Роль локальной гипертермии в комбинированном лечении сарком мягких тканей

Саркомы мягких тканей (СМТ) в структуре онкологической заболеваемости составляют 0,5–2,6 % от общего числа злокачественных опухолей человека. Общемировой показатель заболеваемости СМТ в 2009 г. составил 1,7 на 100 000 населения, тогда как в России, по данным за 2012 г., данный показатель достиг 3 случаев на 100 000 человек [4, 33]. СМТ представляют собой большую группу новообразований разнообразного гистогенеза, отличающихся склонностью к частому местному рецидивированию, отдаленному гематогенному метастазированию, обладающих выраженной радио- и химиорезистентностью [3, 17, 22].

Длительное время основным методом лечения СМТ являлся хирургический, однако частота возникновения местных рецидивов при проведении оперативного вмешательства оставалась довольно высокой, достигая 90 % [30]. В настоящее время доказана эффективность комплексного подхода в лечении больных с СМТ, неотъемлемым компонентом которого является лучевая терапия. Целесообразность назначения адъювантной лучевой терапии (АЛТ) подтверждена результатами многих исследований [6, 10]. Однако на сегодняшний день отсутствуют четкие стандарты проведения лучевой терапии (ЛТ), нет единого подхода к применению схем химиотерапии (ХТ), что связано с отсутствием практического обоснования эффективности каждого из методов.

Согласно современным представлениям, лучевая терапия используется не только в послеоперационном периоде с целью предупреждения развития локальных рецидивов, имплантационных и отдаленных метастазов, но также и в предоперационном режиме – для снижения биологической активности опухоли, уменьшения общего объема опухолевой ткани и повышения абластичности хирургического этапа лечения [1]. Согласно данным проспективного рандомизированного исследования Сanadian Sarcoma Group и NCI Canada Clinical Trials Group, завершенного в Princess Margaret Hospital (Торонто, Канада) [24], частота осложнений со стороны послеоперационной раны значительно выше в группе пациентов, получавших предоперационный курс ЛТ (35 %), в сравнении с группой пациентов, проходивших ЛТ в адъювантном режиме (17 %).

В силу биологических особенностей сарком частота рецидивов опухолей остается высокой даже при проведении комбинированного лечения и, по данным разных авторов, колеблется от 16 до 25 % [1]. В этой связи чрезвычайно актуальной остается проблема поиска методов усиления местного воздействия с учетом современных тенденций развития клинической онкологии, основанных на принципе органосбережения и функционально-щадящего лечения. Повышение суммарной дозы облучения позволяет снизить частоту рецидивов, однако вместе с тем возрастает риск возникновения послеоперационных осложнений в виде выраженного отека и некроза мягких тканей до 37 %, также повышается и риск возникновения поздних лучевых осложнений – частота фиброза мягких тканей II степени и выше составляет 56 % [28, 30]. На сегодняшний день обсуждается вопрос о смешанной лучевой терапии с использованием интраоперационного компонента (ИОЛТ) [12].

С целью повышения эффективности лучевой терапии у больных саркомами мягких тканей перспективным является использование локальной гипертермии (ЛГТ), т. е. нагрева зоны опухоли в определенном температурно-экспозиционном ре-

жиме, что способствует изменению радиочувствительности клеток [8, 13, 18, 20, 32]. В последние годы проведен ряд исследований, подтверждающих эффективность повреждающего действия ЛТ и ХТ при дополнительном использовании локальной гипертермии на опухоли различных локализаций, в том числе и на СМТ [5, 11, 13, 14, 16, 23, 33]. Самостоятельное применение ЛГТ хотя и оказывает определенное повреждающее действие на опухолевые ткани, но вызывает, как правило, непродолжительный эффект, и поэтому в клинических условиях используется как адъювант лучевой или лекарственной противоопухолевой терапии [2, 7, 8].

Основные цели применения локальной гипертермии в сочетании с лучевой терапией у пациентов с СМТ – это оптимизация комбинированного лечения, достижение быстрых глубоких морфологических изменений в злокачественных новообразованиях в предоперационном периоде для повышения абластичности хирургического этапа лечения, перевод больных с неоперабельными опухолями в операбельное состояние [9, 15, 21, 26, 29]. Поэтому гипертермию нужно рассматривать как один из способов преодоления радиорезистентности опухолевых клеток. Применение термолучевой терапии (ТЛТ) может способствовать последующему снижению суммарной дозы облучения в случаях, когда пациент уже получал радикальный курс ЛТ [19, 23, 27].

В России применение гипертермии в лечении онкозаболеваний началось в 1979 г., когда были разработаны первые прототипы аппаратов под маркой «Яхта». Лидирующие позиции по применению локальной гипертермии в лечении СМТ занимают «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» и «Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба» – филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. В данных учреждениях активно проводятся работы по изучению эффективности и безопасности применения ЛГ при лечении СМТ. В МРНЦ (Обнинск) был проведен ряд научных работ по изучению эффективности химио- и термолучевой терапии у больных саркомами мягких тканей [10, 11].

