Роль маркеров системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде. Обзор

В условиях возрастающего числа оперативных вмешательств, которые в мире сейчас превышают 300 млн в год [1], с особой остротой рассматривается вопрос профилактики, диагностики и лечения послеоперационных инфекционных осложнений. Частота их, в зависимости от объема и срочности операции, может достигать 15-60% и зачастую являться основной причиной неблагоприятного исхода [2, 3]. По данным многоцентрового исследования R.M. Pearse с соавт. (2016 г), среди 44814 пациентов, перенесших оперативное вмешательство на органах грудной или брюшной полости, суставах, сосудах или др., такие осложнения как инфекции в области оперативного вмешательства, перитонит, пневмония, инфекции мочевой системы, сепсис, возникли у 4032 больных (9,0%) [4]. В исследовании В. Н. Хромовой (2011 г.), из 906 пациентов с осложнениями после операции,ранние осложнения (до выписки из стационара) были диагностированы у 33,7% [2]. Ретроспективное исследование, проведенное A. Bhangu с соавт. (2018 г.), включило данные 12539 пациентов хирургического профиля из 343 больниц 66 стран. У 1538 (12,3%) пациентов возникли инфекции в области оперативного вмешательства в течение 30 дней с момента операции, из них у 842 (6,7%) – до выписки из стационара [5]. При развитии множественных осложнений большую часть из них составляют инфекционные. В исследовании S.I. Feld с соавт. (2016 г.), которое включило 470108 пациентов общехирургического профиля, было показано, что при развитии множественных послеоперационных осложнений (в исследовании – у 6% больных), первое и третье место по частоте развития были инфекционные осложнения – сепсис (42%) и инфекции в органах и полостях (27%) [6].

Клинические проявления инфекционных послеоперационных осложнений манифестируют обычно лишь к концу первой недели после операции, когда уже развивается выраженный воспалительный процесс [7]. На этом этапе лучевые методы диагностики лишь уточняют характер осложнений [8, 9]. Поэтому наибольший интерес представляют методы ранней диагностики. Но даже шкала раннего предупреждения (Early Warning Score, EWS), включающая измерение частоты сердечных сокращений, систолического артериального давления,частоты дыхательных движений, температуры, сатурации кислорода крови, а также учитывающая ментальное состояние пациента, может быть использована лишь для диагностики тяжелых послеоперационных осложнений, соответствующих IV-V степеням по шкале Clavien-Dindo [10]. Все это указывает на то, что в прогнозировании или ранней диагностике таких осложнений приоритетную роль могут играть многочисленные маркеры системного воспалительного ответа. Однако чувствительность и специфичность каждого из них значительно различается. Целью данной работы было провести аналитический обзор литературы по возможностям применения маркеров воспалительного ответа в ранней диагностике послеоперационных инфекционных осложнений у пациентов, перенесших операции на органах брюшной полости.

Одним из наиболее хорошо изученных медиаторов острой фазы воспаления является С-реактивный белок (С-reactive protein, CRP). Многочисленные исследования, включая мета-анализы, свидетельствуют о высокой чув-ствительности,специфичности и диагностической достоверности этого маркера при развитии несостоятельности анастомозов в абдоминальной хирургии.При этом выделены и пороговые величины CRP – 172 мг/л на 3-й, 100 – 141 мг/л на 4-й и 114 – 144 мг/л на 5-й послеоперационные дни [11–15]. Столь же важное значение имеют не абсолютные значения CRP, а их динамика со 2 по 5 послеоперационные дни [16]. Нельзя не принимать во внимание, что CRP как единичный маркер часто малоинформативен, особенно у онкологических больных,и необходимо принимать во внимание общую клиническую картину [15-17], а также исследовать и другие маркеры воспалительного ответа.

Изменение уровня CRP тесно коррелирует с концентрацией сывороточного альбумина – белка, препятствующего развитию острой фазы воспаления, уровень которого быстро снижается под действием воспалительных медиаторов. Его показатель может быть маркером хирургической стрессовой реакции и раннего предиктора клинического исхода,степени системного воспалительного ответа [18]. В ряде исследований у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта показано, что именно относительное снижение альбумина после операции по сравнению с его предоперационным уровнем было наиболее информативным [19-21]. Авторы использовали для расчета следующую формулу:

Δ = C [альбумин до операции] – C [альбумин после операции] х100%[20, 22], C [альбумин до операции]

где Δ – относительное снижение альбумина, С[альбу-мин до операции] и С[альбумин после операции] – сывороточные концентрации альбумина соответственно до и в течение 24 ч после операции.

