Роль мелатонина в патогенезе возрастной макулярной дегенерации

¹Введение. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является распространенным хроническим прогрессирующим дегенеративным расстройством макулы, которое ведет к потере центрального зрения у пожилых людей. Это многофакторное заболевание, включающее сложное взаимодействие генетических, экологических, метаболических и функциональных факторов. В США у 8 млн человек сорока лет и старше выявлена ранняя стадия ВМД, у 2 млн человек того же возраста — поздняя. Как правило, ВМД чаще встречается у лиц 50 лет и старше [1–3].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ВМД занимает третье место после таких глазных заболеваний, как катаракта и глаукома, и является причиной слепоты в 9% случаев (около 3 млн человек) [4, 5]. В России частота встречаемости ВМД составляет 15 случаев на 1000 человек. Однако в последние годы отмечен рост данного заболевания в молодом возрасте [6].

ВМД встречается в двух формах: сухой и влажной (неоваскулярной). Несмотря на то что сухая форма составляет большинство всех диагностированных случаев, неоваскулярная форма, на долю которой приходится 10-20%, является причиной потери зрения в 80-90%, и обычно это происходит в течение недель и месяцев [1].

Факторы риска и патогенез ВМД. К числу основных факторов риска развития ВМД относят: наследственность, возраст, курение, этническую принадлежность, сердечно-сосудистые заболевания, пониженный уровень антиоксидантов в организме [7].

Четкая взаимосвязь с развитием ВМД прослеживается при атеросклеротическом поражении сонных артерий, сахарном диабете, нарушении липидного и углеводного обмена, повышенной инсоляции [8– 10]. Например, показано, что даже ранняя возрастная дегенерация желтого пятна связана с наличием диффузного артериального заболевания. В патогенезе ВМД участвуют хроническое воспаление, заболевания, связанные с эндотелиальной дисфункцией: ВМД сопровождается общей воспалительной реакцией в виде активации системы комплемента, аналогичной наблюдаемой при дегенеративных сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз. Все эти факты указывают на то, что возрастная дегенерация может быть сосудистым заболеванием [11].

Существующая тенденция к увеличению ВМД у населения, в том числе у работоспособной части, с возможной потерей профессиональной деятельности свидетельствует о необходимости раннего выявления факторов риска, своевременной профилактики и лечения.

По классификации ВОЗ, показатель среднего возраста пациентов с катарактой и ВМД фиксируется на границе между пожилым и старческим возрастом. Следовательно, ВМД и катаракта часто сосуществуют у пациентов, поэтому есть обоснованная настороженность (опасения), что хирургия возрастной катаракты повышает риск заболеваемости и прогрессирования ВМД. Во-первых, это связано с выбросом медиаторов воспаления и цитокинов при проведении

операции, дестабилизацией гематоофтальмического барьера. Во-вторых, существует вероятная возможность фототоксического эффекта операционного микроскопа и повреждающего действия ультразвуковой энергии, которая используется при удалении помутневшего хрусталика. В-третьих, индуктором изменений в макулярной зоне может быть изменение спектрального диапазона света, поступающего к сетчатке после удаления хрусталика [12–14]. Так, в течение пятилетнего периода наблюдений продемонстрированы убедительные эпидемиологические данные, свидетельствующие о взаимосвязи между хирургией катаракты и неоваскулярной формой ВМД [15]. Вместе с тем имеются работы, указывающие, напротив, на безопасность факоэмульсификации возрастной катаракты в плане прогрессирования ВМД. Согласно проведенным исследованиям ученых из Великобритании, факоэмульсификация значительно улучшает зрение у пациентов с неоваскулярной ВМД и не усиливает прогрессирование заболевания [16–18]. В частности, мультицентровое исследование возрастной патологии глаза по программе Age Related Eye Disease Study (AREDS) не установило связи увеличения частоты развития поздних стадий ВМД после хирургии катаракты за 6-летний период наблюдения у пожилых пациентов. В исследовании пациентам после экстракции катаракты имплантировали ИОЛ, имеющие ультрафиолетовый фильтр, а также все участники исследования с ВМД принимали витаминно-минеральный комплекс в рамках программы AREDS, который они использовали к моменту начала исследования [6].

Отсутствие единой позиции исследователей относительно риска ВМД, индуцированной хирургией катаракты, разнородность методологических подходов при формировании групп сравнения (степень зрелости катаракты, сопутствующая патология, энерго- и гидродинамические характеристики фако-эмульсификации катаракты и т. д.), отсутствие анализа причинно-следственных патофизиологических взаимоотношений свидетельствуют о нерешенности проблемы, имеющей важное научное и практическое значение.

