Роль маркеров ремоделирования скелетной ткани в патогенезе имплантат-ассоциированного воспаления после первичной артропластики коленного сустава

тропластики, являясь одним из наиболее тяжелых осложнений, требует выполнения неоднократных операций и сопровождается серьезным экономическим ущербом, а также физическими и моральными страданиями больных [2].

Исследования, проведенные в последние годы многими авторами, позволили установить значение различных цитокинов в процессе ремоделирования костной ткани, а именно ее остеогенеза и резорбции, соотношение которых в конечном счете определяет исход первичной артропластики в послеоперационном периоде. Главный цитокин, стимулирующий деление, дифференцировку и функциональную активность остеокластов, — это лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора транскрипции каппа-В (sRANKL). Последний по своей химической природе относится к классу гликопротеинов, синтезируемых клетками остеобластного ряда, и принадлежит к суперсемейству лигандов фактора некроза опухоли (TNF), который играет роль инициатора дифференцировки пула остеокластов [3, 4].

Наряду с этим, при формировании вторичной перестройки и резорбции костной ткани в случаях воздействия переменной нагрузки эндопротеза осте-оциты, инициируемые механическими сигналами, синтезируют ростовые факторы. Локальная продукция последних, например морфогенетического белка кости 2 (BMP-2), за счет сигнальных молекул «привлекает» в резорбированную костную ткань остеобласты, которые в свою очередь инициируют окончательное формирование новой кости, последующий скелетный рост и репарацию деминерализованного костного матрикса — остеоида. Хотя до последнего времени не сформировалось достаточного представления о регуляторных механизмах ремоделирования костной ткани, ключевая роль ВМР-2 в регуляции репарации костной ткани уже не вызывает никаких сомнений [5].

В связи с этим представляется актуальным изучение роли маркеров резорбции и формирования костной ткани в развитии нарушений метаболизма костной ткани при имплантат-ассоциированном воспалении после первичной артропластики крупных суставов.

Цель: определить некоторые механизмы патогенеза имплантат-ассоциированного воспаления по уровню маркеров резорбции и формирования костной ткани у пациентов, перенесших первичную артропластику коленного сустава.

Материал и методы. Объектом исследования явились 80 больных, сопоставимых по полу и возрасту, госпитализированных в НИИТОН СГМУ с 2017 по 2018 г. Основную группу составили 40 пациентов с имплантат-ассоциированным воспалением, возникшим в сроки от 1 до 12 месяцев после хирургического вмешательства; 1-ю группу сравнения — 20 пациентов с первичной асептической нестабильностью компонентов эндопротеза коленного сустава, возникшей в эти же сроки; 2-ю группу сравнения — 20 пациентов, перенесших первичную артропластику коленного сустава и не имеющих осложнений в сопо- ставимые сроки послеоперационного периода. Контрольную группу составили 20 условно здоровых пациентов. Во всех группах обследуемых до операции, через 1 и 12 месяцев после хирургического вмешательства, а также в контрольной группе однократно методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли в сыворотке крови концентрации маркеров ремоделирования костной ткани: sRANKL (Biomedica, Austria) и BMP-2 (Ray Bio, USA) в соответствии с указаниями к их использованию. Для этого утром и натощак осуществляли пункцию кубитальной вены, получали образцы крови в количестве 5 мл, которые оставляли для свертывания при температуре 22–24°С, а потом центрифугировали при 2000 об/мин 600 секунд.

Статистический анализ полученных результатов осуществляли с помощью программного обеспечения IBM SPSS 20 Statistics. Полученные сведения не соответствовали закону нормального распределения, в связи с чем для сравнения количественных параметров применяли непараметрический U-критерий Манна — Уитни. Рассчитывали показатель достоверности (р). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты. Определение у пациентов основной группы концентраций sRANKL в сыворотке крови свидетельствовало об их повышении относительно данных контроля через 1 месяц после хирургического вмешательства в 3,51 раза (р₁<0,001) и через 12 месяцев в 8,78 раза (р₁<0,001). Отмечали также аналогичное повышение концентраций данного параметра по сравнению с каждым предыдущим периодом обследования: через 1 месяц в 3,17 раза (р₂<0,001) и через 12 месяцев в 2,50 раза (р₃<0,001). Динамика колебаний содержания ВMP-2 характеризовалась его статистически значимым снижением во все периоды исследования по сравнению с контрольными значениями до операции в 1,21 раза (р₁=0,007); через 1 и 12 месяцев после операции наблюдали снижение данного параметра относительно контрольных значений в 3,81 (р₁<0,001) и 3,08 раза (р₁=0,002). По сравнению с предыдущим периодом изучения отмечали снижение данного параметра через 1 месяц в 3,21 раза (р₃<0,001) и увеличение его через 12 месяцев в 1,26 раза (р₂=0,13) (табл. 1).

У больных 1-й группы сравнения отмечали статистически значимое повышение содержания sRANKL в сыворотке крови относительно контрольных значений через 1 месяц в 1,51 раза (р1=0,002) и через 12 месяцев в 1,68 раза (р1=0,001). Обнаружено также повышение исследуемого параметра по сравнению с

Таблица 1

Динамика изменений показателей ремоделирования скелетной ткани у больных основной группы (n=40)

Показатель	Контроль	До операции	После операции
			через 1 месяц	через 12 месяцев
RANKL,	0,56	0,62 (0,57; 0,73)	1,96 (1,57; 1,98)	4,92 (4,84; 5,55)
пмоль/л	(0,52; 0,70)	р1=0,31	р <0,001 р12<0,001	р <0,001 р13<0,001
ВMP-2,	81,79	68,49	21,35	26,63
пг/мл	(53,49; 86,88)	(60,23; 73,53) р =0,007	(20,14; 22,79) р <0,001 р1<0,001	(20,09; 33,49) р =0,002 р1 3 =0,13

Примечание: данные представлены в виде медианы, нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей; р 1 (двусторонний) — показатель достоверности по сравнению с данными группы контроля; р₂ (двусторонний) — показатель достоверности через 1 месяц после операции по сравнению с данными, полученными до операции; р₃ (двусторонний) — показатель достоверности через 12 месяцев после операции по сравнению с данными, полученными через 1 месяц после операции.