Были предложены следующие пороговые уровни относительного снижения уровня альбумина после операции: на 1-й послеоперационный день 15 % [19] и 24,27%

[21], на 2-й послеоперационный день 19,7% [20]. Также ряд авторов пришли к заключению, что на угрозу развития послеоперационных осложнений указывает простая разница между предоперационным и послеоперационным уровнями альбумина >10 г/л [22–24]. В масштабном анализе данных 16145 пациентов из штата Северная Каролина (США), показано, что о вероятности развития послеоперационных осложнений можно судить и по абсолютному уровню снижения уровня альбумина после операции [25]. Этот уровень также коррелирует с тяжестью осложнений по Clavien-Dindo и сроками госпи-тализации.Но следует отметить сравнительно невысокие показатели чувствительности и специфичности альбумина как маркера воспалительного ответа, которые не превышают 80% [21, 24].

Следует обратить внимание на то, что в ретроспективном исследовании A. Basile-Filho с соавт. (2019 г.), проведенном на разнородной группе из 847 пациентов, было продемонстрировано,что в изолированном виде такие маркеры как CRP, альбумин и их соотношение малоинформативны и уступают информативности таких шкал как SOFA, APACHE 2 и APACHE 2 DP [18]. Правда, следует отметить, что эти шкалы характеризуют не только воспалительные реакции.

Таким образом, данные проведенных исследований свидетельствуют о том, что по коэффициенту CRP/аль-бумин можно как оценивать выживаемость пациентов после хирургических вмешательств, так и с определенной долей вероятности предполагать наличие или отсутствие у них послеоперационных воспалительных осложнений. Но чувствительность и специфичность данного параметра, как и в случае с одним лишь альбумином, все же не превышают 75% [26, 34].

Другим ценным маркером острой фазы воспаления является прокальцитонин (procalcitonin, PCT), диагностическую ценность которого подтверждают многие метаанализы. Пороговые уровни PCT для диагностики послеоперационных инфекционных осложнений были предложены следующие: на 1-й послеоперационный день 1,0 нг/мл [37]; на 2-й 1,0 – 1,4 нг/мл [37, 38]; на 3-й 0,5 – 2,5 нг/мл [37, 39, 40] и на 5-й день 0,83 – 1,26 нг/мл [40, 41]. Большая часть исследований включала больных, перенесших операции в колоректальной зоне [39, 41–46]. Интересно, что сравнение диагностической эффективности различных маркеров, в частности, CRP и PCT показывает, что CRP является более точным маркером послеоперационных инфекционных осложнений [3, 14]. Тем не менее, многие авторы отдают предпочтение PCT [40, 43–45, 47], хотя в одном из исследований показано, что PCT точнее CRP лишь в первые 2 послеоперационных дня, в последующие дни разницы между значениями этих маркеров нет [38]. Кроме того, ряд авторов пришли к заключению, что PCT вообще не является информативным в отношении послеоперационных инфекционных осложнений [13, 48]. Возможная причина противоречивых мнений лежит в слишком разнородных группах пациентов. К примеру, в проспективном исследовании, включавшем 164 пациента, Z. C. Meyer с соавт. (2014 г.) [48] сравнивали одновременно пациентов, которые перенесли операции на органах грудной и брюшной полостей при наличии множества тяжелых сопутствующих заболеваний.Возможная причина таких же выводов в проспективном исследовании на 50 пациентах Silvestre с соавт. (2014 г.) [13] – малый объем выборки. Следует принимать во внимание, что как и при оценке CRP, авторы исследований ссылаются на малое количество пациентов, включенных в исследование [37–40, 43–45, 47, 48], а авторы мета-анализов указывают на их неоднородность [41, 42].

В условиях быстро прогрессирующего воспалительного процесса важную диагностическую роль приобретает интерлейкин-6 (interleukin-6, IL-6) – цитокин, обладающий как про-, так и противовоспалительными свойствами. Повышение концентрации IL-6 в крови обычно связывают с некрозом и апоптозом клеток, которые, как известно, могут быть связаны не только с оперативным вмешательством или послеоперационными осложнениями, но и со множеством других причин [49]. На продукцию IL-6 может влиять множество факторов, как повышая (уровень адреналина и норадреналина в кровообращении и возбуждение симпатической нервной системы), так и понижая его концентрацию (применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II 1 типа) [49].

Исследование этого цитокина в группе больных с разными заболеваниями и операциями на органах брюшной полости [50–52] показало, что IL-6 значимо выше у пациентов с осложнениями.При этом пороговый уровень IL-6 на 1-й послеоперационный день сильно различался у разных авторов: 95,6 пкг/мл [51], 288,7 пкг/мл [50] и 432 пкг/мл [52]. Также был предложен пороговый уровень IL-6 на 3 послеоперационный день: 52,5 пкг/мл [51]. При этом следует отметить довольно высокую чувствительность (85,7 %), но относительно невысокую специфичность (63,9 %) IL-6 [51]. Также в другой группе исследований, среди которых есть мета-анализ [53], было показано, что уровень IL-6 был значимо выше у пациентов с сепсисом по сравнению с пациентами с SIRS неинфекционной природы [53–57].