Следует подчеркнуть, что патогенез ВМД до конца еще не ясен, хотя выдвинуто ряд теорий, в том числе окислительного стресса, генетических взаимодействий, гемодинамического дисбаланса, иммунных и воспалительных процессов, возрастных изменений в пигментном эпителии сетчатки, мембране Бруха и хориокапиллярах [1, 19].

При старении клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) в макулярной зоне происходит изменение морфологических параметров цитоплазмы, ядра клеток, перераспределение пигмента. Так, лютеин и зеаксантин — это пигменты, которые концентрируются в макуле, и, как полагают, они играют важную роль в защите сетчатки от окислительного стресса [20].

Нарушение проницаемости капилляров на уровне мембраны Бруха, хориокапилляров и ПЭС является причиной ухудшения снабжения питательными веществами наружных слоев сетчатки и ведет к нарушению удаления из нее продуктов метаболизма. Как следствие, развиваются ишемия тканей и рост новообразованных сосудов, т. е. происходит переход во влажную неоваскулярную форму ВМД с формированием участка географической атрофии либо образованием обширного фиброзного рубца под сетчаткой [21].

Липофусцин — «пигмент старения», который принимает участие в патогенезе ВМД. Предполагается, что он является основным источником активных форм кислорода и отвечает как за клеточные, так и за внеклеточные матричные изменения в сетчатке. Концентрация данного пигмента увеличивается с возрастом, достигая 19% от объема цитоплазмы к 90 годам [22].

В последнее время ученые подчеркивают потенциальную роль системных воспалительных цитокинов в патогенезе ВМД, так как выявлена прямая взаимосвязь между дисфункцией иммунной системы и катализом индукции VEGF [23, 24].

Таким образом, понимание патогенеза приведет к появлению новых подходов в профилактике и лечении ранних и поздних стадий как атрофической, так и неоваскулярной ВМД. Наряду с имеющейся в арсенале офтальмологов возможностью выбора того или иного лечебного подхода ВМД поиски эффективных патогенетически ориентированных медикаментозных направлений в лечении данной патологии продолжаются.

Связь мелатонина и ВМД. В последние годы внимание исследователей привлечено к потенциальным свойствам мелатонина профилактировать развитие и прогрессирование ВМД. Рецепторы к мелатонину обнаружены в различных ядрах гипоталамуса, сетчатке глаза, кардиомиоцитах и других тканях нейрогенной и иной природы. Офтальмоскопические исследования показывают, что добавка мелатонина уменьшает частоту и тяжесть ретинопатии, улучшает некоторые гистологические аномалии, связанные с ретинопатией [25–27].

Мелатонин представляет собой нейрогормон, который играет жизненно важную роль в различных физиологических процессах посредством регулирования внутриклеточных сигнальных путей [28]. Являясь высоколипофильной молекулой, он может проходить через мембраны клеток и органелл, достигая субклеточных компартментов. Кроме того, мелатонин способен защищать органеллы от вредного воздействия активных форм кислорода, удаляя свободные радикалы и поддерживая активность антиоксидантных защитных механизмов [29].

Данный нейрогормон участвует в таких процессах, как регулирование циркадных ритмов, эмбриональное развитие глаза, выступает в качестве регулятора внутриглазного давления, иммуномодуляции, является антидепрессантом, антиоксидантом [30].

Мелатонин синтезируется и секретируется и в других тканях глаза. К ним относятся: ресничное (цилиарное) тело, хрусталик и сетчатка [28].

У многих животных обнаружено существование нескольких циркадианных осцилляторов (генераторов), работающих независимо друг от друга. Сетчатка глаза — один из органов, обладающих собственным циркадианным осциллятором, способным осуществлять свои функции независимо от супрахи-азматического ядра гипоталамуса [31]. Многие физиологические и биохимические процессы в сетчатке изменяются циркадианно. Сетчатка крысы, так же как и эпифиз, обладает способностью синтезировать мелатонин. Скорость синтеза этого моноамина меняется в соответствии с фазой собственного циркадианного осциллятора сетчатки. Таким образом, можно предположить, что мелатонин может являться тем посредником, с помощью которого циркадианный осциллятор осуществляет регуляцию циркадианных ритмов в сетчатке.