В исследование вошло 118 пациентов с различными локализациями СМТ, получивших 2–3 неоадъювантных и 3 адъювантных курса полихимиотерапии в зависимости от гистологического типа опухоли; курс предоперационной лучевой терапии в режиме гиперфракционирования дозы (РОД 3,0 Гр, кратность – 2 раза в день с интервалом 4 ч, 3 раза в неделю, СОД 30,0 Гр, изоэффективная СОД 42,0 Гр) в сочетании с локальной гипертермией («Супертерм ЭП-40», «Яхта-5», «Яхта-3»): 6 сеансов продолжительностью 40–80 мин при температуре 41–43ºС. Оперативное вмешательство выполнялось через 3–4 нед после предопе- рационного этапа. На ложе удаленной опухоли ИОЛТ выполняли на аппарате «Микротрон-М», РОД = 10,0–15,0 Гр. Пациентам, не подлежавшим оперативному лечению, продолжали проводить ПХТ в течение 6 мес с интервалами 1–1,5 мес. Частичная регрессия опухоли в течение 1 мес наблюдалась у 1/3 пациентов, что позволяло выполнить органосохраняющий объем операции. У пациентов, получивших комбинированное лечение в сочетании с предоперационной ЛГТ и ИОЛТ, отмечалось улучшение показателей пятилетней безрецидивной выживаемости по сравнению с химиолучевым и хирургическим лечением (86 против 67 %, р=0,05). Кроме того, терапевтический патоморфоз III–IV степени был достоверно выше (р < 0,001) у больных, которым проводилась ЛГТ, в сравнении с больными, получавшими химио-лучевое лечение (72 против 29 %). Также авторы показали, что не увеличивается частота гнойнонекротических осложнений при комбинированном лечении СМТ (15–22 %) в сравнении только с хирургическим лечением (17 %). За пятилетний период наблюдения в группе неоперированных больных общая выживаемость составила 100 %, безрецидивная – 88,6 %.

Другое крупное российское исследование, проведенное на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина (2009), было посвящено оценке десятилетних результатов термолучевого лечения 83 больных первичными и рецидивными экстраабдоминальными десмоидны-ми опухолями [16]. В исследуемой группе (n=64) выполнялось термолучевое лечение, в контрольной (n=19) – самостоятельный курс лучевой терапии по стандартной методике СОД 60–68 Гр. Гипертермия проводилась на установках «Яхта-4» и «Яхта-5» перед сеансами лучевой терапии два раза в неделю, время сеанса – 60–90 мин, температура в опухоли 41–45ºС. При анализе результатов было выявлено, что частота полной регрессии опухоли была выше у больных, получивших терморадиотерапию, по сравнению с больными, которым проводилась только ЛТ (74,4 и 28,6 % соответственно). Продолженный рост и рецидивы заболевания также значительно реже диагностировали в первой группе (9,3 и 57,1 % соответственно).

Большой интерес вызывает ряд зарубежных публикаций, посвященных изучению роли локальной гипертермии в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей. В 2011 г. были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования EORTC-STBSG по изучению эффективности неоадъювантной химиотерапии в сочетании с ЛГТ [18, 31]. В исследование были включены 340 пациентов с различными локализациями и гистотипами опухолевого процесса. В I группе (n=169) проводилась химиотерапия на фоне гипертермии, во II группе (n=171) – самостоятельная химиотерапия. На первом этапе все пациенты получали курс неоадъювантной химио- терапии по схеме: EIA с кратностью 3 нед (в среднем 4 курса). В первый и четвертый дни каждого курса химиотерапии выполнялась гипертермия на аппарате BSD-2000 (время сеанса – 60 мин, при температуре 42ºС, в среднем 8 сеансов ЛГТ). Далее выполнялось широкое иссечение опухоли. За месяц наблюдения непосредственная эффективность была значимо выше в группе пациентов, проходивших курс химиотерапии на фоне локальной гипертермии. Полная регрессия опухоли отмечалась у 5,8 % пациентов, частичная регрессия – у 33 %, стабилизация – у 55,4 %, прогрессирование – у 5,8 %. За пятилетний период наблюдения показатели общей выживаемости в обеих группах были одинаковыми (59 и 57 %), однако безрецидивная и безметастатическая выживаемость была значимо выше в I группе пациентов – 76 против 61 % и 42 против 35 % соответственно.