Таблица 2

Динамика изменений показателей ремоделирования скелетной ткани у больных 1-й группы сравнения (n=20)

Показатель	Контроль	До операции	После операции
			через 1 месяц	через 12 месяцев
RANKL, пмоль/л	0,56 (0,52; 0,70)	0,68 (0,60; 0,69) р1=0,15	0,85 (0,82; 0,88) р =0,002 р12=0,003	0,95 (0,93; 0,97) р =0,001 р13=0,003
ВMP-2, пг/мл	81,79 (53,49; 86,88)	62,88 (51,36; 73,03) р =0,16	48,49 (36,83; 51,98) р =0,004 р1 =0,02	38,25 (30,79; 39,44) р =0,003 р1=0,002

Примечание: данные представлены в виде медианы, нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей; р 1 (двусторонний) — показатель достоверности по сравнению с данными группы контроля; р₂ (двусторонний) — показатель достоверности через 1 месяц после операции по сравнению с данными, полученными до операции; р₃ (двусторонний) — показатель достоверности через 12 месяцев после операции по сравнению с данными, полученными через 1 месяц после операции.

Таблица 3

Динамика изменений показателей ремоделирования скелетной ткани у больных 2-й группы сравнения (n=20)

Показатель	Контроль	До операции	После операции
			через 1 месяц	через 12 месяцев
RANKL, пмоль/л	0,56 (0,52; 0,70)	0,55 (0,52; 0,59) р1=0,72	0,58 (0,54; 0,60) р =0,58 р12=0,37	0,68 (0,65; 0,72) р =0,06 р13=0,03
ВMP-2, пг/мл	81,79 (53,49; 86,88)	83,49 (52,18; 86,84) р =0,70	73,58 (66,88; 76,88) р =0,58 р1=0,37	73,49 (66,88; 76,88) р =0,76 р1=0,69

Примечание: данные представлены в виде медианы, нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей; р 1 (двусторонний) — показатель достоверности по сравнению с данными группы контроля; р₂ (двусторонний) — показатель достоверности через 1 месяц после операции по сравнению с данными, полученными до операции; р₃ (двусторонний) — показатель достоверности через 12 месяцев после операции по сравнению с данными, полученными через 1 месяц после операции.

каждым предыдущим сроком исследования: через 1 месяц в 1,26 раза (р2=0,003), через 12 месяцев в 1,10 раза (р3=0,003). Выявлено и статистически значимое понижение концентрации BMP-2 в сыворотке крови во все сроки исследования относительно контрольных значений: через 1 месяц в 1,68 раза (р1=0,004) и через 12 месяцев в 2,11 раза (р1=0,003). Наблюдалось также понижение исследуемого параметра по сравнению с каждым предыдущим сроком исследования: через 1 месяц в 1,31 раза (р2=0,02) и через 12 месяцев в 1,28 раза (р3=0,002) (табл. 2).

При исследовании у пациентов 2-й группы сравнения концентраций sRANKL и BMP-2 в сыворотке крови фиксировали отсутствие статистически значимых различий во все сроки исследования относительно контрольных значений (р>0,05) (табл. 3).

Обсуждение. В ходе работы установлено, что при развитии имплантат-ассоциированного воспаления происходит увеличение концентрации sRANKL в сыворотке крови уже через месяц после первичной артропластики крупных суставов, еще более выраженное к 12 месяцам по сравнению как с контрольными значениями, так и с дооперационными показателями. Данный факт объясняется тем, что в процессе стрессового метаболизма костной ткани в системе «кость — эндопротез» в период адаптивной перестройки происходит активация sRANKL. Из-за такой активации развивается усиленная деятельность остеокластов, результатом чего является остеолизис па-раимплантарной зоны и, как следствие, повышение подвижности имплантата [6]. Зафиксированное нами статистически значимое снижение уровней BMP-2 в изучаемые периоды исследования по сравнению с контрольными и дооперационными значениями доказывает тот факт, что реакция на имплантат проявляется в снижении прироста прилежащей к эндопротезу костной массы [7]. У больных 1-й группы сравнения статистически значимое повышение уровней sRANKL через 1 месяц и через 12 месяцев после операции доказывается тем, что происходит также нарушение метаболизма костной ткани с преобладанием процессов резорбции, приводящее к разрушению около-протезных тканей [8]. Полученное нами статистически достоверное снижение уровня ВMP-2 у пациентов этой же группы сравнения через 1 месяц и еще более выраженное через 12 месяцев после операции подтверждается литературными сведениями о том, что данный фактор роста обладает невыраженным осте-оиндуктивным действием, результатом чего является снижение способности костеобразования в околопро-тезной зоне сустава [9, 10].

У пациентов после первичной артропластики коленного сустава без осложнений в сроки от 1 до 12 месяцев выявлены незначительные изменения в концентрациях изучаемых маркеров, свидетельствующие о том, что происходит исходное изменение процессов ремоделирования кости.

Заключение. Ведущая роль в патогенезе им-плантат-ассоциированного воспаления принадлежит активации растворимого лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора транскрипции каппа-В и снижению активности морфогенного белка кости 2.