Мелатонин действует на определенные рецепторы, расположенные в роговице, сосудистой оболочке и склере [32]. Наличие его в слезе лабораторных животных описано в исследовании, проведенном на новозеландских кроликах. Исследование C. H. V. Hoyle с соавторами (2006) показало присутствие мелатонина в слезной пленке, но синтез мелатонина не соответствовал циркадным ритмам, как ожидалось [33]. Немного было известно о влиянии мелатонина на глазную поверхность человека.

Однако в 2017 г. проведено исследование, где впервые описано присутствие мелатонина в слезе человека, а также доказано, что синтез этого нейрогормона соответствует циркадным ритмам. Утром и вечером уровень мелатонина оставался стабильным, но его концентрация удваивалась в течение ночи [34]. Похожие результаты обнаружены в других тканях, таких как сетчатка, плазма и шишковидная железа, по данным J. Zawilska с соавторами (2003) [35].

Мелатонин способен менять световосприятие, это определяется его сложным влиянием на функцию различных клеточных элементов сетчатки. На вертикальных срезах сетчатки здоровых людей иммуногистохимическим (ИГХ) методом с использованием специфических антител для рецепторов мелатонина показано, что оба типа МТ1 и МТ2 рецепторов демонстрируют сходный уровень экспрессии в слоях ганглионарных, горизонтальных нейронов и во внутренних сегментах фоторецепторов. В то же время в клетках пигментного эпителия обнаружены лишь МТ2, но не МТ1 рецепторы, как и оба типа ядерных орфановых рецепторов [36].

С пониманием процессов, связанных с интра-и экстрамитохондриальной регуляцией метаболизма в сетчатке, и их баланса с мелатонином могут появиться новые терапевтические пути для лечения ВМД.

У мелатонина обнаружены иммуномодулирующие свойства, относящиеся к подавлению активности воспалительного процесса. Противовоспалительная функция мелатонина включает следующие механизмы: участие в каскаде арахидоновой кислоты, подавление процессов оксидативного стресса, иммуномодуляцию и другое [37]. Мелатонин ингибирует транскрипционные факторы NFkВ и АР-1 и, таким образом, подавляет экспрессию ряда про-воспалительных цитокинов: интерлейкины –6 и –8, ФНО-фактора некроза опухоли [38], что в свою очередь пресекает реакции, которые запускались этими цитокинами.

Мелатонин снижает проницаемость тканевых барьеров (в том числе гематоофтальмического) при появлении воспаления. Их проницаемость во многом зависит от активности матриксной металлопротеа-зы-9 (ММР-9), которая способна нарушать межклеточные контакты в эндотелии, разрушая входящие в их состав белки VE-кадхерин и окклюдин. Активность этого фермента повышается под действием провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-1 и MMP-9, снижает экспрессию интерлейкина-1 в клетках эндотелия, препятствуя проникновению в ядро NFkB, и усиливает экспрессию ингибитора MMP-9 — TIMP-1 и таким образом защищает эндотелиальный барьер [39].

Благодаря своим антиоксидантным, противовоспалительным и антиапоптотическим свойствам мелатонин проявляет нейропротективное действие на ганглиозные клетки поврежденной сетчатки в результате гипоксии, показанное на опытах на новорожденных крысятах C. Kaur с соавторами в 2012 г. Мелатонин подавлял в сетчатке экспрессию каспазы-3, эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) и других ангиогенных пептидов, индуцибель-ной NO-синтазы, увеличивал уровень глутатиона, снижал проницаемость гематоретинального барьера и уменьшал утечку цитохрома С из митохондрий ганглиозных клеток в цитозоль, сохраняя таким образом их функциональную активность [40]. Одним из важных свойств мелатонина является его способность ингибировать ангиогенез [41]. Все это свидетельствует о возможности применения мелатонина в терапии заболеваний сетчатки различного генеза. В ходе уже проведенных исследований установлено, что прием пациентами с ВМД 3 мг мелатонина в течение трех месяцев снижал прогрессирование заболевания ВМД [42, 43]. Существует достоверное подтверждение того, что мелатонин уменьшает частоту развития хирургических осложнений после факоэмульсифика-ции катаракты у экспериментальных животных благодаря его противовоспалительному эффекту, сходному с нестероидными и стероидными препаратами, используемыми местно в инстилляциях [44].

Заключение. Таким образом, поиск объективных маркеров возрастной макулярной дегенерации, а также эффективных медикаментозных подходов для профилактики ее развития является значимой проблемой научной и практической офтальмологии.