Сопоставимые результаты были получены в ходе исследования, проведенного на базе Kyushu Imperial University (Фукуока, Япония), при использовании ЛГТ совместно с лучевой терапией. Частичная регрессия опухолевого очага наблюдалась в 50 % клинических случаев, у другой половины пациентов – стабилизация процесса, прогрессирования отмечено не было. За время наблюдения (7 лет) безрецидивная выживаемость составила 100 %, безметастатическая – 80 %, общая – 100 % [25].

Обобщая вышеизложенное, стоит отметить, что проблема отбора контингента больных для проведения смешанной лучевой терапии и выбора оптимального объема облучения в сочетании с локальной гипертермией у больных саркомами мягких тканей остается весьма сложной и до конца не решенной. С 2012 г. на базе Томского НИИ онкологии проводятся исследования, посвященные оценке эффективности комбинированного лечения сарком мягких тканей с ЛГТ. В исследуемую группу вошло 26 пациентов с различными локализациями СМТ (12 женщин и 14 мужчин), возраст – 38–81 год, в среднем 54 ± 2,4 года. Из них 12 больных с первичными местнораспространенными СМТ и 14 пациентов с рецидивными опухолями. Предоперационную лучевую терапию проводили на гамма-терапевтическом аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ в режиме среднего фракционирования дозы – РОД 3 Гр, 5 фракций в неделю, 10–12 сеансов. Сеанс гипертермии осуществляли на аппарате Сelsius TCS с первого дня начала лучевой терапии, кратность – 3 раза в неделю, температура 43 ° С, продолжительность сеанса 40-60 мин, общее количество сеансов – 10. Облучение опухоли на радиотерапевтической установке выполнялось после сеанса гипертермии с интервалами между воздействиями 10–15 мин. Затем проводилось хирургическое лечение (широкое иссечение опухоли) с ИОЛТ (на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э, РОД 10,0–15,0 Гр). Курсы ХТ по схеме MAID по- лучали всего шесть пациентов (1 с первичным опухолевым процессом и 5 с повторными рецидивами опухоли). Срок наблюдения за больными составлял от 3 до 24 мес, медиана – 13,5 мес.

Несмотря на многокомпонентное лечение, все больные перенесли лечение в полном объеме. По предварительным результатам, частичная регрессия опухоли по шкале RECIST определялась у 8/26 (30,8 %) больных, в 18 (69,2 %) случаях – стабилизация процесса. При сравнении с группой исторического контроля (n=55), получавшей предоперационный курс лучевой терапии в том же режиме, но без ЛГТ, частичная регрессия опухоли была достигнута только в 5/55 (9,1 %) наблюдениях, у остальных пациентов 50/55 (90,9 %) – стабилизация опухоли. Также по результатам гистологического исследования операционного материала оценивалась степень лечебного патоморфоза. В группе исследования лечебный патоморфоз III степени отмечался у 9/26 (34,7 %) пациентов, тогда как в группе контроля данный показатель составил 12/55 (22 %); II степени – 7/26 (27 %) против 19/55 (34 %), I степени – 10/26 (38,3 %) и 24/55 (44 %) соответственно.

За год динамического наблюдения у 4/26 (15,4 %) был диагностирован местный рецидив опухоли, в контроле – 13/55 (23,6 %) случаев (р<0,05). Время до возникновения рецидива у всех пациентов в среднем составило 20 ± 1,8 мес. Одногодичная общая выживаемость в группе исследования составила 100 %, безрецидивная выживаемость – 88,8 ± 1,4 %, в контроле – 85,5 ± 6,4 % и 76,2 ± 7,5 % соответственно.

При проведении лучевой терапии на фоне локальной гипертермии каких-либо выраженных осложнений со стороны мягких тканей не наблюдалось. При оценке ранних лучевых реакций лишь у 7/26 пациентов (27 %) отмечались лучевые реакции кожи I–II степени по шкале RTOG/EORTC (1995) в виде умеренной гиперемии в зоне облучаемого очага и отечности мягких тканей. При сравнении с группой контроля ранние лучевые изменения кожи наблюдались в 51 % случаев. Однако при своевременном назначении местной противовоспалительной терапии они достаточно хорошо купировались и не требовали прерывания облучения. В послеоперационном периоде у 3/26 (11,5 %) и у 8/55 (14,5 %) больных наблюдались гнойно-некротические осложнения, причем отмечались они преимущественно у пациентов с рецидивами СМТ, проходивших повторный курс лучевой терапии. Представленные результаты непосредственной эффективности комбинированного лечения больных СМТ с использованием гипертермии носят предварительный характер, поскольку клинический набор материала в исследуемую группу продолжается.

Таким образом, анализ данных отечественных и зарубежных исследований, в том числе полученных в ходе исследования, проведенного в Томском НИИ онкологии, позволяет говорить о перспективности выбранного направления. Метод комбинированного лечения СМТ с использованием гипертермии и предоперационной лучевой терапии позволяет повысить чувствительность злокачественных новообразований к лучевой терапии, хорошо переносится