Таким образом, можно сделать вывод, что IL-6 достаточно информативен в диагностике сепсиса.Однако о его использовании в диагностике послеоперационных инфекционных осложнений исследований и данных недостаточно, хотя работы в данном направлении являются перспективными.

Пока еще не нашло широкого использования определение показателя гранулярности нейтрофилов (Neutrophil Granularity Intensity, NEUT-GI) демонстрирует реакцию нейтрофилов на воспалительные процессы. Показатель реактивности нейтрофилов (Neutrophil Reactivity Intensity, NEUT-RI) отражает интенсивность флуоресценции нейтрофилов, напрямую зависящей от их метаболической активности [58]. К сожалению, исследований данных параметров у пациентов, перенесших оперативные вмешательства, еще не проводились, но уже имеются данные, свидетельствующие об их возможном использовании в данной области.

Так, было показано, что NEUT-GI и NEUT-RI могут быть использованы для диагностики сепсиса у пациентов с новообразованиями, причем их уровень коррели- ровал с уровнем CRP [59]. Другое исследование продемонстрировало успешное применение NEUT-RI в диагностике сепсиса [60]. В работе, посвященной использованию параметров крови для диагностики бактериальных и вирусных инфекций у детей до 5 лет, было показано, что NEUT-RI был повышен у пациентов с бактериальными инфекциями по сравнению с контрольными группами [61]. Также установлено, что NEUT-RI может быть использован для диагностики сепсиса [62]. Эти данные свидетельствуют о перспективности исследований гранулярности нейтрофилов в ранней диагностике бактериальных инфекций, в частности, у больных в послеоперационном периоде.

За последние годы был проведен ряд исследований, посвященных изучению роли PSP в диагностике сепсиса и инфекционных осложнений. Так, в одной работе, выполненной у пациентов с послеоперационным перитонитом, было показано, что уровень PSP коррелирует с тяжестью перитонита и риском летального исхода, причем по второму параметру корреляционная связь сильнее, чем у PCT, CRP и IL-6 [64]. В другой работе, проведенной у пациентов с политравмой, уровень PSP с 3дня госпитализации был значимо выше при развитии инфекционных и септических осложнений [65]. Также удалось обнаружить, что значения PSP повышены у пациентов с сепсисом по сравнению с больными с SIRS неинфекционной природы [66]. Наконец, у пациентов с сепсисом концентрация PSP, измеренная в течение 24 ч с момента поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии,может быть использована как предиктор летального исхода [67].

В мета-анализе P. Eggimann с соавт. (2019 г) из Швейцарии, были приведены все исследования на эту тему. Когорта пациентов очень разнородна как по возрасту, так и по проведенным оперативным вмешательствам, в том числе есть исследования и на нехирургических больных. Авторами был сделан вывод, что PSP может быть использован для диагностики сепсиса, а также в качестве предиктора выживаемости при септических состояниях [63].

Применительно к одному из самых распространенных острых хирургических заболеваний – острому панкреатиту представляет интерес панкреатит-ассоцииро-ванный белок (pancreatitis-associated protein – PAP, другое название: regenerating islet-derived protein 3β – Reg 3β). Это белок острой фазы воспаления поджелудочной же-лезы.Он постоянно синтезируется ацинарными клетками поджелудочной железы и секретируется в панкреатический сок в низких концентрациях.В экспериментах на животных при моделировании острого и хронического панкреатита обнаружено резкое повышение уровня PAP. Его концентрация достоверно коррелирует с тяжестью повреждения поджелудочной железы, а также выживаемостью [68]. Также в эксперименте было показано, что PAP выполняет защитную функцию, препятствуя кишечной транслокации грамотрицательных бактерий. Он активирует агрегацию бактерий и обладает бактерицидной активностью благодаря способности связывать некоторые углеводные компоненты пептидогликана. В исследовании in vitro было показано, что этот белок ингибирует цитокиновый каскад при воспалении [69].

Таким образом, прогнозирование и ранняя диагностика послеоперационных инфекционных осложнений остается актуальной проблемой хирургии.Нечеткость клинических проявлений таких осложнений, особенно в условиях интенсивной терапии, лежит в основе поздней их диагностики и неадекватной терапии. Поэтому методичное использование в практике маркеров системного воспалительного ответа может быть ключом к совершенствованию диагностики и результатов лечения послеоперационных инфекционных осложнений.