в физиологических процессах

Роль каналов ASIC в физиологических процессах

ASIC каналы широко представленны в ЦНС и ПНС. Там они участвуют в проведении Na+ и Са2+ в нейроны в ответ на закисление внеклеточной среды. Решающее значение в работе нейронов имеет поддержание стабильной концентрации протонов снаружи и внутри нейронов.

В норме в головном мозге поддерживается pH на уровне 7,3 во внеклеточной среде, а значение внутриклеточного pH соответствует примерно 7,0. [1;2;11] При патологических состояниях, таких как ишемия головного мозга, эпилептический припадок или черепно-мозговая травма, в нервной ткани может развиться ацидоз, то есть общее закисление среды так как копятся протоны. [5;9;12;15;14;17;13]

Участие ASIC1а в синаптической пластичности, обучении и памяти

В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что каналы ASIC присутствуют в синаптических сайтах и способствуют синаптической передаче. Было показано, что ASIC каналы могут взаимодействовать с белком постсинаптической плотности 95 (PSD-95), а также с белком, который взаимодействует с С-киназой. [19;20;8]

Высокочастотная стимуляция (HFS) приводит к усилению возбуждающих постсинаптических потенциалов (EPSP) в срезах гиппокампа мышей дикого типа.

Но потенциирование EPSP быстро способно снижаться до исходного уровня в гиппокампах мышей, которые были лишены ASIC1a каналов.

Позже была выдвинуто предположение, что ASICа каналы способны влиять на NMDA-рецепторы. Это предположили из-за того, что у мышей, нокаутированных по ASIC1a антагонист рецептора NMDA D-2-aмино-5-фосфоновальдегид (D-APV) не ингибировал суммирование EPSP в срезах гиппокампа. [19]

При ухудшении функционирования ASIC-каналов начинается снижение обучаемости и памяти, которые связаны с развитием болезни Альцгеймера. [10]

Важнейшим фактором патологии болезни Альцгеймера является бета-пептид амилоид. Наномолярные концентрации этого пептида подавляют активность активируемых кислотой токов в нейронах мозга мыши и в клетках CHO, которые и экспрессируют ASIC1а каналы.

Бета-амилоидный пептид не только уменьшает амплитуду токов, но также и замедляет активацию каналов.

Есть предположение, что изменение активности ASIC1а каналов позволит вмешаться в течение болезни Альцгеймера.

Роль каналов ASIC в чувстве страха.

Было замечено, что огромное количество ASIC1a каналов располагается в участках мозга, которые замешаны в чувстве страха. Например, их обнаружили в большом количестве в амигдале.

Мыши, у которых отсутствовал ASIC1а канал гораздо медленнее и слабее формировался страх к какому-либо контексту или к раздражителю. [18]

На мышах также было продемонстрировано снижение необоснованного страха во время акустического испуга в открытом поле и при наличии запаховых молекул, сигнализирующих о наличии хищника. [4]

При этом, если у организма экспрессировалось большое количество ASIC канала, у них усиливался страх. [5]

Активность ASIC1а каналов способствует поведению, которое вызывается повышением концентрации в крови испытуемого СО2. Это поведение является страхом.[20]

Поведение обусловленное страхом развивается у мышей при вдыхании СО2 и падении рН мозга. При этом, если подавить активность ASIC1а канала или полностью лишить их организм, поведение, обусловленное страхом, снижается. Микроинъекции прямо в амигдалу, приводят к поведению как при вдыхании СО2.

Всё вышеперечисленное свидетельствует об участии ASIC каналов в поведении, вызванном страхом, и о том, что амигдала обладает хемочувствительностью.

Роль каналов ASIC в поддержании целостности сетчатки.

В одном исследовании было показано влияние ASIC2 на защиту сетчатки от дегенерации, которую вызывает свет.

Оказалось, что каналы ASIC2a и ASIC1b экспрессируются на фоторецепторах сетчатки и на самих нейронах сетчатки мыши. Подавление работы ASIC2 у мышей привело к усилению визульной трансдукции. Это удалось продемонстрировать за счёт электроретинограммы, где было замечено увеличение стержня а- и b- волн.

Мыши, у которых отсутствует ASIC2, больше подвержены дегенерации сетчатки, вызванной светом. Исходя из этого было сделано предположение, что канал ASIC2 является отрицательным модулятором фототрансдукции стержня и, следовательно, ASIC2 каналы позволяют поддерживать сетчатку в целости.[7]

Нокдаун ASIC1a антисмысловыми олигонуклеотидами и блокада ASIC1a специфическим ингибитором PcTx1 уменьшали фотопические а- и b-волны и колебательные потенциалы. Это открытие позволяет предположить, что ASIC1a участвует в нормальной активности сетчатки.

От 2 до 3 месяцев у мышей с нокаутом наблюдалось умеренное увеличение амплитуды a-волны скотопической электроретинограммы и сопутствующее увеличение амплитуды b-волны без изменения структуры сетчатки.

У 8-месячных мышей наблюдалось значительное уменьшение скотопических a- и b-волн соответственно, а также уменьшение амплитуд колебательного потенциала, связанное с полной дезорганизацией сетчатки и дегенерацией внутренних сегментов стержня. В возрасте 8 и 12 месяцев, GFAP и Окрашивание TUNEL выявило повышенную регуляцию GFAP экспрессия в клетках Мюллера и наличие апоптотических клеток во внутренней и внешней сетчатке [7]. Таким образом, ASIC3 также, по-видимому, необходим для поддержания целостности сетчатки.